Azatiopryna

Analog (antymetabolit) puryn o działaniu immunosupresyjnym, będący prolekiem 6-merkaptopuryny, stosowany ogólnoustrojowo w preparatach jednoskładnikowych. Dostępny wyłącznie na receptę w postaci tabletek doustnych. Stosuje się go w monoterapii, częściej jednak w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, zwykle kortykosteroidami.

Azatiopryna jest lekiem o istotnym ryzyku toksyczności hematologicznej. Zahamowanie czynności szpiku kostnego może wystąpić nagle także przy dawkach uważanych za bezpieczne, dlatego lek wolno stosować tylko wtedy, gdy przez cały okres leczenia możliwe jest odpowiednie monitorowanie parametrów morfologii krwi¹.

Działanie azatiopryny

Azatiopryna jest lekiem immunosupresyjnym z grupy analogów puryn. Sama jest nieaktywna i działa jako prolek, uwalniając w organizmie 6-merkaptopurynę, która jest właściwym antymetabolitem puryn odpowiedzialnym za działanie leku. Efekt terapeutyczny pojawia się z opóźnieniem, dopiero po tygodniach lub miesiącach stosowania.

W leczeniu skojarzonym azatiopryna pozwala zmniejszyć dawki kortykosteroidów i ograniczyć toksyczność związaną z ich długotrwałym podawaniem w dużych dawkach, dając tak zwany efekt oszczędzania steroidów¹.

Farmakologia

Azatiopryna jest prolekiem 6-merkaptopuryny, która jako antagonista puryn wymaga wychwytu komórkowego i wewnątrzkomórkowej przemiany do nukleotydów tioguaniny, aby wywołać immunosupresję. Nukleotydy tioguaniny i ich metabolity hamują syntezę puryn de novo oraz wzajemne przemiany nukleotydów purynowych, a wbudowywane do kwasów nukleinowych dodatkowo przyczyniają się do działania immunosupresyjnego. Ze względu na taki mechanizm działanie lecznicze ujawnia się dopiero po tygodniach lub miesiącach leczenia¹.

Azatiopryna jest pochodną imidazolową 6-merkaptopuryny. Mechanizm jej działania obejmuje uwolnienie 6-merkaptopuryny będącej antymetabolitem puryn, hamowanie licznych szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych, a w efekcie zapobieganie proliferacji komórek uczestniczących w powstawaniu i nasilaniu odpowiedzi immunologicznej, oraz uszkodzenie DNA przez wbudowanie tioanalogów puryn².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym azatiopryna jest dobrze wchłaniana. Nie badano bezpośrednio wpływu pokarmu na azatioprynę, natomiast dla 6-merkaptopuryny średnia względna dostępność biologiczna była o około 26% mniejsza po podaniu z jedzeniem i mlekiem niż na czczo. Leku nie należy przyjmować z mlekiem ani produktami mlecznymi, ponieważ zawierają one oksydazę ksantynową rozkładającą 6-merkaptopurynę¹.

Po podaniu doustnym azatiopryny znakowanej izotopowo maksymalna radioaktywność w osoczu, odzwierciedlająca sam lek i jego metabolity, występuje po 1–2 godzinach. Okres półtrwania (t_½) tej radioaktywności wynosi 4–6 godzin i nie jest miarą półtrwania samej azatiopryny. Po podaniu dożylnym oszacowano średni okres półtrwania (t_½) azatiopryny na 6–28 minut, a 6-merkaptopuryny na 38–114 minut¹.

Azatiopryna jest szybko przekształcana nieenzymatycznie do pochodnych imidazolowych, a jej głównym metabolitem jest 6-merkaptopuryna, przekształcana dalej enzymatycznie do 6-tioguaniny, związku najistotniejszego dla efektu klinicznego. Na szybkość metabolizmu wpływają osobnicze różnice aktywności S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT), która determinuje wewnątrzkomórkowe stężenie cytotoksycznych nukleotydów tioguaniny².

Wydalanie zachodzi głównie z moczem, przede wszystkim w postaci kwasu 6-tiomoczowego, a jedynie niewielka część dawki jest wydalana w postaci niezmienionej¹.

Wskazania leków z azatiopryną

Wskazania obu preparatów tabletek doustnych, dostępnych wyłącznie na receptę, są zbliżone.

