Diazepam

Lek uspokajający i przeciwlękowy z grupy pochodnych benzodiazepiny, o długim czasie działania, stosowany w stanach lękowych, spastyczności mięśni, stanach drgawkowych i padaczkowych, alkoholowym zespole abstynencyjnym oraz w premedykacji. Wydawany wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci tabletek doustnych (2 mg, 5 mg) oraz roztworu do wstrzykiwań (5 mg/ml). Ze względu na ryzyko rozwoju tolerancji, uzależnienia oraz objawów odstawienia leczenie powinno trwać możliwie najkrócej, a lek należy odstawiać stopniowo.

Działanie diazepamu

Diazepam jest benzodiazepiną o długim czasie działania. Podobnie jak inne leki z tej grupy działa przeciwlękowo, uspokajająco, nasennie, zmniejsza napięcie mięśni szkieletowych oraz działa przeciwdrgawkowo. Mechanizm polega na nasileniu naturalnego hamowania przekaźnictwa nerwowego w ośrodkowym układzie nerwowym, w którym pośredniczy kwas gamma-aminomasłowy (GABA).

Cechą wyróżniającą diazepam spośród innych benzodiazepin jest długi okres działania wynikający z powstawania czynnych metabolitów, które kumulują się w organizmie. Przekłada się to na przedłużone działanie leku, ale i na ryzyko kumulacji, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i przy wielokrotnym podawaniu.

Farmakologia

Diazepam działa przeciwlękowo, uspokajająco, nasennie, przeciwdrgawkowo i powoduje relaksację mięśni szkieletowych, prawdopodobnie poprzez nasilenie hamującego działania kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), najważniejszego hamującego neuroprzekaźnika w mózgu. W ośrodkowym układzie nerwowym lek działa na struktury odpowiedzialne za regulację zachowań emocjonalnych, to jest układ limbiczny, podwzgórze i wzgórze^1,2.

Mechanizm ośrodkowego działania benzodiazepin polega na allosterycznej interakcji receptorów benzodiazepinowych z receptorami GABAA, co powoduje otwarcie kanałów chlorkowych i zwiększone przenikanie jonów chlorkowych do wnętrza neuronu. Wynikiem jest hiperpolaryzacja błon oraz zahamowanie czynności neuronów i uwalniania neuroprzekaźnika^1,3.

Relaksacyjne działanie na mięśnie szkieletowe wiąże się głównie z hamowaniem dośrodkowych dróg polisynaptycznych, a działanie przeciwdrgawkowe z nasileniem hamowania presynaptycznego i ograniczeniem rozprzestrzeniania się aktywności drgawkowej. W zwykle stosowanych dawkach diazepam wywiera nieznaczny wpływ na autonomiczny układ nerwowy, oddechowy i sercowo-naczyniowy¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym diazepam wchłania się szybko i prawie całkowicie z przewodu pokarmowego, osiągając stężenie maksymalne (C_max) w osoczu po 30–90 minutach^1,2. Po podaniu domięśniowym wchłanianie jest całkowite, lecz nie zawsze szybsze niż po podaniu doustnym, a wchłanianie po wstrzyknięciu do mięśni pośladkowych bywa zmienne³.

Diazepam w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (98–99%) i ulega rozległej dystrybucji w tkankach. Objętość dystrybucji wynosi około 1,1 l/kg według charakterystyki tabletek Relanium¹, 0,8–1,0 l/kg w fazie stacjonarnej według charakterystyki Diazepam Grindeks² oraz 1–2 l/kg według charakterystyki roztworu do wstrzykiwań³. Lek i jego metabolity przenikają przez barierę krew-mózg oraz przez łożysko, a stężenie diazepamu we krwi płodu może być równe lub większe niż we krwi matki. Przenikają one również do mleka kobiecego, w stężeniu około dziesięciokrotnie mniejszym niż w osoczu matki^1,3.

Diazepam podlega metabolizmowi w wątrobie z udziałem izoenzymów CYP3A i CYP2C19, tworząc czynne farmakologicznie metabolity: N-desmetylodiazepam (demetylodiazepam), temazepam i oksazepam. Powstawanie metabolitów przedłuża działanie leku, ponieważ mają one dłuższe okresy półtrwania, a ich ilość w organizmie zwiększa się przy podawaniu wielokrotnym^1,2.

