Azytromycyna

Antybiotyk makrolidowy z grupy azalidów, o działaniu ogólnoustrojowym, stosowany doustnie w krótkich kuracjach. Wydawany wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w kilku postaciach o różnym przeznaczeniu: tabletkach powlekanych i kapsułkach dla dorosłych oraz proszku lub granulacie do sporządzania zawiesiny doustnej, dawkowanej wg masy ciała u dzieci. Bardzo długi okres półtrwania w tkankach pozwala na wygodne schematy trzy- do pięciodniowe oraz na leczenie niektórych zakażeń przenoszonych drogą płciową jedną dawką.

Działanie azytromycyny

Azytromycyna jest półsyntetycznym antybiotykiem makrolidowym należącym do grupy azalidów. Jej cząsteczka powstała przez wprowadzenie atomu azotu do pierścienia laktonowego erytromycyny A, co odróżnia ją od klasycznych makrolidów i nadaje jej korzystniejszy profil farmakokinetyczny.

Działa bakteriostatycznie, hamując syntezę białka w komórce bakteryjnej. Cechą wyróżniającą jest bardzo silne gromadzenie się w tkankach, znacznie przewyższające stężenia w osoczu, oraz długie utrzymywanie się w organizmie po zakończeniu podawania. Dzięki temu skuteczne kuracje są krótkie, a lek podaje się raz na dobę.

Farmakologia

Mechanizm działania azytromycyny polega na zahamowaniu syntezy białka bakteryjnego przez wiązanie z podjednostką 50S rybosomu i zahamowanie translokacji peptydów¹. Skuteczność zależy głównie od stosunku pola pod krzywą stężenia (AUC) do minimalnego stężenia hamującego (MIC) drobnoustroju wywołującego zakażenie¹.

Do gatunków zwykle wrażliwych należą tlenowe bakterie Gram-dodatnie (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae wrażliwy na penicylinę, Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylinę), tlenowe bakterie Gram-ujemne (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila) oraz drobnoustroje atypowe i inne, jak Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae i Borrelia burgdorferi¹. Większość Gram-ujemnych pałeczek jelitowych, w tym Escherichia coli, Klebsiella spp. i Pseudomonas aeruginosa, jest oporna z natury ze względu na niską przepuszczalność błony zewnętrznej¹.

Oporność na azytromycynę może wynikać ze wzmożonego wypływu antybiotyku z komórki, zmiany struktury docelowej rybosomu (metylacja 23S rRNA, fenotyp MLSB) lub enzymatycznej inaktywacji. Występuje całkowita oporność krzyżowa między azytromycyną a erytromycyną, klarytromycyną i innymi makrolidami, a w przypadku fenotypu MLSB dodatkowo z klindamycyną¹. Istnieje duże prawdopodobieństwo oporności Neisseria gonorrhoeae na makrolidy¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym biodostępność azytromycyny wynosi około 37%, a czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego (t_max) to 2 do 3 godzin. Po pojedynczej dawce doustnej 500 mg stężenie maksymalne (C_max) wynosi około 0,4 μg/ml².

Azytromycyna szeroko i szybko przenika z osocza do tkanek, osiągając w nich stężenia do 50 razy większe niż maksymalne stężenie w osoczu, zwłaszcza w płucach, migdałkach i gruczole krokowym, oraz gromadzi się wewnątrzkomórkowo w leukocytach, makrofagach i monocytach. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 31 l/kg². Wiązanie z białkami osocza jest zmienne i zależne od stężenia, od około 7 do 52%¹.

Metabolizm azytromycyny w wątrobie jest minimalny i przebiega głównie przez N-demetylację, a powstające metabolity nie mają aktywności przeciwbakteryjnej¹. Azytromycyna jest eliminowana głównie przez wydalanie z żółcią w postaci niezmienionej, a z moczem wydala się jej niewielka część (mniej niż 6% dawki doustnej)¹. Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji z osocza ściśle odzwierciedla eliminację z tkanek i wynosi od 2 do 4 dni, co tłumaczy utrzymywanie się działania przeciwbakteryjnego jeszcze po zakończeniu leczenia i umożliwia krótkie kuracje². U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego poniżej 10 ml/min) obserwowano zwiększenie całkowitego narażenia organizmu na azytromycynę o 33%³.