Azatioprynę stosuje się w skojarzeniu z kortykosteroidami i innymi lekami immunosupresyjnymi w celu wydłużenia czasu przeżycia przeszczepianych narządów, takich jak nerki, serce i wątroba, a także w celu zmniejszenia zapotrzebowania na kortykosteroidy u biorców przeszczepu nerki¹.

Lek jest wskazany w leczeniu umiarkowanych do ciężkich zapalnych chorób jelit, czyli choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, u pacjentów wymagających leczenia kortykosteroidami, nietolerujących ich lub opornych na inne standardowe leczenie podstawowe¹.

Azatioprynę stosuje się również w ciężkich chorobach o podłożu autoimmunologicznym, między innymi w ciężkim reumatoidalnym zapaleniu stawów, toczniu rumieniowatym układowym, zapaleniu skórno-mięśniowym i wielomięśniowym, autoimmunologicznym przewlekłym aktywnym zapaleniu wątroby, pęcherzycy zwykłej, guzkowym zapaleniu tętnic, autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej oraz przewlekłej opornej samoistnej plamicy małopłytkowej. W tych wskazaniach lek podaje się zwykle wtedy, gdy choroba jest oporna na kortykosteroidy, gdy są one przeciwwskazane lub gdy konieczne byłoby ich stosowanie w dawkach powodujących ciężkie działania niepożądane².

Dawkowanie azatiopryny

Dawkę ustala się indywidualnie, w miligramach na kilogram masy ciała, dostosowując ją do odpowiedzi klinicznej i tolerancji hematologicznej. U dzieci i młodzieży dawkowanie jest takie samo jak u dorosłych¹.

Wskazanie / grupa	Dawka dobowa	Uwagi
Przeszczepienie narządów – dawka początkowa (dorośli i dzieci)	do 5 mg/kg mc. w pierwszym dniu	leczenie prowadzi się przewlekle
Przeszczepienie narządów – dawka podtrzymująca	1–4 mg/kg mc.	dostosowanie do tolerancji hematologicznej
Inne wskazania (dorośli i dzieci)	początkowo 1–3 mg/kg mc.	odpowiedź może pojawić się po tygodniach lub miesiącach
Dawka podtrzymująca w innych wskazaniach	od poniżej 1 mg/kg mc. do 3 mg/kg mc.	najmniejsza dawka utrzymująca efekt
Pacjenci w podeszłym wieku, z zaburzeniami nerek lub wątroby	dolny zakres, zwykle 1 mg/kg mc.	ścisła kontrola układu krwiotwórczego
Jednoczesne stosowanie allopurynolu	25% zwykłej dawki	ryzyko ciężkiej mielosupresji

Jeśli w ciągu 3 miesięcy stan pacjenta nie poprawi się, należy rozważyć przerwanie leczenia. W zapalnych chorobach jelit leczenie prowadzi się przez co najmniej 12 miesięcy, a odpowiedź kliniczna może być widoczna dopiero po 3–4 miesiącach¹. Azatioprynę można przyjmować z posiłkiem lub na czczo, ale pacjent powinien zawsze stosować jedną metodę, a dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi².

Istotne przeciwwskazania do stosowania azatiopryny

Zakres przeciwwskazań różni się między preparatami. Charakterystyka produktu Azathioprine VIS wymienia poza nadwrażliwością konkretne stany kliniczne, natomiast charakterystyka produktu Imuran ogranicza przeciwwskazania do nadwrażliwości, a poniższe sytuacje ujmuje jako ostrzeżenia i środki ostrożności².

Leukopenia

Leukopenia jest przeciwwskazaniem do stosowania azatiopryny, ponieważ lek może dodatkowo zahamować czynność szpiku kostnego².

Mała aktywność metylotransferazy tiopurynowej

Mała aktywność S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT) jest przeciwwskazaniem, ponieważ u tych pacjentów gromadzą się cytotoksyczne nukleotydy tioguaniny, co znacznie zwiększa ryzyko ciężkiej mielosupresji².

Ciąża i okres karmienia piersią

Ze względu na prawdopodobne działanie teratogenne oraz przenikanie 6-merkaptopuryny do mleka azatiopryna jest przeciwwskazana w ciąży i w okresie karmienia piersią².