Eliminacja diazepamu ma przebieg dwufazowy, z początkową szybką fazą dystrybucji i przedłużoną fazą końcowej eliminacji. Okres półtrwania (t_0,5) diazepamu wynosi 20–50 godzin, a czynnego metabolitu N-desmetylodiazepamu od 30 do 200 godzin (do około 100 godzin), przez co działanie leku przedłuża się do 2–5 dni¹. Charakterystyka roztworu do wstrzykiwań podaje okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji do 48 godzin, a metabolitu N-demetylodiazepamu do 100 godzin³.

Wydalanie diazepamu i jego metabolitów odbywa się głównie z moczem, przede wszystkim w postaci sprzężonej, a klirens wynosi 20–30 ml/min^3,2. Wielokrotne podawanie prowadzi do kumulacji diazepamu i jego metabolitów, a stan równowagi dynamicznej osiągany jest w ciągu około dwóch tygodni. Okres półtrwania może ulec wydłużeniu u noworodków, osób w podeszłym wieku i pacjentów z chorobami wątroby, natomiast w niewydolności nerek pozostaje niezmieniony¹.

Wskazania leków z diazepamem

Diazepam, dostępny wyłącznie na receptę, ma wskazania zależne od postaci. Tabletki i roztwór do wstrzykiwań obejmują częściowo pokrywające się grupy wskazań, przy czym postać pozajelitowa przeznaczona jest do stanów nagłych i ostrych.

Tabletki Relanium są wskazane w leczeniu stanów lękowych, bezsenności związanej ze stanami lękowymi, w kontroli skurczów mięśniowych, także związanych ze spastycznością pochodzenia ośrodkowego, jako środek do premedykacji przed mniejszymi zabiegami chirurgicznymi oraz w leczeniu objawów nagłego odstawienia alkoholu. Benzodiazepiny są wskazane jedynie w przypadku ciężkich zaburzeń, uniemożliwiających prowadzenie normalnego trybu życia lub będących przyczyną skrajnego dyskomfortu chorego^4,1.

Tabletki Diazepam Grindeks są wskazane w objawowym leczeniu stanów lękowych, napięcia oraz innych zaburzeń fizycznych lub psychicznych związanych z lękiem. Mogą być też stosowane wspomagająco w leczeniu lęku lub pobudzenia związanego z zaburzeniami psychicznymi, na przykład zaburzeniami zachowania lub schizofrenią, oraz lęku wywołanego zaburzeniami czynnościowymi. Są pomocne w leczeniu wspomagającym w celu zmniejszenia skurczów mięśni wywołanych miejscowym urazem, a także w zwalczaniu spastyczności wynikającej z obrażeń rdzenia kręgowego lub neuronów wstawkowych, takich jak porażenie mózgowe, paraplegia, atetoza oraz zespół postępującej sztywności².

Roztwór do wstrzykiwań jest wskazany w ostrych stanach lękowych lub pobudzeniu oraz w delirium tremens, w ostrych stanach spastycznych mięśni i tężcu, w ostrych stanach drgawkowych, w tym w stanie padaczkowym, stanach drgawkowych w przebiegu zatruć i drgawkach gorączkowych, a także w premedykacji przedoperacyjnej lub przed zabiegami diagnostycznymi³.

Dawkowanie diazepamu

Dawkę należy ustalać indywidualnie, rozpoczynając od najmniejszej skutecznej dawki i stosując lek możliwie najkrócej. Poniższe zestawienie podaje dawki zależnie od postaci, wskazania i grupy pacjentów.

