Cyzapryd

Lek prokinetyczny pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego, agonista receptora serotoninowego 5-HT4. Dostępny wyłącznie na receptę (Rp), w jednoskładnikowych tabletkach 5 mg i 10 mg. Stosowany krótkotrwale u dorosłych w ciężkim zaostrzeniu opóźnionego opróżniania żołądka (gastroparezy), gdy inne metody leczenia są nieskuteczne.

Ze względu na ryzyko groźnych, niekiedy zakończonych zgonem zaburzeń rytmu serca (wydłużenie odstępu QT, częstoskurcz komorowy typu „torsade de pointes”) stosowanie cyzaprydu obwarowane jest rygorystycznymi ograniczeniami kardiologicznymi. Leczenie rozpoczyna się w warunkach szpitalnych, pod kontrolą EKG i badań biochemicznych krwi, i tylko pod nadzorem lekarza specjalisty^1,2.

Działanie cyzaprydu

Cyzapryd jest lekiem pobudzającym motorykę przewodu pokarmowego (prokinetykiem). Działa jako agonista receptora serotoninowego 5-HT4, nasilając fizjologiczne uwalnianie acetylocholiny ze splotów nerwowych błony mięśniowej jelita, co przekłada się na wzmożoną perystaltykę i szybszy pasaż treści. W odróżnieniu od leków cholinergicznych nie pobudza bezpośrednio receptorów muskarynowych ani nikotynowych i nie hamuje acetylocholinoesterazy, dlatego nie zwiększa wydzielania kwasu żołądkowego. W dawkach terapeutycznych nie blokuje receptorów dopaminergicznych, przez co rzadko zwiększa stężenie prolaktyny.

Działanie farmakologiczne rozpoczyna się około 30 do 60 minut po doustnym przyjęciu leku^1,2.

Farmakologia

Grupa farmakoterapeutyczna: leki pobudzające perystaltykę (kod ATC A03FA02). Badania in vitro wykazały, że cyzapryd jest agonistą receptora serotoninowego 5-HT4 i pobudza motorykę przewodu pokarmowego, głównie poprzez nasilenie fizjologicznego uwalniania acetylocholiny ze splotów nerwowych błony mięśniowej jelita^1,2.

W przełyku cyzapryd pobudza perystaltykę zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z refluksem żołądkowo-przełykowym oraz zwiększa napięcie dolnego zwieracza przełyku, poprawiając jego opróżnianie. W żołądku i dwunastnicy zwiększa kurczliwość i poprawia opróżnianie, a w jelitach poprawia perystaltykę oraz przyspiesza pasaż treści przez jelito cienkie i grube^1,2.

Badania elektrofizjologiczne in vitro i in vivo wykazały, że cyzapryd w pewnych warunkach może wydłużać okres repolaryzacji serca, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT^1,2.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym cyzapryd wchłania się szybko i całkowicie, jednak jego całkowita biodostępność wynosi od 40 do 50%, co wynika ze znacznego metabolizmu jelitowego oraz efektu pierwszego przejścia w wątrobie. Większa biodostępność występuje, gdy lek przyjmowany jest na 15 minut przed posiłkiem. Stężenie maksymalne (C_max) w surowicy krwi występuje w ciągu 1 do 2 godzin^1,2.

Główną drogą metabolizmu jest udział izoenzymu CYP3A4, przebiegający głównie w procesie utleniającej N-dealkilacji oraz aromatycznej hydroksylacji. Jednym z głównych metabolitów jest norcyzapryd. Okres półtrwania (t_½) cyzaprydu wynosi około 10 godzin^1,2.

Wydalanie zachodzi niemal w równym stopniu z moczem i kałem, prawie wyłącznie w postaci metabolitów, a bardzo niewielka ilość jest wydzielana z mlekiem matki. Cyzapryd w znacznym stopniu wiąże się z białkami surowicy krwi (97,5%). Kinetyka leku jest liniowa dla dawek od 5 mg do 20 mg. U pacjentów z niewydolnością wątroby okres półtrwania może ulec wydłużeniu bez zmiany biodostępności, a u osób w podeszłym wieku stężenie leku w stanie stacjonarnym jest ogólnie zwiększone^1,2.

Wskazania leków z cyzaprydem

Cyzapryd w tabletkach jest przeznaczony wyłącznie dla dorosłych i dostępny tylko na receptę. Stosuje się go w leczeniu ostrego i ciężkiego zaostrzenia objawowego przewlekłego idiopatycznego lub występującego w przebiegu cukrzycy opóźnienia opróżniania żołądka (gastroparezy), gdy inne metody leczenia są nieskuteczne^1,2.

Wskazanie ma charakter wyłącznie krótkotrwały i rezerwowy, a leczenie należy rozpoczynać w warunkach szpitalnych, pod nadzorem lekarza specjalisty doświadczonego w terapii gastroparezy^1,2.