Środki ostrożności przy wydawaniu azatiopryny

Monitorowanie morfologii krwi

Przez pierwszych 8 tygodni leczenia należy wykonywać pełne badanie morfologii krwi z liczbą płytek co najmniej raz w tygodniu, a częściej przy dużych dawkach oraz w ciężkim zaburzeniu czynności nerek lub wątroby. W późniejszym okresie kontrolę można ograniczyć do raz na miesiąc, ale nie rzadziej niż raz na 3 miesiące. Przy pierwszych objawach nieprawidłowego zmniejszenia liczby krwinek leczenie należy niezwłocznie przerwać, ponieważ liczba leukocytów i płytek może nadal spadać po jego zakończeniu¹. Pacjenta trzeba pouczyć, aby natychmiast zgłosił lekarzowi objawy zakażenia, wybroczyny o nieznanej przyczynie, krwawienia lub inne objawy zahamowania czynności szpiku².

Niedobór metylotransferazy tiopurynowej

Osoby z dziedzicznym niedoborem TPMT są bardziej wrażliwe na mielosupresyjne działanie azatiopryny i podatne na gwałtowne zahamowanie czynności szpiku po rozpoczęciu leczenia. Dostępne są testy oznaczające genotyp i fenotyp TPMT, jednak nie identyfikują one wszystkich pacjentów zagrożonych ciężką toksycznością, dlatego nadal konieczna jest częsta kontrola parametrów krwi obwodowej¹.

Wariant genu NUDT15

U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 istnieje większe ryzyko ciężkiej toksyczności, w tym wczesnej leukopenii i łysienia. Konieczne jest zmniejszenie dawki, zwłaszcza u homozygot, a przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć genotypowanie. Częstość tego wariantu jest największa u osób pochodzących z Azji Wschodniej (około 10%)¹.

Hepatotoksyczność

Azatiopryna działa hepatotoksycznie, dlatego podczas leczenia trzeba rutynowo kontrolować czynność wątroby, częściej u osób z wcześniejszą chorobą wątroby lub otrzymujących inne leki hepatotoksyczne. Notowano niemarskie nadciśnienie wrotne oraz chorobę naczyń wrotnych i zatokowych, których wczesnymi objawami są zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych, lekka żółtaczka, małopłytkowość i powiększenie śledziony¹.

Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja wirusów

Leczenie zwiększa podatność na ciężkie i atypowe zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne oraz na reaktywację wirusów. Przed rozpoczęciem terapii należy ocenić przebyte zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca oraz rozważyć badania serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów otrzymujących azatioprynę razem z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano postępującą leukoencefalopatię wieloogniskową (PML) wywołaną wirusem JC, wymagającą przerwania leczenia przy pierwszych objawach².

Ryzyko nowotworów i ochrona przed światłem

Leczenie immunosupresyjne zwiększa ryzyko zaburzeń limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry, mięsaków i raka szyjki macicy in situ, a ryzyko zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Pacjenci powinni ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV, nosić odzież chroniącą skórę i stosować kremy o wysokim współczynniku ochrony. Zgłaszano także przypadki hepatosplenicznego chłoniaka T-komórkowego¹.

Zespół aktywacji makrofagów

U pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit, stosowanie azatiopryny może zwiększać podatność na zespół aktywacji makrofagów, chorobę zagrażającą życiu. Przy jego podejrzeniu należy przerwać leczenie i zwrócić szczególną uwagę na objawy zakażenia wirusem Epsteina-Barr i cytomegalowirusem, które wyzwalają ten stan¹.

Zespół Lescha-Nyhana

Ze względu na zaburzony metabolizm nie zaleca się stosowania azatiopryny u pacjentów z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, ponieważ lek wykazuje u nich niepełną skuteczność².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Brak jest danych dotyczących wpływu azatiopryny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, a na podstawie właściwości farmakologicznych leku nie przewiduje się niekorzystnego wpływu na te czynności¹.

Interakcje azatiopryny

Allopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej + azatiopryna

Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują oksydazę ksantynową, ograniczając rozkład czynnych metabolitów azatiopryny. Przy jednoczesnym stosowaniu dawkę azatiopryny należy zmniejszyć do 25% zwykłej dawki, ponieważ u pacjentów leczonych azatiopryną i allopurynolem zgłaszano przypadki zgonów¹.