Grupa i postać	Dawka jednorazowa lub początkowa	Maksymalnie na dobę
Dorośli – stany lękowe (tabletki Relanium)	2 mg trzy razy na dobę	30 mg w dawkach podzielonych
Dorośli – bezsenność związana z lękiem (tabletki Relanium)	5–15 mg przed snem	według wskazania
Dorośli – stany lękowe i napięcie (tabletki Diazepam Grindeks)	5–10 mg początkowo, zwykle 5–20 mg, pojedyncza dawka nie większa niż 10 mg	według ciężkości objawów
Dorośli – skurcze i spastyczność mięśni (tabletki Relanium)	2–60 mg na dobę w dawkach podzielonych	60 mg
Dorośli – odstawienie alkoholu (tabletki Relanium)	10 mg trzy do czterech razy w pierwszej dobie, następnie 5 mg trzy do czterech razy na dobę	według reakcji
Dorośli – premedykacja (tabletki Relanium)	5–20 mg	według reakcji
Dorośli – ostre stany lękowe lub spastyczne (roztwór do wstrzykiwań)	10 mg dożylnie lub domięśniowo, powtórzenie nie wcześniej niż po 4 godzinach	według nasilenia objawów
Dorośli – stan padaczkowy, drgawki w zatruciu (roztwór do wstrzykiwań)	10–20 mg dożylnie lub domięśniowo, dawkę można powtórzyć po 30–60 minutach	3 mg/kg mc. we wlewie w ciągu 24 godzin
Dzieci – spastyczność ośrodkowa 6–12 lat (tabletki Relanium)	5 mg dwa razy na dobę	40 mg
Dzieci – spastyczność ośrodkowa 12–18 lat (tabletki Relanium)	10 mg dwa razy na dobę	40 mg
Dzieci – stan padaczkowy, drgawki gorączkowe (roztwór do wstrzykiwań)	0,2–0,3 mg/kg mc. dożylnie lub domięśniowo albo 1 mg na każdy rok życia	według nasilenia objawów
Pacjenci w podeszłym wieku lub osłabieni	nie więcej niż połowa dawki zwykle stosowanej	połowa dawki dorosłych
Ciężka niewydolność wątroby	nie stosować (przeciwwskazane)	–

Leczenie tabletkami powinno trwać możliwie najkrócej i nie dłużej niż 4 tygodnie w przypadku bezsenności lub 8 do 12 tygodni w przypadku stanów lękowych, wliczając czas stopniowego odstawiania, według charakterystyki Relanium¹. Charakterystyka Diazepam Grindeks podaje, że czas leczenia powinien być jak najkrótszy i nie dłuższy niż 2–3 miesiące łącznie z okresem stopniowego odstawiania². Po zakończeniu leczenia dawkę należy zmniejszać stopniowo, aby uniknąć objawów odstawienia i zjawiska z odbicia⁴.

Wstrzyknięcie dożylne należy wykonywać powoli, w tempie 0,5 ml roztworu w ciągu pół minuty, do dużej żyły w dole łokciowym, przy pacjencie ułożonym na plecach. Podczas podawania dożylnego, poza stanami nagłymi, powinna być obecna druga osoba oraz dostępny zestaw do resuscytacji³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania diazepamu

Miastenia

Diazepam jest przeciwwskazany u pacjentów z nużliwością mięśni (myasthenia gravis)^1,3,2.

Ciężka niewydolność oddechowa i depresja oddechowa

Diazepam jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową, a charakterystyka roztworu do wstrzykiwań wymienia dodatkowo depresję oddechową^1,3,2.

Zespół bezdechu sennego

Diazepam jest przeciwwskazany u pacjentów z zespołem bezdechu sennego^1,3,2.

Ciężka niewydolność wątroby

Diazepam jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby ze względu na ryzyko encefalopatii wątrobowej^1,2.

Fobie, natręctwa i przewlekłe psychozy

Charakterystyka roztworu do wstrzykiwań wymienia jako przeciwwskazania fobie lub natręctwa oraz przewlekłe psychozy³.

Noworodki i wcześniaki

Roztworu do wstrzykiwań nie należy stosować u noworodków i wcześniaków, ponieważ zawiera on alkohol benzylowy, którego dożylne podawanie noworodkom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych i zgonu (tak zwany zespół dyszenia, gasping syndrome)³.

Środki ostrożności przy wydawaniu diazepamu

Ograniczony czas leczenia

Czas leczenia powinien być możliwie najkrótszy, a jego wydłużenie wymaga ponownej oceny stanu pacjenta. Charakterystyka tabletek Relanium ogranicza leczenie do 4 tygodni w bezsenności oraz 8 do 12 tygodni w stanach lękowych, wliczając okres stopniowego odstawiania¹, natomiast charakterystyka Diazepam Grindeks podaje, że leczenie nie powinno trwać dłużej niż 2–3 miesiące łącznie z okresem odstawiania². Pacjenta należy od początku poinformować o ograniczonym czasie leczenia oraz o sposobie stopniowego zmniejszania dawki⁴.