Wskazania leków z azytromycyną

Wszystkie postacie azytromycyny są wydawane na receptę i przeznaczone do leczenia zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe. Wskazania są w dużej mierze wspólne dla postaci doustnych, a różnice wynikają głównie z grupy wiekowej: tabletki i kapsułki służą dorosłym i dzieciom o odpowiedniej masie ciała, natomiast zawiesina dawkowana wg masy ciała jest przeznaczona dla dzieci.

Tabletki powlekane dla dorosłych i dzieci o masie ciała powyżej 45 kg są wskazane w zakażeniach górnych dróg oddechowych (zapalenie zatok, gardła i migdałków), ostrym zapaleniu ucha środkowego, zakażeniach dolnych dróg oddechowych (bakteryjne zapalenie oskrzeli, zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, pozaszpitalne zapalenie płuc), zakażeniach skóry i tkanek miękkich (rumień wędrujący jako pierwszy objaw boreliozy z Lyme, róża, liszajec, wtórne ropne zapalenie skóry) oraz w chorobach przenoszonych drogą płciową, to jest niepowikłanym zapaleniu cewki moczowej i szyjki macicy wywołanym przez Chlamydia trachomatis lub Neisseria gonorrhoeae³. Kapsułki obejmują dodatkowo ostre paciorkowcowe zapalenie migdałków i gardła oraz ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich, przy czym zapalenie gardła wywołane przez paciorkowce jest wskazaniem głównie u pacjentów z nadwrażliwością na antybiotyki beta-laktamowe¹.

Zawiesina doustna dla dzieci jest wskazana w zakażeniach górnych i dolnych dróg oddechowych, ostrym zapaleniu ucha środkowego oraz w zakażeniach skóry i tkanek miękkich, w tym w rumieniu wędrującym⁴. W paciorkowcowym zapaleniu gardła i migdałków u dzieci azytromycynę stosuje się jedynie u pacjentów z nadwrażliwością natychmiastową na antybiotyki beta-laktamowe, ponieważ lekiem z wyboru pozostaje penicylina².

Dawkowanie azytromycyny

Azytromycynę podaje się raz na dobę, a schemat zależy od rodzaju zakażenia i masy ciała. U dorosłych i dzieci o masie ciała powyżej 45 kg stosuje się dawki jak dla dorosłych, a u dzieci lżejszych dawkę oblicza się na kilogram masy ciała i podaje w postaci zawiesiny.

Grupa i wskazanie	Dawka jednorazowa (raz na dobę)	Maksymalnie na dobę i czas leczenia
Dorośli, zakażenia dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich	500 mg przez 3 dni, lub 500 mg w dniu 1 i 250 mg w dniach 2–5	500 mg3
Dorośli, niepowikłane zakażenie Chlamydia trachomatis	1000 mg jednorazowo	1000 mg3
Dorośli, niepowikłane zakażenie Neisseria gonorrhoeae	2000 mg jednorazowo z 500 mg ceftriaksonu domięśniowo	2000 mg3
Dorośli, rumień wędrujący (borelioza)	1000 mg w dniu 1, następnie 500 mg w dniach 2–10	1000 mg1
Dzieci, zakażenia dróg oddechowych, ucha, skóry i tkanek miękkich	10 mg/kg mc. przez 3 dni	dawka całkowita 30 mg/kg mc.4
Dzieci, rumień wędrujący	20 mg/kg mc. w dniu 1, następnie 10 mg/kg mc. w dniach 2–5	dawka całkowita 60 mg/kg mc.4

Zawiesinę u dzieci dawkuje się wg masy ciała, na przykład 100 mg (2,5 ml zawiesiny 200 mg/5 ml) przy masie 10–14 kg, aż do dawki jak dla dorosłych powyżej 45 kg⁴. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, natomiast u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 40 ml/min oraz z ciężką chorobą wątroby należy zachować ostrożność³.