Dawkowanie cyzaprydu

Grupa	Dawka jednorazowa	Maksymalnie na dobę
Dorośli	10 mg, 3–4 razy na dobę	40 mg
Niewydolność wątroby lub nerek	dawkę dobową zmniejsza się o połowę	20 mg
Osoby w podeszłym wieku	dawki zbliżone do stosowanych u młodszych pacjentów	40 mg
Dzieci i młodzież	nie stosować (tabletki tylko dla dorosłych)	–

Cyzapryd przyjmuje się na 15 minut przed posiłkiem, a czwartą dawkę (gdy jest konieczna) najlepiej przed udaniem się na spoczynek, popijając płynem. Leku nie należy popijać sokiem grejpfrutowym. Cyzapryd stosuje się jedynie krótkotrwale^1,2.

Istotne przeciwwskazania do stosowania cyzaprydu

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4

Cyzapryd jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących doustnie lub pozajelitowo leki silnie hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 – przeciwgrzybicze pochodne azolowe, antybiotyki makrolidowe, inhibitory proteaz HIV oraz nefazodon – ponieważ zwiększają one stężenie cyzaprydu w surowicy i ryzyko ciężkich zaburzeń rytmu serca^1,2.

Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT

Cyzapryd jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących leki mogące powodować częstoskurcz komorowy typu „torsade de pointes” i (lub) wydłużające odstęp QT^1,2.

Hipokaliemia lub hipomagnezemia

Cyzapryd jest przeciwwskazany w hipokaliemii lub hipomagnezemii, ponieważ zaburzenia równowagi elektrolitowej sprzyjają wydłużeniu odstępu QT^1,2.

Bradykardia i inne zaburzenia rytmu serca

Cyzapryd jest przeciwwskazany w klinicznie istotnej bradykardii oraz w innych klinicznie istotnych zaburzeniach rytmu serca^1,2.

Niewyrównana niewydolność krążenia

Cyzapryd jest przeciwwskazany u pacjentów z niewyrównaną niewydolnością krążenia^1,2.

Wrodzone wydłużenie odstępu QT

Cyzapryd jest przeciwwskazany u pacjentów ze stwierdzonym wrodzonym wydłużeniem odstępu QT oraz u pacjentów z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym^1,2.

Organiczna niedrożność przewodu pokarmowego

Cyzapryd jest przeciwwskazany w sytuacjach, gdy pobudzenie motoryki przewodu pokarmowego może być niebezpieczne, na przykład przy organicznej niedrożności^1,2.

Nietolerancja fruktozy i zaburzenia wchłaniania cukrów

Cyzapryd jest przeciwwskazany w przypadku nietolerancji fruktozy, zespołu złego wchłaniania glukozy i galaktozy oraz niedoboru sacharazy-izomaltazy^1,2.

Środki ostrożności przy wydawaniu cyzaprydu

Ryzyko ciężkich zaburzeń rytmu serca

Przed przepisaniem cyzaprydu należy rozważyć i ocenić potencjalne ryzyko powstania ciężkich lub zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca. Do grupy zwiększonego ryzyka należą pacjenci z chorobą serca w wywiadzie (komorowe zaburzenia rytmu, blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia, zaburzenia czynności węzła zatokowego, choroba niedokrwienna serca, niewydolność krążenia), z przypadkami nagłej śmierci w wywiadzie rodzinnym, z niewydolnością nerek, ciężkimi chorobami płuc lub niewydolnością oddechową, a także pacjenci narażeni na zaburzenia równowagi elektrolitowej^1,2.

Kontrola EKG i badań biochemicznych krwi

U wszystkich pacjentów leczonych cyzaprydem, przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia należy monitorować zapis EKG oraz przeprowadzać badanie biochemiczne krwi. Leku nie należy przepisywać pacjentom z odstępem QT dłuższym niż 450 ms ani przy niewyrównanych zaburzeniach równowagi elektrolitowej^1,2.

Obserwacja stanów odwracalnie zwiększających ryzyko

W trakcie leczenia należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem sytuacji stanowiących ryzyko, takich jak wymioty lub przewlekła biegunka, które mogą prowadzić do zaburzeń elektrolitowych^1,2.

Niewydolność wątroby lub nerek

U pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek zaleca się zmniejszenie dobowej dawki cyzaprydu o połowę^1,2.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Należy zachować ostrożność podczas stosowania cyzaprydu u pacjentów leczonych doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi ze względu na możliwość nasilenia ich działania^1,2.

Instruowanie pacjenta o zgłaszaniu zmian leczenia

Pacjentów, którym przepisano cyzapryd, należy jasno poinstruować, by ze względu na mogące wystąpić interakcje zgłaszali lekarzowi lub farmaceucie jakiekolwiek zmiany leczenia, w tym zmiany dokonane samodzielnie^1,2.

Zawartość laktozy

Tabletki cyzaprydu zawierają laktozę jednowodną, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy^1,2.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Cyzapryd nie wpływa na funkcje psychomotoryczne oraz nie powoduje uspokojenia ani uczucia senności. Może jednak przyspieszać wchłanianie substancji działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, takich jak barbiturany i alkohol, dlatego przy jednoczesnym ich przyjmowaniu należy zachować ostrożność^1,2.

