Mykofenolan mofetylu

Lek immunosupresyjny z grupy inhibitorów syntezy puryn, będący 2-morfolinoetylowym estrem kwasu mykofenolowego i prolekiem tego kwasu. Stosowany ogólnoustrojowo w preparatach jednoskładnikowych, dostępny wyłącznie na receptę w postaci tabletek powlekanych do stosowania doustnego. Podaje się go zawsze w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami, w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepionych narządów.

Mykofenolan mofetylu jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka oraz lekiem o istotnym ryzyku toksyczności hematologicznej i zakażeń oportunistycznych, dlatego jego stosowanie wymaga skutecznej antykoncepcji, testów ciążowych oraz regularnej kontroli morfologii krwi¹.

Działanie mykofenolanu mofetylu

Mykofenolan mofetylu jest lekiem immunosupresyjnym, który sam nie jest aktywny i działa jako prolek. Po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie przekształcany do kwasu mykofenolowego (MPA), właściwego czynnego składnika odpowiedzialnego za hamowanie odpowiedzi immunologicznej. Wybiórczo osłabia namnażanie limfocytów, przez co ogranicza reakcję odrzucania przeszczepionego narządu.

W leczeniu skojarzonym z cyklosporyną i kortykosteroidami mykofenolan mofetylu wzmacnia działanie immunosupresyjne całego schematu, zapobiegając ostremu odrzucaniu przeszczepu².

Farmakologia

Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem kwasu mykofenolowego. MPA jest silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH), przez co hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych, nie wbudowując się w strukturę DNA. Ponieważ proliferacja limfocytów T i B jest szczególnie uzależniona od syntezy de novo puryn, podczas gdy inne komórki mogą korzystać ze szlaków alternatywnych, cytostatyczne działanie MPA na limfocyty jest silniejsze niż na pozostałe komórki¹.

Poza hamowaniem IMPDH kwas mykofenolowy wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów, przesuwając ich aktywność ze stanu proliferacyjnego ku procesom katabolicznym. Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym przestają one reagować na swoisty antygen¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu jest szybko i znacznie wchłaniany oraz całkowicie metabolizowany do czynnego metabolitu, MPA. Średnia biodostępność mykofenolanu mofetylu, oceniana na podstawie wartości AUC dla MPA, wynosi 94% w stosunku do podania dożylnego. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na stopień wchłaniania (AUC dla MPA), ale zmniejsza maksymalne stężenie maksymalne (C_max) MPA o 40%. Po podaniu doustnym oznaczenie stężenia samego mykofenolanu mofetylu w osoczu nie jest możliwe¹.

W wyniku krążenia jelitowo-wątrobowego po około 6–12 godzinach od podania dochodzi do wtórnego wzrostu stężenia MPA w osoczu. MPA w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%¹.

W procesie metabolizmu MPA jest przekształcany głównie przez glukuronylotransferazę (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG), który w krążeniu jelitowo-wątrobowym jest ponownie przekształcany do wolnego MPA. Powstają też niewielkie ilości czynnego acyloglukuronidu (AcMPAG), prawdopodobnie odpowiedzialnego za część działań niepożądanych, takich jak biegunka i leukopenia¹.

Wydalanie zachodzi przede wszystkim z moczem – po podaniu leku znakowanego izotopowo 93% dawki wydalane jest w moczu (około 87% w postaci MPAG), a 6% z kałem, przy czym mniej niż 1% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionego MPA. Okres półtrwania (t_½) MPA wynosi około 17 godzin u zdrowych ochotników, a u pacjentów po przeszczepieniu jest krótszy i mieści się w zakresie 5–11 godzin¹.

Wskazania leków z mykofenolanem mofetylu

Wskazania obu preparatów tabletek powlekanych, dostępnych wyłącznie na receptę, są takie same.

Mykofenolan mofetylu jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 18 lat, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep nerki, serca lub wątroby¹.

Dawkowanie mykofenolanu mofetylu

Leczenie powinien rozpoczynać i prowadzić lekarz transplantolog z odpowiednim doświadczeniem klinicznym. Dawka zależy od rodzaju przeszczepionego narządu, a u dzieci i młodzieży ustala się ją na podstawie powierzchni ciała¹.