Zawiesinę doustną należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po nim, a po podaniu leku dziecku podać mu trochę płynu do popicia, aby lek nie pozostał w jamie ustnej⁴. Tabletki i kapsułki połyka się w całości, przy czym kapsułki należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po nim¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania azytromycyny

Nadwrażliwość na makrolidy lub ketolidy

Azytromycyny nie wolno stosować u pacjentów z nadwrażliwością na tę substancję, na erytromycynę, na jakikolwiek inny antybiotyk makrolidowy lub ketolidowy albo na którąkolwiek substancję pomocniczą. To jedyne bezwzględne przeciwwskazanie wymienione w charakterystykach, istotne klinicznie ze względu na możliwość krzyżowej nadwrażliwości w obrębie całej klasy makrolidów oraz ryzyko ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji³.

Środki ostrożności przy wydawaniu azytromycyny

Ciężkie reakcje skórne i nadwrażliwości

W związku z leczeniem azytromycyną zgłaszano rzadkie ciężkie reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksję (rzadko zakończone zgonem), a także ciężkie skórne działania niepożądane, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) oraz ostra uogólniona osutka krostkowa, które mogą zagrażać życiu. Objawy alergii mogą nawrócić po odstawieniu leczenia objawowego, dlatego pacjentów należy poinformować o objawach i ściśle obserwować, a w razie reakcji przerwać leczenie¹.

Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca

Podczas leczenia makrolidami, w tym azytromycyną, obserwowano wydłużenie repolaryzacji serca i odstępu QT z ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, mogących prowadzić do zatrzymania akcji serca. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT, przyjmujących inne leki wydłużające QT, z zaburzeniami elektrolitowymi (zwłaszcza hipokaliemią i hipomagnezemią), z istotną bradykardią lub ciężką niewydolnością serca, a także u kobiet i pacjentów w podeszłym wieku¹.

Choroba wątroby i hepatotoksyczność

Ponieważ wątroba jest główną drogą eliminacji azytromycyny, u pacjentów z istotną chorobą wątroby lek należy stosować ostrożnie. Zgłaszano przypadki piorunującego zapalenia wątroby, zapalenia wątroby, żółtaczki cholestatycznej, martwicy i niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem. Jeśli wystąpią objawy takie jak szybko narastające osłabienie z żółtaczką, ciemny mocz, skłonność do krwawień lub encefalopatia, należy przerwać leczenie i niezwłocznie zbadać czynność wątroby³.

Biegunka związana z zakażeniem Clostridioides difficile

Po zastosowaniu niemal każdego antybiotyku, w tym azytromycyny, zgłaszano biegunkę i rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego związane z zakażeniem Clostridioides (Clostridium) difficile, o nasileniu od łagodnego do zakończonego zgonem. Możliwość tę należy rozważyć u każdego pacjenta z biegunką w trakcie lub po leczeniu, także po upływie ponad dwóch miesięcy, i nie podawać wtedy leków hamujących perystaltykę³.

Zakażenia przenoszone drogą płciową i ryzyko oporności

Ze względu na duże prawdopodobieństwo oporności Neisseria gonorrhoeae na makrolidy nie zaleca się stosowania azytromycyny w rzeżączce bez potwierdzonej wrażliwości drobnoustroju. Przed leczeniem zakażeń przenoszonych drogą płciową należy wykluczyć współistniejące zakażenie Treponema pallidum, którego objawy mogą być maskowane¹.

Miastenia

U pacjentów leczonych azytromycyną zgłaszano zaostrzenie objawów miastenii oraz wystąpienie nowego zespołu miastenicznego, co wymaga ostrożności u chorych z tym rozpoznaniem³.