Ryzyko uzależnienia i nadużywania

Stosowanie benzodiazepin może prowadzić do uzależnienia psychicznego i fizycznego, a ryzyko to zwiększa się wraz z dawką i czasem trwania leczenia. Jest ono większe u pacjentów nadużywających alkoholu lub leków w wywiadzie oraz u osób ze stwierdzonymi zaburzeniami osobowości. Zaleca się regularne monitorowanie takich pacjentów oraz unikanie rutynowego powtórnego przepisywania leku^1,2.

Tolerancja

Po wielokrotnym stosowaniu przez kilka tygodni może dojść do częściowej utraty skuteczności nasennego działania benzodiazepin^1,2.

Objawy odstawienia i zjawisko z odbicia

W przypadku rozwinięcia się uzależnienia fizycznego nagłe odstawienie leku wywołuje objawy odstawienia, takie jak bóle głowy, bóle mięśniowe, skrajny lęk, napięcie, niepokój, splątanie i drażliwość, a w cięższych przypadkach utrata poczucia rzeczywistości, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i dotyk, omamy lub napady drgawkowe. Podczas odstawiania może przemijająco pojawić się zjawisko z odbicia, czyli nasilenie objawów, które były przyczyną leczenia, dlatego dawkę należy zmniejszać stopniowo^1,2. Po długotrwałym podawaniu dożylnym nagłemu odstawieniu również mogą towarzyszyć objawy odstawienia, dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawek³.

Jednoczesne stosowanie opioidów

Jednoczesne stosowanie diazepamu z opioidami może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu, dlatego takie skojarzenie należy ograniczyć do pacjentów, u których alternatywne leczenie jest niewystarczające, stosując najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Pacjentów i ich opiekunów należy uważnie obserwować oraz poinformować o objawach depresji oddechowej i sedacji^1,3,2.

Jednoczesne stosowanie alkoholu i leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy

Należy unikać jednoczesnego stosowania diazepamu z alkoholem oraz z lekami hamującymi ośrodkowy układ nerwowy, ponieważ takie skojarzenie może nasilić działanie leku, w tym wywołać silne uspokojenie prowadzące do śpiączki lub zgonu oraz klinicznie istotną depresję oddechową i sercowo-naczyniową^1,2.

Depresja i ryzyko samobójstwa

Diazepamu nie należy stosować w monoterapii depresji ani stanów lękowych w przebiegu depresji, ponieważ mogą ujawnić się skłonności samobójcze. Osoby zagrożone samobójstwem nie powinny mieć dostępu do dużych ilości leku ze względu na ryzyko przedawkowania^1,2.

Reakcje paradoksalne

Podczas stosowania benzodiazepin mogą wystąpić reakcje paradoksalne, obejmujące niepokój ruchowy, pobudzenie, drażliwość, agresję, urojenia, napady złości, koszmary senne, omamy, psychozy i inne zaburzenia zachowania. W razie ich wystąpienia leczenie należy przerwać, a prawdopodobieństwo takich reakcji jest większe u dzieci i osób w podeszłym wieku^1,3,2.

Niepamięć następcza

Benzodiazepiny mogą wywoływać niepamięć następczą, która pojawia się najczęściej kilka godzin po przyjęciu leku, dlatego pacjentowi należy zapewnić 7 do 8 godzin nieprzerwanego snu. Ryzyko niepamięci jest większe przy większych dawkach^1,3.

Pacjenci w podeszłym wieku i ryzyko upadków

U pacjentów w podeszłym wieku i osłabionych należy stosować zmniejszoną dawkę, ponieważ działanie benzodiazepin jest u nich bardziej nasilone. Ze względu na miorelaksacyjne działanie diazepamu istnieje ryzyko upadków i w konsekwencji złamania stawu biodrowego^1,2.

Niewydolność oddechowa, wątroby i nerek

Zmniejszenie dawki jest wskazane u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową ze względu na ryzyko depresji oddechowej, a ostrożność zaleca się u pacjentów z niewydolnością serca lub niewydolnością oddechową w wywiadzie. W łagodnej i umiarkowanej niewydolności wątroby należy stosować najmniejszą możliwą dawkę, a w niewydolności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne, choć pacjentów tych należy ściśle monitorować^1,2.