Grupa / wskazanie	Dawka jednorazowa (odstęp)	Dawka dobowa
Dorośli – przeszczepienie nerki (rozpoczęcie do 72 h)	1 g dwa razy na dobę	2 g
Dorośli – przeszczepienie serca (rozpoczęcie do 5 dni)	1,5 g dwa razy na dobę	3 g
Dorośli – przeszczepienie wątroby (po pierwszych 4 dniach postaci dożylnej)	1,5 g dwa razy na dobę	3 g
Dzieci i młodzież 1–18 lat – dawka początkowa	600 mg/m² pc. dwa razy na dobę	do 2 g
Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) po przeszczepieniu nerki	1 g dwa razy na dobę	2 g

U dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca lub wątroby dawkę można zwiększyć do 900 mg/m² pc. dwa razy na dobę (maksymalnie 3 g na dobę), a informacje o dawkowaniu w tej grupie dotyczą wszystkich doustnych postaci mykofenolanu mofetylu, których nie należy zamieniać bez nadzoru klinicznego². U pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe poniżej 25 ml/min/1,73 m²), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu, należy unikać dawek większych niż 1 g dwa razy na dobę¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania mykofenolanu mofetylu

Ciąża

Mykofenolanu mofetylu nie należy stosować w okresie ciąży, o ile nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzuceniu przeszczepu, ze względu na jego silne działanie teratogenne¹.

Kobiety w wieku rozrodczym bez skutecznej antykoncepcji

Leczenia nie wolno stosować u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji, a przed jego rozpoczęciem konieczne jest uzyskanie ujemnego wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone zastosowanie leku w ciąży¹.

Okres karmienia piersią

Ze względu na przenikanie kwasu mykofenolowego do mleka kobiecego i możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u karmionego dziecka leczenie jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią².

Środki ostrożności przy wydawaniu mykofenolanu mofetylu

Działanie teratogenne i antykoncepcja

Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka – po ekspozycji w czasie ciąży odnotowano samoistne poronienia u 45–49% kobiet oraz wady wrodzone u 23–27% żywych urodzeń. Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji, a zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod¹. Konieczne jest uzyskanie ujemnego wyniku dwóch testów ciążowych o czułości co najmniej 25 mIU/ml, a mężczyźni aktywni seksualnie lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu².

Postępowanie z tabletkami

Ze względu na wykazane u zwierząt działanie teratogenne tabletek nie należy kruszyć, aby uniknąć wdychania proszku lub bezpośredniego kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie takiego kontaktu miejsce należy dokładnie umyć wodą z mydłem, a oczy przepłukać czystą wodą¹. Pacjenci nie powinni oddawać krwi w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 tygodni po jego zakończeniu².

Monitorowanie morfologii krwi

U pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy monitorować neutropenię, wykonując pełne badanie morfologii krwi raz w tygodniu w pierwszym miesiącu, dwa razy w miesiącu w drugim i trzecim miesiącu, a następnie raz w miesiącu do końca pierwszego roku leczenia. W razie wystąpienia neutropenii właściwe może być przerwanie lub zakończenie leczenia. Pacjenta trzeba pouczyć, aby natychmiast zgłaszał objawy zakażenia, niespodziewane siniaki, krwawienie lub inne objawy niewydolności szpiku¹. Odnotowano również przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA), która może ustąpić po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia².

Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja wirusów

Leczenie immunosupresyjne zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz sepsy. Zakażenia te obejmują reaktywacje utajonych zakażeń wirusowych, w tym reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, nefropatię związaną z wirusem BK oraz postępującą leukoencefalopatię wieloogniskową (PML) związaną z wirusem JC. Ponieważ kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19¹.

Hipogammaglobulinemia i zaburzenia płuc

U pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano hipogammaglobulinemię z nawracającymi zakażeniami, dlatego przy nawracających infekcjach należy oznaczyć stężenie immunoglobulin. Opisywano także rozstrzenie oskrzeli oraz pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niekiedy zakończone zgonem, dlatego pacjentów z utrzymującym się kaszlem i dusznością należy zbadać¹.

Nowotwory i ochrona przed światłem

Leczenie skojarzone obejmujące mykofenolan mofetylu zwiększa ryzyko chłoniaków i innych nowotworów, w szczególności skóry, przy czym ryzyko zależy bardziej od intensywności i czasu trwania immunosupresji niż od konkretnego leku. Aby zmniejszyć ryzyko nowotworu skóry, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie UV, stosując odzież ochronną i filtry przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony².

Zaburzenia żołądka i jelit

Stosowanie mykofenolanu mofetylu wiązało się ze zwiększoną częstością działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji, dlatego u pacjentów z czynną, poważną chorobą przewodu pokarmowego lek należy stosować ze szczególną ostrożnością¹.