Jednoczesne stosowanie pochodnych sporyszu

U pacjentów przyjmujących pochodne sporyszu jednoczesne podawanie niektórych makrolidów przyspieszało wystąpienie objawów zatrucia sporyszem. Ze względu na teoretyczne ryzyko ergotyzmu azytromycyny nie należy podawać jednocześnie z pochodnymi sporyszu¹.

Przerostowe zwężenie odźwiernika u noworodków

Po stosowaniu azytromycyny u noworodków (do 42. dnia życia) notowano przerostowe zwężenie odźwiernika. Opiekunów należy pouczyć, aby skontaktowali się z lekarzem, jeśli u dziecka podczas karmienia wystąpią wymioty lub nerwowość³.

Substancje pomocnicze zawiesiny i tabletek

Zawiesina zawiera sacharozę oraz alkohol benzylowy i siarczyny wchodzące w skład aromatów, dlatego nie powinny jej przyjmować osoby z nietolerancją fruktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, a alkoholu benzylowego nie należy podawać noworodkom bez zalecenia lekarza ani małym dzieciom dłużej niż tydzień⁴. Tabletki powlekane zawierają laktozę jednowodną i nie powinny być stosowane u pacjentów z nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy³.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Azytromycyna może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zawroty głowy, senność, drgawki oraz zaburzenia widzenia lub słuchu, co należy uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta¹. Charakterystyki postaci zawiesiny i tabletek podają brak danych dotyczących wpływu na te czynności, zalecając uwzględnienie możliwości wystąpienia zawrotów głowy i drgawek⁴.

Interakcje azytromycyny

Pochodne sporyszu + azytromycyna

Ze względu na teoretyczną możliwość zatrucia alkaloidami sporyszu azytromycyny nie należy stosować jednocześnie z pochodnymi ergotaminy³.

Leki wydłużające odstęp QT + azytromycyna

Azytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, prokainamid) i III (dofetylid, amiodaron, sotalol), leki przeciwpsychotyczne (pimozyd), przeciwdepresyjne (citalopram), fluorochinolony (moksyfloksacyna, lewofloksacyna), cyzapryd, chlorochina i hydroksychlorochina, ze względu na sumujące się ryzyko zaburzeń rytmu serca¹.

Digoksyna i kolchicyna + azytromycyna

Azytromycyna jest inhibitorem glikoproteiny P, dlatego jednoczesne podawanie z jej substratami, takimi jak digoksyna i kolchicyna, może zwiększać ich stężenie i ekspozycję. Konieczne jest monitorowanie kliniczne, a w razie potrzeby oznaczanie stężenia leku i dostosowanie dawki¹.

Doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny + azytromycyna

Choć w badaniu klinicznym azytromycyna nie zmieniała działania przeciwzakrzepowego warfaryny, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano nasilenie działania doustnych leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryny podczas jednoczesnego stosowania z azytromycyną, dlatego zaleca się częstszą kontrolę czasu protrombinowego³.

Dabigatran + azytromycyna

Dabigatran jest substratem glikoproteiny P o wąskim indeksie terapeutycznym, a dane z obserwacji po wprowadzeniu do obrotu sugerują zwiększone ryzyko krwotoków u pacjentów otrzymujących azytromycynę jednocześnie z dabigatranem, dlatego zaleca się ostrożność¹.

Cyklosporyna + azytromycyna

Podczas jednoczesnego podawania azytromycyny i cyklosporyny obserwowano istotne zwiększenie stężenia maksymalnego i pola pod krzywą cyklosporyny, dlatego należy monitorować jej stężenie i odpowiednio modyfikować dawkę³.

Statyny + azytromycyna

Choć azytromycyna nie zmieniała stężenia atorwastatyny w osoczu, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących azytromycynę jednocześnie ze statynami, co wymaga ostrożności¹.

Leki zobojętniające sok żołądkowy + azytromycyna

Leki zobojętniające zmniejszały maksymalne stężenie azytromycyny w surowicy o około 25%, nie zmieniając całkowitej biodostępności, dlatego pacjenci nie powinni przyjmować obu leków jednocześnie³.