Padaczka

Ze względu na ryzyko wystąpienia napadu padaczkowego w wyniku nagłego przerwania leczenia benzodiazepinami należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z padaczką¹.

Ostrożność przy podawaniu dożylnym

Szczególną ostrożność należy zachować przy podawaniu diazepamu we wstrzyknięciach, zwłaszcza dożylnych, u pacjentów w podeszłym wieku, w ciężkim stanie oraz o ograniczonej rezerwie sercowej lub płucnej, ze względu na możliwość wystąpienia bezdechu lub zatrzymania czynności serca. Należy zapewnić dostęp do zestawu resuscytacyjnego wraz ze sprzętem do wentylacji wspomaganej³.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Diazepam wywiera znaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Uspokojenie, niepamięć, zaburzenia koncentracji i osłabienie czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na te czynności, a ryzyko jest większe przy niedostatecznej ilości snu, dlatego pacjentów należy ostrzec, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn i aby unikali alkoholu^1,2. Po podaniu roztworu do wstrzykiwań pacjenta należy poinformować o zakazie prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych przez 24 godziny³.

Interakcje diazepamu

Alkohol + diazepam

W okresie leczenia diazepamem należy unikać spożywania alkoholu, ponieważ nasila on działanie uspokajające leku i wpływ na układ oddechowy oraz parametry hemodynamiczne^1,2.

Opioidy + diazepam

Jednoczesne stosowanie diazepamu z opioidami, w tym z metadonem i buprenorfiną, zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu wskutek addytywnego działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy, dlatego dawkę i czas leczenia skojarzonego należy ograniczyć. Jednoczesne stosowanie buprenorfiny z benzodiazepinami może spowodować śmierć w wyniku zahamowania czynności ośrodka oddechowego^1,3.

Leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy + diazepam

Jednoczesne stosowanie diazepamu z lekami przeciwpsychotycznymi, przeciwlękowymi i uspokajającymi, przeciwdepresyjnymi, nasennymi, przeciwdrgawkowymi, opioidowymi lekami przeciwbólowymi, lekami do znieczulenia ogólnego oraz lekami przeciwhistaminowymi o działaniu uspokajającym nasila działanie uspokajające i wpływ na układ oddechowy. Przy podawaniu leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy pozajelitowo w skojarzeniu z dożylnym diazepamem może wystąpić ciężka depresja oddechowa i krążeniowa^1,3.

Azolowe leki przeciwgrzybicze + diazepam

Jednoczesne stosowanie pochodnych azolowych zwiększa ekspozycję na diazepam i wydłuża jego okres półtrwania. Flukonazol zwiększał pole pod krzywą (AUC) diazepamu 2,6-krotnie i wydłużał okres półtrwania z 31 do 73 godzin, a worykonazol zwiększał AUC 2,2-krotnie i wydłużał okres półtrwania z 31 do 61 godzin, natomiast itrakonazol ma działanie bardziej umiarkowane, bez klinicznie istotnej interakcji¹.

Inhibitory CYP3A i CYP2C19 + diazepam

Leki hamujące izoenzymy CYP3A i CYP2C19, takie jak atazanawir, cymetydyna, ketokonazol, fluwoksamina, fluoksetyna, omeprazol, disulfiram, izoniazyd, propranolol, mogą powodować zwiększoną i przedłużoną sedację. Cymetydyna zmniejsza klirens diazepamu i jego metabolitu o 40 do 50%, disulfiram zmniejsza klirens o około 41% i wydłuża okres półtrwania o 37%, a izoniazyd zwiększa ekspozycję i okres półtrwania średnio o 33 do 35%. Nie obserwowano interakcji z antagonistami receptora H2 ranitydyną i famotydyną^1,4.

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny + diazepam

Fluwoksamina zwiększała ekspozycję na diazepam o 180% i wydłużała jego okres półtrwania z 51 do 118 godzin, natomiast fluoksetyna wykazywała umiarkowany wpływ na AUC diazepamu, zwiększając je o około 50%, bez wpływu na odpowiedź psychomotoryczną¹.