Niedobór HGPRT

Mykofenolan mofetylu jest inhibitorem IMPDH, dlatego należy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadkim, wrodzonym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HGPRT), czyli w zespole Lescha-Nyhana lub Kelleya-Seegmillera².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Mykofenolan mofetylu wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Leczenie może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub obniżenie ciśnienia tętniczego, dlatego pacjentom zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje mykofenolanu mofetylu

Acyklowir i gancyklowir + mykofenolan mofetylu

Podczas jednoczesnego podawania z acyklowirem obserwowano większe stężenie acyklowiru w osoczu, a w przypadku zaburzenia czynności nerek mykofenolan mofetylu i acyklowir (lub jego prolek walacyklowir) mogą konkurować o wydzielanie cewkowe, co prowadzi do dalszego zwiększenia stężenia obu substancji. Podobnie przy jednoczesnym podawaniu gancyklowiru lub jego proleku walgancyklowiru u pacjentów z niewydolnością nerek przewiduje się zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru, dlatego pacjentów należy dokładnie monitorować¹.

Leki zobojętniające i inhibitory pompy protonowej + mykofenolan mofetylu

Podczas jednoczesnego stosowania leków zobojętniających zawierających wodorotlenki glinu i magnezu oraz inhibitorów pompy protonowej, w tym lansoprazolu i pantoprazolu, obserwowano zmniejszoną ekspozycję na MPA, przy czym zmniejszenie to było większe w przypadku inhibitorów pompy protonowej¹.

Cholestyramina i leki wpływające na krążenie jelitowo-wątrobowe + mykofenolan mofetylu

Po podaniu cholestyraminy w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni wartość AUC dla MPA zmniejszyła się o 40%, dlatego cholestyraminę i inne leki wpływające na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA należy stosować ostrożnie z powodu ryzyka obniżenia skuteczności mykofenolanu mofetylu².

Preparaty wiążące fosforany + mykofenolan mofetylu

Podczas jednoczesnego podawania sewelameru obserwowano zmniejszenie wartości C_max i AUC dla MPA o odpowiednio 30% i 25%, dlatego mykofenolan mofetylu należy podawać co najmniej godzinę przed lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru¹.

Antybiotyki + mykofenolan mofetylu

Antybiotyki eliminujące bakterie jelitowe wytwarzające beta-glukuronidazę, takie jak aminoglikozydy, cefalosporyny, fluorochinolony i penicyliny, mogą zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe MPA i zmniejszać ekspozycję ogólnoustrojową na MPA. Po doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny z kwasem klawulanowym zgłaszano zmniejszenie minimalnego stężenia MPA o około 50%, a skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem zmniejszało ekspozycję na MPA o około 30%².

Ryfampicyna + mykofenolan mofetylu

U pacjentów nieprzyjmujących cyklosporyny jednoczesne podawanie ryfampicyny zmniejszało ekspozycję na MPA o 18% do 70%, dlatego należy monitorować ekspozycję na MPA i odpowiednio dostosować dawkę mykofenolanu mofetylu¹.

Izawukonazol i telmisartan + mykofenolan mofetylu

Leki wpływające na glukuronidację MPA mogą zmieniać ekspozycję na MPA – podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu obserwowano zwiększenie wartości AUC dla MPA o 35%, a telmisartanu zmniejszenie stężenia MPA o około 30%².

Takrolimus + mykofenolan mofetylu

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby wielokrotne podawanie mykofenolanu mofetylu zwiększało wartość AUC dla takrolimusu o około 20%, natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki mykofenolan mofetylu nie wpływał na stężenie takrolimusu¹.

Azatiopryna + mykofenolan mofetylu

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu z azatiopryną, ponieważ nie prowadzono badań nad takim skojarzeniem¹.

Żywe szczepionki + mykofenolan mofetylu

Pacjentom z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną nie należy podawać żywych szczepionek, a odpowiedź na inne szczepionki może być osłabiona².

Doustne środki antykoncepcyjne + mykofenolan mofetylu

Mykofenolan mofetylu nie wpływał w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę ani farmakodynamikę doustnych środków antykoncepcyjnych, jednak ze względu na możliwe zmniejszenie skuteczności antykoncepcji hormonalnej zaleca się jednoczesne stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji¹.

