Cyklosporyna

Selektywny lek immunosupresyjny z grupy inhibitorów kalcyneuryny, stosowany ogólnoustrojowo w preparatach jednoskładnikowych. Dostępna wyłącznie na receptę. W tej bazie ujęto dwa doustne preparaty w kapsułkach (Cyclaid, Equoral), oba w mocach 25, 50 i 100 mg. Cyklosporyna ma wąski indeks terapeutyczny, a różne doustne preparaty nie są w pełni zamienne, dlatego zamiana jednego produktu na inny powinna odbywać się wyłącznie pod nadzorem lekarza z kontrolą stężenia leku we krwi.

Dawkę dobową podaje się w dwóch dawkach podzielonych, a leczenie prowadzi lekarz mający doświadczenie w terapii immunosupresyjnej. Kluczowe punkty bezpieczeństwa przy wydawaniu to nefrotoksyczność zależna od dawki, nadciśnienie tętnicze, liczne interakcje przez CYP3A4 i glikoproteinę P oraz zwiększone ryzyko zakażeń i nowotworów.

Działanie cyklosporyny

Cyklosporyna jest cyklicznym polipeptydem złożonym z 11 aminokwasów, silnym i wybiórczym lekiem hamującym odporność komórkową. W odróżnieniu od klasycznych leków cytostatycznych nie tłumi czynności krwiotwórczej szpiku i nie wpływa na czynność fagocytów, lecz działa swoiście i odwracalnie na limfocyty. Dzięki temu jest podstawowym lekiem zapobiegającym odrzucaniu przeszczepów oraz lekiem stosowanym w ciężkich chorobach o podłożu autoimmunologicznym.

Działa hamująco na aktywację limfocytów T, blokując wytwarzanie cytokin odpowiedzialnych za odpowiedź immunologiczną, przede wszystkim interleukiny 2. Efekt immunosupresyjny jest odwracalny, a jego siła zależy od stężenia leku we krwi.

Farmakologia

Cyklosporyna hamuje rozwój odczynów odporności komórkowej, w tym reakcji na alloprzeszczep, opóźnionej nadwrażliwości skórnej i reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi, a także hamuje zależne od limfocytów T wytwarzanie przeciwciał. Na poziomie komórkowym hamuje wytwarzanie i uwalnianie limfokin, w tym interleukiny 2 będącej czynnikiem wzrostu limfocytów T. Wydaje się, że blokuje limfocyty w stanie spoczynku w fazie G0 lub G1 cyklu komórkowego i hamuje stymulowane przez antygen uwalnianie limfokin przez pobudzone limfocyty T¹.

Korzyści z leczenia wykazano zarówno w zapobieganiu i leczeniu reakcji odrzucania przeszczepu i choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, jak i w różnych stanach chorobowych o podłożu autoimmunologicznym².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym bezwzględna biodostępność cyklosporyny wynosi od 20 do 50% i jest zmienna, między innymi w zależności od spożytego pokarmu. Stężenie maksymalne (C_max) dla preparatu Cyclaid jest osiągane po 1 do 6 godzin, a spożycie posiłku wysokotłuszczowego zwiększało pole pod krzywą i stężenie maksymalne (C_max) o około 37%. Zmienność między pacjentami i wewnątrz jednego pacjenta wynosi od 18 do 74%¹.

Profil wchłaniania różni się między preparatami. Dla preparatu Equoral stężenie maksymalne (C_max) jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin, posiłek wysokotłuszczowy zmniejszał pole pod krzywą i stężenie maksymalne (C_max) o około 13 i 33%, a zmienność między pacjentami i wewnątrzosobnicza jest mniejsza i wynosi około 10 do 20%. W porównaniu z oryginalnym produktem cyklosporyny Equoral zwiększa stężenie maksymalne (C_max) o 59%, a dostępność biologiczną o około 29%, co jest jedną z przyczyn, dla których preparatów nie należy zamieniać bez nadzoru².

Cyklosporyna ulega dystrybucji głównie do tkanek poza krwią, a średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 3,5 l/kg. W osoczu około 90% leku jest związane z białkami, głównie z lipoproteinami¹.

Cyklosporyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do około 15 metabolitów, głównie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Eliminacja następuje przede wszystkim z żółcią, a jedynie około 6% dawki doustnej jest wydalane w moczu, w tym tylko 0,1% w postaci niezmienionej. Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji jest bardzo zmienny i mieści się w zakresie od 6,3 godziny u zdrowych ochotników do 20,4 godziny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, a u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi około 11 godzin².