Inhibitory pompy protonowej + diazepam

Omeprazol w dawce 20 mg na dobę zwiększał AUC diazepamu o 40% i wydłużał jego okres półtrwania o 36%, a w dawce 40 mg na dobę zwiększał AUC o 122% i wydłużał okres półtrwania o 130%. Esomeprazol może hamować metabolizm diazepamu w stopniu podobnym do omeprazolu, natomiast lanzoprazol i pantoprazol takiego działania nie wykazują¹.

Złożone hormonalne środki antykoncepcyjne + diazepam

Złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zmniejszały klirens diazepamu o 67% i wydłużały jego okres półtrwania o 47%. Zaburzenia psychomotoryczne wywołane przez diazepam mogą być większe w okresie siedmiodniowej przerwy w przyjmowaniu tabletek niż w trakcie ich stosowania¹.

Rytonawir + diazepam

Stężenie diazepamu w surowicy może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu z rytonawirem, co może powodować bardzo silne uspokojenie i depresję oddechową, dlatego może być konieczne zmniejszenie dawki diazepamu¹.

Diltiazem + diazepam

Diltiazem, będący substratem tych samych izoenzymów CYP oraz inhibitorem CYP3A4, nieznacznie zwiększał AUC diazepamu o około 25% i wydłużał jego okres półtrwania o 43% u osób z szybkim metabolizmem CYP2C19¹.

Ryfampicyna + diazepam

Ryfampicyna silnie indukuje CYP3A4 i przyspiesza szlak CYP2C19, przez co zmniejsza stężenie i skuteczność diazepamu. Podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg na dobę przez 7 dni zwiększyło klirens diazepamu 4,3-krotnie i zmniejszyło jego AUC o 77%¹.

Karbamazepina + diazepam

Karbamazepina, jako induktor CYP3A4, trzykrotnie zwiększa eliminację diazepamu (zwiększa klirens i skraca okres półtrwania), jednocześnie zwiększając stężenie jego metabolitu desmetylodiazepamu¹.

Fenytoina + diazepam

Stosowanie fenytoiny z diazepamem wiązało się z wyższymi stężeniami fenytoiny i zwiększonym ryzykiem jej toksyczności, choć część doniesień wskazuje na brak interakcji lub nawet zmniejszenie stężenia fenytoiny, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie¹. Charakterystyka roztworu do wstrzykiwań podaje, że wyniki badań dotyczących interakcji diazepamu z lekami przeciwpadaczkowymi, w tym z kwasem walproinowym, są sprzeczne³.

Kwas walproinowy + diazepam

Jednoczesne przyjmowanie kwasu walproinowego z diazepamem zwiększa ryzyko wystąpienia psychozy¹.

Lewodopa + diazepam

Lewodopa w połączeniu z diazepamem w rzadkich przypadkach powodowała odwracalną utratę kontroli nad chorobą Parkinsona, prawdopodobnie wskutek zmniejszenia stężenia dopaminy w prążkowiu¹.

Ksantyny + diazepam

Leki i napoje zawierające ksantyny, takie jak teofilina, aminofilina i kofeina, mogą zmniejszać uspokajające i przeciwlękowe działanie diazepamu, częściowo poprzez blokowanie receptorów adenozyny¹.

Sok grejpfrutowy + diazepam

Sok grejpfrutowy zawiera silne inhibitory CYP3A4 i znacznie zwiększał ekspozycję na diazepam (AUC 3,2-krotnie, C_max 1,5-krotnie) oraz wydłużał czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia¹.

Działania niepożądane diazepamu

Uzależnienie, nadużywanie i objawy odstawienia

Długotrwałe stosowanie, nawet w dawkach leczniczych, może prowadzić do uzależnienia fizycznego i psychicznego, a nagłe odstawienie leku powoduje objawy odstawienia lub zjawisko z odbicia. Zgłaszano także przypadki nadużywania benzodiazepin. Charakterystyki tabletek Relanium i Diazepam Grindeks opisują te następstwa bez przypisania określonej częstości^1,2.