Febuksostat + azatiopryna

Uważa się, że febuksostat, jako inny inhibitor oksydazy ksantynowej, może wydłużać działanie azatiopryny i nasilać zahamowanie czynności szpiku. Jednoczesnego stosowania nie zaleca się, ponieważ dostępne dane są niewystarczające do określenia odpowiedniego zmniejszenia dawki azatiopryny¹.

Rybawiryna + azatiopryna

Rybawiryna zmniejsza wytwarzanie czynnych nukleotydów 6-tioguaniny, a po jednoczesnym podaniu obu leków zgłaszano ciężką mielosupresję, dlatego takiego leczenia skojarzonego nie należy stosować¹.

Aminosalicylany + azatiopryna

Pochodne aminosalicylanów, takie jak olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna, hamują aktywność TPMT, co może nasilać działanie mielosupresyjne azatiopryny, dlatego może być konieczne zmniejszenie jej dawki¹.

Cytostatyki i leki mielosupresyjne + azatiopryna

Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania cytostatyków i leków o działaniu mielosupresyjnym, takich jak penicylamina. Istnieją też sprzeczne doniesienia o poważnych zaburzeniach hematologicznych na skutek interakcji azatiopryny z kotrimoksazolem oraz doniesienia o działaniu mielosupresyjnym cymetydyny i indometacyny nasilanym przez azatioprynę¹.

Inhibitory konwertazy angiotensyny + azatiopryna

Podczas jednoczesnego stosowania azatiopryny z inhibitorami konwertazy angiotensyny, w tym z kaptoprylem, mogą wystąpić zaburzenia hematologiczne².

Doustne leki przeciwzakrzepowe + azatiopryna

Azatiopryna może osłabiać przeciwzakrzepowe działanie warfaryny i acenokumarolu, dlatego może być konieczne zwiększenie dawki leku przeciwzakrzepowego i ścisła kontrola parametrów krzepnięcia¹.

Leki zwiotczające + azatiopryna

Azatiopryna osłabia działanie niedepolaryzujących leków zwiotczających, takich jak tubokuraryna i pankuronium, a nasila działanie leków depolaryzujących, takich jak suksametonium. Przed zabiegiem chirurgicznym anestezjolog powinien dowiedzieć się, czy pacjent przyjmuje azatioprynę².

Szczepionki żywe + azatiopryna

Działanie immunosupresyjne azatiopryny może wywołać nietypową i szkodliwą reakcję na szczepionki zawierające żywe drobnoustroje, dlatego nie należy ich stosować przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Osłabiona może być również odpowiedź na szczepionki inaktywowane¹.

Metotreksat + azatiopryna

Metotreksat zwiększa wartość AUC 6-merkaptopuryny, czynnego metabolitu azatiopryny, o około 31% po podaniu doustnym oraz o 69–93% po podaniu dożylnym, co może nasilać toksyczność¹.

Działania niepożądane azatiopryny

Najważniejsze działania niepożądane azatiopryny obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego, zakażenia, zagrażające życiu uszkodzenie wątroby oraz ciężkie reakcje skórne. Częstość poszczególnych działań może różnić się w zależności od wskazania.

⚠ Mielosupresja i zaburzenia krwi

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zależne od dawki i zwykle odwracalne po odpowiednio wczesnym przerwaniu leczenia. Leukopenia i zahamowanie czynności szpiku występują bardzo często (), małopłytkowość często (), a niedokrwistość niezbyt często (). Agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu czerwonokrwinkowego występują rzadko ()¹. Ryzyko jest największe u pacjentów z niedoborem TPMT, z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby oraz u tych, którym nie zmniejszono dawki podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu².

⚠ Zakażenia

U pacjentów po przeszczepach otrzymujących azatioprynę z innymi lekami immunosupresyjnymi zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne występują bardzo często (), a w pozostałej populacji niezbyt często (). Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa związana z wirusem JC występuje bardzo rzadko ()¹.

⚠ Nowotwory i zaburzenia limfoproliferacyjne

Nowotwory, w tym zaburzenia limfoproliferacyjne, nowotwory skóry (czerniak i nowotwory nieczerniakowe), mięsaki, rak szyjki macicy in situ oraz ostra białaczka szpikowa i mielodysplazja, występują rzadko (). Hepatospleniczny chłoniak T-komórkowy ma nieznaną częstość ()¹.