Interakcje cyzaprydu

Silne inhibitory CYP3A4 + cyzapryd

Cyzapryd jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego doustne lub pozajelitowe stosowanie silnych inhibitorów tego izoenzymu zwiększa stężenie cyzaprydu w surowicy i ryzyko wydłużenia odstępu QT oraz ciężkich zaburzeń rytmu (częstoskurcz komorowy, migotanie komór, „torsade de pointes”). Przeciwwskazane jest łączenie z przeciwgrzybiczymi pochodnymi azolowymi (ketokonazol, itrakonazol, mikonazol, flukonazol), antybiotykami makrolidowymi (azytromycyna, erytromycyna, klarytromycyna, troleandomycyna), inhibitorami proteaz HIV (rytonawir, indynawir) oraz nefazodonem^1,2.

Leki wydłużające odstęp QT + cyzapryd

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie cyzaprydu z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi „torsade de pointes”. Należą do nich leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid, prokainamid) i klasy III (amiodaron, sotalol), beprydyl, halofantryna, niektóre chinolony (sparfloksacyna, grepafloksacyna, gatyfloksacyna, moksyfloksacyna), trój- i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne (amitryptylina, maprotylina), winkamina, neuroleptyki (fenotiazyny, pimozyd, sertyndol, haloperydol, droperydol, sultopryd), zyprazydon, difemanil oraz niektóre leki przeciwhistaminowe (astemizol, terfenadyna)^1,2.

Sok grejpfrutowy + cyzapryd

Podczas przyjmowania cyzaprydu nie zaleca się wielokrotnego spożywania soku grejpfrutowego z powodu możliwego zwiększenia biodostępności leku^1,2.

Doustne leki przeciwzakrzepowe + cyzapryd

Jednoczesne leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (na przykład acenokumarolem) może nasilać ich działanie i zwiększać ryzyko krwotoku. Zaleca się częstsze kontrolowanie wskaźnika protrombinowego i INR oraz dostosowanie dawki leku przeciwzakrzepowego w trakcie i do 8 dni po zakończeniu leczenia cyzaprydem^1,2.

Diazepam + cyzapryd

Cyzapryd może przemijająco nasilać działanie sedatywne diazepamu wskutek zwiększenia szybkości jego wchłaniania^1,2.

Alkohol + cyzapryd

Cyzapryd może nasilać sedatywne działanie alkoholu^1,2.

Cymetydyna + cyzapryd

Cymetydyna powoduje nieznaczne zwiększenie biodostępności cyzaprydu, co nie ma znaczenia klinicznego^1,2.

Digoksyna i propranolol + cyzapryd

Cyzapryd wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny i propranololu^1,2.

Działania niepożądane cyzaprydu

⚠ Wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca

Notowano przypadki wydłużenia odstępu QT oraz ciężkie, czasem prowadzące do zgonu komorowe zaburzenia rytmu – częstoskurcz komorowy typu „torsade de pointes”, częstoskurcz komorowy i migotanie komór. W większości przypadków działania te wystąpiły u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki, w tym inhibitory CYP3A4, i (lub) obciążonych chorobą serca albo czynnikami ryzyka zaburzeń rytmu. Charakterystyka produktu leczniczego nie przypisuje tym powikłaniom określonej kategorii częstości^1,2.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Wskutek farmakologicznego działania cyzaprydu często () mogą wystąpić przemijające kurcze brzucha, burczenie w brzuchu i biegunka^1,2.

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i świąd, występują niezbyt często ()^1,2.

Bóle i zawroty głowy

Łagodne i przemijające bóle głowy lub zawroty głowy są działaniem niezbyt częstym ()^1,2.

Częste oddawanie moczu

Zależne od dawki częste oddawanie moczu obserwowano niezbyt często ()^1,2.

⚠ Drgawki i objawy pozapiramidowe

Pojedyncze przypadki drgawek oraz objawów pozapiramidowych obserwowano bardzo rzadko ()^1,2.

Ginekomastia, mlekotok i hiperprolaktynemia

Bardzo rzadko () obserwowano przemijające przypadki ginekomastii i mlekotoku, czasem z towarzyszącą hiperprolaktynemią^1,2.

Zaburzenia czynności wątroby

Przemijające zaburzenia czynności wątroby, z cholestazą lub bez, są działaniem bardzo rzadkim ()^1,2.

⚠ Skurcz oskrzeli

Skurcz oskrzeli jest działaniem bardzo rzadkim ()^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a cyzapryd

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych u zwierząt nie obserwowano wpływu cyzaprydu na płodność ani działania embriotoksycznego czy teratogennego, a w badaniach licznej grupy ludzi cyzapryd nie zwiększał występowania wad u płodu. Mimo to, stosując cyzapryd w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, należy rozważyć spodziewane korzyści w zestawieniu z potencjalnym ryzykiem^1,2.

Karmienie piersią a cyzapryd

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych przenikanie cyzaprydu do mleka jest minimalne, jednak podczas jego stosowania nie zaleca się karmienia piersią^1,2.

Produkty handlowe z cyzaprydem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Gasprid	tabletki 5 mg	Rp
Gasprid	tabletki 10 mg	Rp