Działania niepożądane mykofenolanu mofetylu

Do najczęstszych i najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem mykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należą biegunka, leukopenia, zakażenia bakteryjne i wymioty. Ze względu na duże różnice częstości między poszczególnymi wskazaniami transplantologicznymi charakterystyki produktów podają częstość oddzielnie dla pacjentów po przeszczepieniu nerki, wątroby i serca.

⚠ Mielosupresja i zaburzenia krwi

Leukopenia oraz niedokrwistość występują bardzo często (), a małopłytkowość, pancytopenia i krwawy wylew podskórny w zależności od rodzaju przeszczepu od niezbyt często () do bardzo często (). Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa oraz niewydolność szpiku kostnego występują niezbyt często ()¹. Cytopenie mogą prowadzić do zakażeń i krwotoków, a dodatkowo zgłaszano agranulocytozę i neutropenię, dlatego konieczne jest regularne monitorowanie morfologii krwi².

⚠ Zakażenia

Zakażenia bakteryjne i wirusowe występują bardzo często (), zakażenia grzybicze od często () do bardzo często (), a zakażenia pierwotniacze niezbyt często ()¹. Do najcięższych należą posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenia prątkowe, a wśród zakażeń oportunistycznych opisywano nefropatię związaną z wirusem BK oraz postępującą leukoencefalopatię wieloogniskową (PML) związaną z wirusem JC².

⚠ Nowotwory

Nowotwory, rak skóry oraz łagodne nowotwory skóry występują od niezbyt często () do często (), a chłoniak i choroba limfoproliferacyjna niezbyt często ()¹.

⚠ Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, zaparcie i niestrawność występują bardzo często (), a krwotok z przewodu pokarmowego, wrzód przewodu pokarmowego, niedrożność jelita i zapalenie okrężnicy często (). Zapalenie trzustki występuje od niezbyt często () do często ()¹. Najcięższymi zaburzeniami były owrzodzenie i krwotok, w tym wrzody jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłane krwawieniem².

⚠ Zaburzenia płuc

Kaszel i duszność występują bardzo często (), wysięk opłucnowy od często () do bardzo często (), a choroba śródmiąższowa płuc i zwłóknienie płuc w zależności od rodzaju przeszczepu od bardzo rzadko () do bardzo często (). Rozstrzenie oskrzeli występuje niezbyt często ()¹.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz hiperbilirubinemia występują od często () do bardzo często (), a zapalenie wątroby od niezbyt często () do bardzo często (). Żółtaczka występuje od niezbyt często () do często ()¹.

⚠ Reakcje nadwrażliwości

Nadwrażliwość występuje od niezbyt często () do często ()¹. Zgłaszano reakcje nadwrażliwości obejmujące obrzęk naczynioruchowy oraz reakcje anafilaktyczne o nieznanej częstości ()².

Hipogammaglobulinemia

Hipogammaglobulinemia występuje od bardzo rzadko () do niezbyt często (), zależnie od rodzaju przeszczepu¹.

Zaburzenia metabolizmu

Hipercholesterolemia i hipofosfatemia występują od często () do bardzo często (), a hiperglikemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hiperurykemia i dna moczanowa od często () do bardzo często ()¹.

Zaburzenia ogólne

Osłabienie, obrzęk i gorączka występują bardzo często (), a nadciśnienie tętnicze bardzo często (). Ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo, będący paradoksalną reakcją prozapalną z gorączką, bólem i zapaleniem stawów oraz bólem mięśni, ustępuje szybko po odstawieniu leku¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a mykofenolan mofetylu

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka i jest przeciwwskazany w okresie ciąży, o ile nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzuceniu przeszczepu¹. Po ekspozycji w czasie ciąży samoistne poronienia opisywano u 45–49% kobiet, a wady wrodzone u 23–27% żywych urodzeń, przy czym najczęściej zgłaszano nieprawidłowości ucha, wady twarzy takie jak rozszczep wargi i podniebienia, wady oka, wrodzone wady serca, wady palców, wady tchawicy i przełyku, wady układu nerwowego oraz nieprawidłowości nerek. Kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości co najmniej 25 mIU/ml oraz stosować skuteczną antykoncepcję przed leczeniem, w jego trakcie i po zakończeniu².

Karmienie piersią a mykofenolan mofetylu

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych kwas mykofenolowy przenika do mleka kobiecego, a ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u karmionego dziecka stosowanie mykofenolanu mofetylu jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią¹.

Produkty handlowe z mykofenolanem mofetylu

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Mycofit	tabletki powlekane 500 mg	Rp
Mycophenolate mofetil Sandoz	tabletki powlekane 500 mg	Rp