⚠ Hepatotoksyczność

Zakres i przypisana częstość uszkodzenia wątroby różnią się między preparatami. W charakterystyce produktu Imuran nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby oraz zastój żółci występują niezbyt często (), a zagrażające życiu uszkodzenie wątroby rzadko ()¹. W charakterystyce produktu Azathioprine VIS zarówno zastój żółci i zaburzenie czynności wątroby, jak i zagrażające życiu uszkodzenie wątroby opisano jako występujące często ()². Niemarskie nadciśnienie wrotne oraz choroba naczyń wrotnych i zatokowych mają nieznaną częstość ()¹.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i ciężkie reakcje skórne

Reakcje nadwrażliwości występują niezbyt często (), a zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka bardzo rzadko ()¹. W charakterystyce produktu Azathioprine VIS wśród objawów nadwrażliwości gorączka oraz bóle mięśni i stawów występują często (), rumień guzowaty niezbyt często (), wysypka rzadko (), a złe samopoczucie, zawroty głowy, dreszcze i świąd skóry mają nieznaną częstość ()².

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności występują często ()¹, a w charakterystyce produktu Azathioprine VIS jako często () opisano także wymioty i jadłowstręt, zwłaszcza po większych dawkach, oraz biegunkę jako niezbyt często ()². Zapalenie trzustki występuje niezbyt często () według charakterystyki produktu Imuran¹, natomiast według charakterystyki produktu Azathioprine VIS bardzo rzadko ()². Perforacja jelit u pacjentów po przeszczepach, zapalenie jelita grubego i uchyłków oraz ciężka biegunka u pacjentów z zapalną chorobą jelit występują rzadko () według charakterystyki produktu Imuran¹, a w charakterystyce produktu Azathioprine VIS powikłania te opisano jako bardzo rzadko ()². Zapalenie ślinianki ma nieznaną częstość ()¹.

⚠ Śródmiąższowe zapalenie płuc

Przemijające śródmiąższowe zapalenie płuc, będące działaniem polekowym i odwracalnym, występuje bardzo rzadko ()¹.

Zaburzenia naczyniowe

W charakterystyce produktu Azathioprine VIS spadki ciśnienia krwi i zaburzenia rytmu serca występują często (), a zapalenie naczyń bardzo rzadko ()².

Zaburzenia układu nerwowego

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) oraz drżenie mają nieznaną częstość ()¹.

Pelagra

Analogi puryn mogą zakłócać szlak niacyny i prowadzić do niedoboru kwasu nikotynowego, czyli pelagry, która ma nieznaną częstość () i występuje zwłaszcza u pacjentów z przewlekłą chorobą zapalną jelit¹.

Łysienie i zmiany skórne

Łysienie występuje rzadko () według charakterystyki produktu Imuran¹, a według charakterystyki produktu Azathioprine VIS bardzo rzadko (), przy czym często ustępuje samoistnie mimo kontynuowania leczenia². Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta) oraz nadwrażliwość na światło mają nieznaną częstość ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a azatiopryna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych azatiopryna i jej metabolity przenikają przez łożysko do płodu, a dowody na jej działanie teratogenne u ludzi są niejednoznaczne. Charakterystyka produktu Azathioprine VIS uznaje ciążę za przeciwwskazanie i dopuszcza stosowanie leku jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne dla zdrowia matki, a bezpieczniejsza alternatywa jest niemożliwa lub przeciwwskazana². Zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji, gdy którykolwiek z partnerów otrzymuje azatioprynę. U części noworodków matek leczonych azatiopryną odnotowano leukopenię i małopłytkowość, dlatego u kobiet w ciąży trzeba szczególnie kontrolować morfologię krwi¹.

Karmienie piersią a azatiopryna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych 6-merkaptopuryna, czynny metabolit azatiopryny, przenika do mleka kobiecego. Charakterystyka produktu Azathioprine VIS zaleca przerwanie karmienia piersią w czasie leczenia². Charakterystyka produktu Imuran wskazuje, że ryzyko dla karmionego dziecka jest małe, choć nie można go wykluczyć, dlatego kobiety przyjmujące azatioprynę nie powinny karmić piersią, chyba że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko, a w razie podjęcia karmienia niemowlę należy ściśle monitorować¹.

Produkty handlowe z azatiopryną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Azathioprine VIS	tabletki 50 mg	Rp
Imuran	tabletki powlekane 25 mg	Rp
Imuran	tabletki powlekane 50 mg	Rp