Wskazania leków z cyklosporyną

Zakres wskazań obu doustnych preparatów jest taki sam i obejmuje wskazania transplantacyjne oraz pozatransplantacyjne. Wszystkie postacie są dostępne wyłącznie na receptę.

We wskazaniach transplantacyjnych cyklosporynę stosuje się w zapobieganiu odrzucaniu przeszczepu po przeszczepieniu narządów miąższowych i w leczeniu komórkowego odrzucania przeszczepu u pacjentów wcześniej leczonych innymi lekami immunosupresyjnymi, a także w zapobieganiu odrzucaniu przeszczepu po allogenicznej transplantacji szpiku i komórek macierzystych oraz w zapobieganiu i leczeniu choroby przeszczep przeciw gospodarzowi¹.

We wskazaniach pozatransplantacyjnych cyklosporynę stosuje się w leczeniu zagrażającego utratą wzroku, niezakaźnego zapalenia błony naczyniowej oka odcinka pośredniego lub tylnego oraz zapalenia błony naczyniowej w chorobie Behçeta, w steroidozależnym i steroidoopornym zespole nerczycowym wywołanym pierwotnymi chorobami kłębuszków nerkowych, w ciężkim czynnym reumatoidalnym zapaleniu stawów, w ciężkiej łuszczycy opornej na leczenie konwencjonalne lub gdy jest ono niewskazane, oraz w ciężkim atopowym zapaleniu skóry wymagającym leczenia ogólnego².

Dawkowanie cyklosporyny

Dawkę ustala się indywidualnie i wyraża w mg na kilogram masy ciała, a dobową dawkę zawsze podaje się w dwóch dawkach podzielonych, w równych odstępach, według stałego planu w odniesieniu do pory dnia i posiłków. We wskazaniach pozatransplantacyjnych całkowita dawka dobowa nie powinna być większa niż 5 mg/kg mc., z wyjątkiem pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka zagrażającym utratą wzroku i dzieci z zespołem nerczycowym¹.

Wskazanie / grupa	Dawka dobowa (w 2 dawkach podzielonych)	Uwagi
Przeszczepianie narządów miąższowych	początkowo 10–15 mg/kg mc., podtrzymująco około 2–6 mg/kg mc.	rozpoczęcie w ciągu 12 godzin przed transplantacją
Przeszczepianie szpiku	12,5–15 mg/kg mc. doustnie od dnia przed transplantacją	zwykle poprzedzone leczeniem dożylnym
Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka	początkowo 5 mg/kg mc., w opornych przypadkach do 7 mg/kg mc.
Zespół nerczycowy (dorośli)	5 mg/kg mc.	przy zaburzeniach czynności nerek do 2,5 mg/kg mc.
Zespół nerczycowy (dzieci)	6 mg/kg mc.
Reumatoidalne zapalenie stawów	3 mg/kg mc. przez pierwsze 6 tygodni, maksymalnie 5 mg/kg mc.
Łuszczyca	początkowo 2,5 mg/kg mc., maksymalnie 5 mg/kg mc.
Atopowe zapalenie skóry	2,5–5 mg/kg mc.

Kapsułki należy połykać w całości². We wskazaniach pozatransplantacyjnych przed rozpoczęciem leczenia należy wiarygodnie ocenić czynność nerek w co najmniej dwóch pomiarach, a w trakcie leczenia często ją kontrolować. Jeśli szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego zmniejszy się o ponad 25% w więcej niż jednym oznaczeniu, dawkę należy zmniejszyć o 25 do 50%, nawet gdy stężenie kreatyniny mieści się w normie laboratoryjnej¹. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na cyklosporynę może być 2 do 3 razy większa, dlatego może być konieczne zmniejszenie dawki i monitorowanie stężenia leku aż do jego stabilizacji².

Istotne przeciwwskazania do stosowania cyklosporyny

Jednoczesne stosowanie preparatów z dziurawcem

Przeciwwskazane jest leczenie skojarzone z produktami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum), ponieważ jako induktor metabolizmu zmniejsza on stężenie cyklosporyny we krwi i osłabia jej działanie².