Działania niepożądane azytromycyny

Profil bezpieczeństwa jest wspólny dla wszystkich postaci doustnych. Najczęstsze działania dotyczą przewodu pokarmowego, natomiast najpoważniejsze, choć rzadkie lub o nieustalonej częstości, obejmują zaburzenia rytmu serca, ciężkie reakcje skórne, uszkodzenie wątroby i reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka występuje bardzo często (), a wymioty, ból brzucha i nudności często ()⁴. Niezbyt często () występują zaparcia, wzdęcia, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i suchość w jamie ustnej, a zapalenie trzustki oraz przebarwienie języka mają nieznaną częstość ()².

⚠ Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego związane z zakażeniem Clostridioides (Clostridium) difficile jest działaniem o nieznanej częstości () i może mieć przebieg od łagodnej biegunki do zagrażającego życiu zapalenia okrężnicy³.

⚠ Zaburzenia rytmu serca i wydłużenie odstępu QT

Kołatanie serca występuje niezbyt często ()⁴. Zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, arytmie komorowe, w tym częstoskurcz komorowy, oraz wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG mają nieznaną częstość ()².

⚠ Reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwość

Obrzęk naczynioruchowy i nadwrażliwość występują niezbyt często (), a reakcja anafilaktyczna ma nieznaną częstość ()³.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) i nadwrażliwość na światło występują rzadko (), a zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) mają nieznaną częstość ()⁴.

⚠ Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia czynności wątroby i żółtaczka cholestatyczna występują rzadko (), a niewydolność wątroby (rzadko prowadząca do zgonu), piorunujące zapalenie wątroby oraz martwica wątroby mają nieznaną częstość ()².

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy występuje często (), a zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku i parestezje niezbyt często ()⁴. Omdlenie, drgawki, zaburzenia węchu oraz zaostrzenie miastenii mają nieznaną częstość ()².

Zaburzenia ucha i utrata słuchu

Zaburzenia ucha i zawroty głowy pochodzenia błędnikowego występują niezbyt często (), a zaburzenia słuchu, w tym głuchota i szumy uszne, mają nieznaną częstość ()⁴. Przemijająca utrata słuchu należy do charakterystycznych objawów przedawkowania makrolidów².

Zaburzenia krwi

Leukopenia, neutropenia i eozynofilia występują niezbyt często (), a małopłytkowość i niedokrwistość hemolityczna mają nieznaną częstość ()⁴.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bolesne oddawanie moczu i ból nerek występują niezbyt często (), a ostra niewydolność nerek i śródmiąższowe zapalenie nerek mają nieznaną częstość ()³.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka, świąd, pokrzywka, zapalenie skóry, suchość skóry i nadmierne pocenie się występują niezbyt często ()⁴.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a azytromycyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży, choć obszerne dane obserwacyjne (ponad 7000 ciąż z ekspozycją) w większości nie sugerują zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych ani wad układu sercowo-naczyniowego. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Azytromycynę należy stosować w ciąży tylko wtedy, gdy wymaga tego stan kliniczny¹.

Karmienie piersią a azytromycyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych azytromycyna przenika do mleka ludzkiego. Nie obserwowano ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, jednak mogą u nich wystąpić biegunka, grzybicze zakażenie błon śluzowych oraz nadwrażliwość, nawet przy dawkach subterapeutycznych. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo wstrzymaniu leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki¹.

Produkty handlowe z azytromycyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Azibiot	tabletki powlekane 500 mg	Rp
Azycyna	proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 200 mg/5 ml	Rp
Azycyna	tabletki powlekane 250 mg	Rp
Sumamed	kapsułki twarde 250 mg	Rp
Sumamed	proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 100 mg/5 ml	Rp
Sumamed	tabletki powlekane 125 mg	Rp
Sumamed	tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 250 mg	Rp