Jednoczesne stosowanie substratów glikoproteiny P i OATP oraz wybranych leków

Przeciwwskazane jest leczenie skojarzone z produktami leczniczymi będącymi substratami transportera wielolekowego glikoproteiny P lub białek transportujących aniony organiczne (OATP) oraz z produktami zawierającymi między innymi bozentan, eteksylan dabigatranu i aliskiren, których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z występowaniem ciężkich lub zagrażających życiu zdarzeń¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu cyklosporyny

Wąski indeks terapeutyczny i niezamienność preparatów

Doustne preparaty cyklosporyny nie są w pełni zamienne, dlatego zmiana jednego produktu na inny wymaga ostrożności i nadzoru lekarza, w tym monitorowania stężenia cyklosporyny we krwi u pacjentów po transplantacji¹. Zmiana na preparat Equoral może zwiększyć ekspozycję na cyklosporynę, ponieważ zwiększa on stężenie maksymalne o 59% i dostępność biologiczną o około 29% w porównaniu z produktem oryginalnym, dlatego leczenie rozpoczyna się od tej samej dawki dobowej, a następnie kontroluje stężenie leku we krwi, czynność nerek i ciśnienie tętnicze w pierwszych tygodniach po zmianie².

Monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi

U pacjentów po przeszczepieniu rutynowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi jest ważnym parametrem bezpieczeństwa, a we wskazaniach pozatransplantacyjnych zaleca się je okazjonalnie, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na farmakokinetykę cyklosporyny lub przy nietypowej odpowiedzi klinicznej. Stężenie leku jest tylko jednym z czynników oceny stanu pacjenta i służy jako wskazówka do ustalania dawki wraz z innymi parametrami klinicznymi i laboratoryjnymi¹.

Nefrotoksyczność

Częstym i potencjalnie ciężkim powikłaniem leczenia jest zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy, zależne od dawki i początkowo odwracalne po jej zmniejszeniu, a podczas długotrwałego leczenia mogą wystąpić trwałe zmiany strukturalne w nerkach, takie jak zwłóknienie śródmiąższowe. Konieczne jest częste kontrolowanie czynności nerek, ze szczególną uwagą u pacjentów w podeszłym wieku².

Nadciśnienie tętnicze

W czasie leczenia należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi, a w razie wystąpienia nadciśnienia zastosować leczenie obniżające ciśnienie, preferując leki niewpływające na farmakokinetykę cyklosporyny, na przykład izradypinę¹.

Toksyczne działanie na wątrobę

Cyklosporyna może powodować zależne od dawki, przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny, a niekiedy aktywności enzymów wątrobowych, a także cięższe uszkodzenie wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie i niewydolność wątroby, które w pojedynczych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, kończyło się zgonem. Parametry czynności wątroby należy dokładnie monitorować, a ich nieprawidłowe wartości mogą wymagać zmniejszenia dawki².

Ryzyko nowotworów złośliwych i ochrona przeciwsłoneczna

Podobnie jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków, chorób limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry, a ryzyko to zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Pacjentów, zwłaszcza z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry, należy poinformować o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne bez filtrów ochronnych oraz o zakazie jednoczesnego stosowania promieniowania UVB i fotochemioterapii PUVA¹.

Zwiększone ryzyko zakażeń

Cyklosporyna zwiększa ryzyko zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych, często wywoływanych przez drobnoustroje oportunistyczne, a także reaktywacji zakażeń utajonymi wirusami polioma, prowadzącej do nefropatii (PVAN) lub postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii wywołanej wirusem JC. Zakażenia te mogą być ciężkie lub zakończyć się zgonem, dlatego konieczne są skuteczne metody zapobiegawcze i lecznicze².

Hiperkaliemia i zaburzenia elektrolitowe

Cyklosporyna zwiększa ryzyko hiperkaliemii, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków oszczędzających potas i produktów zawierających potas oraz kontrolować stężenie potasu w surowicy. Lek zwiększa też klirens magnezu, co może prowadzić do objawowej hipomagnezemii wymagającej suplementacji¹.

Ograniczenia we wskazaniach pozatransplantacyjnych

We wskazaniach pozatransplantacyjnych cyklosporyny nie należy podawać pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (poza zespołem nerczycowym z dopuszczalnym stopniem uszkodzenia nerek), z niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, trudnymi do opanowania zakażeniami oraz z wszelkimi nowotworami złośliwymi².

Szczepienia

Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona, a pacjentom nie należy podawać żywych szczepionek atenuowanych¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów różni się w opisie preparatów. Charakterystyka preparatu Equoral wskazuje, że lek może powodować zaburzenia neurologiczne i zaburzenia widzenia i mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego zaleca zachowanie ostrożności². Charakterystyka preparatu Cyclaid podaje, że brak jest danych dotyczących wpływu cyklosporyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje cyklosporyny

Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P + cyklosporyna

Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P zwiększają stężenie cyklosporyny we krwi, nasilając jej działanie toksyczne, w tym nefrotoksyczność. Należą do nich antybiotyki makrolidowe (erytromycyna może zwiększać pole pod krzywą cyklosporyny 4 do 7 razy, klarytromycyna dwukrotnie), azolowe leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol), werapamil, diltiazem, amiodaron, doustne środki antykoncepcyjne, duże dawki metyloprednizolonu, allopurynol, kolchicyna i inhibitory proteazy¹.

Induktory CYP3A4 i glikoproteiny P + cyklosporyna

Induktory CYP3A4 i glikoproteiny P zmniejszają stężenie cyklosporyny we krwi, osłabiając jej działanie immunosupresyjne. Należą do nich barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, ryfampicyna (może wymagać 3 do 5-krotnego zwiększenia dawki cyklosporyny), nafcylina, terbinafina, bozentan oraz ziele dziurawca, którego stosować nie wolno².

Sok grejpfrutowy + cyklosporyna

Jednoczesne spożycie grejpfruta lub soku grejpfrutowego zwiększa biodostępność cyklosporyny, dlatego należy ich unikać w trakcie leczenia¹.

Leki nefrotoksyczne + cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie z lekami o działaniu nefrotoksycznym nasila ryzyko uszkodzenia nerek i wymaga dokładnej kontroli ich czynności. Dotyczy to aminoglikozydów (w tym gentamycyny i tobramycyny), amfoterycyny B, cyprofloksacyny, wankomycyny, trimetoprymu z sulfametoksazolem, pochodnych kwasu fibrynowego (bezafibrat, fenofibrat), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (w tym diklofenaku, naproksenu, sulindaku), melfalanu, antagonistów receptora histaminowego H2 oraz metotreksatu².

Takrolimus + cyklosporyna

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu ze względu na ryzyko toksycznego wpływu na nerki oraz interakcje farmakokinetyczne za pośrednictwem CYP3A4 i glikoproteiny P¹.

Statyny + cyklosporyna

Cyklosporyna zwiększa narażenie na inhibitory reduktazy HMG-CoA, czyli statyny, nawet kilkukrotnie, co zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy z niewydolnością nerek. Podczas jednoczesnego stosowania dawkę statyn należy zmniejszyć, a stosowania niektórych statyn należy unikać zgodnie z zaleceniami ich wytwórców, przy czym leczenie statyną trzeba czasowo wstrzymać lub przerwać przy objawach miopatii².

Leki oszczędzające potas + cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie leków oszczędzających potas, w tym diuretyków oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II, oraz produktów zawierających potas może powodować znaczne zwiększenie stężenia potasu w surowicy¹.

Nifedypina + cyklosporyna

Jednoczesne podawanie nifedypiny z cyklosporyną może nasilać przerost dziąseł w porównaniu z przerostem obserwowanym po podaniu samej cyklosporyny².

Repaglinid + cyklosporyna

Cyklosporyna może zwiększać stężenie repaglinidu w osoczu, zwiększając ryzyko hipoglikemii¹.

Działania niepożądane cyklosporyny

Wiele działań niepożądanych cyklosporyny jest zależnych od dawki i ustępuje po jej zmniejszeniu. Ogólne spektrum działań jest podobne niezależnie od wskazania, jednak u pacjentów po transplantacji, z powodu dużych dawek początkowych i długotrwałego leczenia, działania niepożądane są częstsze i bardziej nasilone niż w pozostałych wskazaniach.

⚠ Nefrotoksyczność

Zaburzenia czynności nerek występują bardzo często () i są najważniejszym działaniem niepożądanym ograniczającym leczenie. U pacjentów leczonych inhibitorami kalcyneuryny zwiększone jest ryzyko ostrej i przewlekłej nefrotoksyczności, w tym zaburzeń homeostazy jonowej oraz przewlekłych zmian morfologicznych, takich jak zwyrodnienie szkliste tętniczek, zanik kanalików i zwłóknienie śródmiąższowe².

⚠ Hepatotoksyczność

Nieprawidłowa czynność wątroby występuje często (), a toksyczny wpływ na wątrobę i jej uszkodzenie, w tym cholestaza, żółtaczka, zapalenie i niewydolność wątroby, niekiedy ze skutkiem śmiertelnym, mają nieznaną częstość ()¹.

⚠ Nowotwory złośliwe i choroby limfoproliferacyjne

U pacjentów leczonych immunosupresyjnie cyklosporyną zwiększa się ryzyko rozwoju chłoniaków, chorób limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry, a częstość ich występowania rośnie wraz z dawką i czasem leczenia. Niektóre z tych nowotworów mogą zakończyć się zgonem².

⚠ Zakażenia

Leczenie immunosupresyjne cyklosporyną zwiększa ryzyko zakażeń wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych i pasożytniczych, miejscowych i uogólnionych, w tym reaktywacji zakażeń wirusem polioma prowadzącej do nefropatii (PVAN) oraz zakażenia wirusem JC związanego z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML). Zgłaszano zakażenia ciężkie lub zakończone zgonem¹.

⚠ Mikroangiopatia zakrzepowa i zaburzenia krwi

Leukopenia występuje często (), a małopłytkowość i niedokrwistość niezbyt często (). Zespół hemolityczno-mocznicowy i mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna występują rzadko (), natomiast mikroangiopatia zakrzepowa i zakrzepowa plamica małopłytkowa mają nieznaną częstość ()².

⚠ Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii i zaburzenia układu nerwowego

Drżenie i bóle głowy występują bardzo często (), a drgawki i parestezje często (). Objawy encefalopatii, w tym zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), takie jak drgawki, splątanie, zaburzenia widzenia i śpiączka, występują niezbyt często (), polineuropatia ruchowa rzadko (), a obrzęk tarczy nerwu wzrokowego z możliwymi zaburzeniami widzenia w następstwie zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego bardzo rzadko ()¹.

Nadciśnienie tętnicze i zaburzenia naczyniowe

Nadciśnienie tętnicze występuje bardzo często (), a nagłe zaczerwienienie twarzy często ()².

Zaburzenia metabolizmu

Hiperlipidemia występuje bardzo często (), a hiperglikemia, jadłowstręt, hiperurykemia, hiperkaliemia i hipomagnezemia często ()¹.

Przerost dziąseł i zaburzenia żołądka i jelit

Nudności, wymioty, dyskomfort i ból brzucha, biegunka, przerost dziąseł oraz wrzód trawienny występują często (), a zapalenie trzustki rzadko ()².

Hipertrichoza i zaburzenia skóry

Hirsutyzm występuje bardzo często (), trądzik i nadmierne owłosienie często (), a wysypki alergiczne niezbyt często ()¹.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Bóle mięśni i kurcze mięśni występują często (), osłabienie mięśni i miopatia rzadko (), a ból kończyn dolnych, opisywany także jako objaw zespołu bólowego wywołanego przez inhibitor kalcyneuryny, ma nieznaną częstość ()².

Zaburzenia ogólne i inne

Gorączka i uczucie zmęczenia występują często (), a obrzęki i zwiększenie masy ciała niezbyt często (). Zaburzenia miesiączkowania i ginekomastia występują rzadko (), a upośledzenie słuchu, zgłaszane u pacjentów z dużym stężeniem cyklosporyny, ma nieznaną częstość ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a cyklosporyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania cyklosporyny w ciąży jest ograniczone, a u kobiet po przeszczepieniu narządów leczonych immunosupresyjnie istnieje ryzyko porodu przedwczesnego. Dane z krajowego rejestru ciąż u pacjentek po transplantacji wskazują, że odsetek poronień i ciężkich wad wrodzonych był porównywalny z obserwowanym w populacji ogólnej. Cyklosporyny nie należy stosować w ciąży, chyba że możliwe korzyści dla matki uzasadniają ryzyko dla płodu, a u kobiet w ciąży trzeba dodatkowo uwzględnić zawartość etanolu w preparacie².

Karmienie piersią a cyklosporyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych cyklosporyna przenika do mleka kobiecego, zwykle w małych ilościach, choć jej stężenie w mleku może być zmienne. Ze względu na możliwe działania niepożądane u niemowlęcia oraz nieznane długoterminowe ryzyko narażenia nie zaleca się stosowania cyklosporyny w okresie karmienia piersią, a u kobiet karmiących należy też wziąć pod uwagę zawartość etanolu w preparacie².

Produkty handlowe z cyklosporyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Cyclaid	kapsułki miękkie 25 mg	Rp
Cyclaid	kapsułki miękkie 50 mg	Rp
Cyclaid	kapsułki miękkie 100 mg	Rp
Equoral	kapsułki elastyczne 25 mg	Rp
Equoral	kapsułki elastyczne 50 mg	Rp
Equoral	kapsułki elastyczne 100 mg	Rp