Reakcje paradoksalne i zaburzenia psychiczne

Reakcje paradoksalne, takie jak niepokój ruchowy, pobudzenie, drażliwość, agresja, urojenia, koszmary senne, omamy, psychozy i inne zaburzenia zachowania, występują częściej u dzieci i osób w podeszłym wieku. Charakterystyka tabletek Relanium przypisuje im, a także stanowi splątania, zaburzeniom nastroju, zmniejszeniu czujności, depresji, zmianie libido oraz uzależnieniu psychicznemu, nieznaną częstość ()¹. Charakterystyka Diazepam Grindeks wymienia te same reakcje oraz dezorientację, bierność emocjonalną, osłabienie czujności, depresję i zmianę libido, bez określenia częstości². Charakterystyka roztworu do wstrzykiwań opisuje reakcje paradoksalne oraz możliwość ujawnienia się istniejącej wcześniej depresji³.

Zaburzenia układu nerwowego i niepamięć następcza

Do zaburzeń układu nerwowego należą niezborność ruchów (ataksja), zaburzenia i niewyraźna mowa, bóle i zawroty głowy, drżenia, osłabienie czujności oraz niepamięć następcza. Charakterystyka tabletek Relanium przypisuje im nieznaną częstość ()¹, natomiast charakterystyka roztworu do wstrzykiwań określa splątanie, niepamięć następczą, ataksję, drżenia, ból i zawroty głowy, zaburzenia mowy oraz senność jako rzadkie ()³. Charakterystyka Diazepam Grindeks wymienia te zaburzenia bez podania częstości².

⚠ Depresja oddechowa

Depresja oddechowa, w tym niewydolność oddechowa, ma według charakterystyki tabletek Relanium nieznaną częstość ()¹. Charakterystyka roztworu do wstrzykiwań opisuje zaburzenia oddychania, bezdech i depresję oddechową jako rzadkie () i występujące po szybkim podaniu dożylnym, dlatego należy ściśle przestrzegać zalecanej prędkości podawania³.

⚠ Zaburzenia serca i naczyniowe

Niewydolność serca, w tym zatrzymanie akcji serca, nieregularny rytm serca, niedociśnienie tętnicze oraz depresja krążeniowa mają według charakterystyki tabletek Relanium nieznaną częstość ()¹. Charakterystyka roztworu do wstrzykiwań określa niedociśnienie tętnicze i zmiany częstości tętna jako rzadkie (), a przypadki zatrzymania czynności serca jako bardzo rzadkie (), przy czym depresja krążeniowa może wystąpić po szybkim podaniu dożylnym. Po dożylnym podaniu może również wystąpić zakrzepowe zapalenie żył i zakrzepica żylna, dlatego lek wstrzykuje się do dużej żyły w dole łokciowym, unikając podania dotętniczego i wynaczynienia³.

⚠ Dyskrazja krwi i agranulocytoza

Dyskrazja krwi i agranulocytoza, zgłaszane jako pojedyncze przypadki, mają według charakterystyki tabletek Relanium nieznaną częstość ()¹. Charakterystyka roztworu do wstrzykiwań określa zmiany w obrazie krwi jako rzadkie ()³.

⚠ Zaburzenia wątroby

Żółtaczka oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz i fosfatazy zasadowej mają według charakterystyki tabletek Relanium nieznaną częstość ()¹, natomiast charakterystyka roztworu do wstrzykiwań określa zwiększenie aktywności transaminaz i fosfatazy zasadowej oraz żółtaczkę jako bardzo rzadkie ()³. Charakterystyka Diazepam Grindeks wymienia żółtaczkę oraz podwyższone stężenia transaminaz i fosfatazy zasadowej bez podania częstości².

Zmęczenie, senność i osłabienie siły mięśniowej

Zmęczenie, senność i osłabienie siły mięśniowej są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, zwykle zależnymi od dawki, pojawiającymi się szczególnie na początku leczenia i ustępującymi po wielokrotnym podaniu. Charakterystyka roztworu do wstrzykiwań określa zmęczenie oraz senność jako rzadkie (), a osłabienie mięśni jako zależne od dawki³. Charakterystyki tabletek Relanium i Diazepam Grindeks wymieniają je jako najczęstsze, bez przypisania kategorii częstości^1,2.

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności, suchość błony śluzowej jamy ustnej lub nadmierne wydzielanie śliny, zaparcia oraz inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe mają według charakterystyki tabletek Relanium nieznaną częstość ()¹, a charakterystyka roztworu do wstrzykiwań określa je, wraz ze zwiększeniem łaknienia, jako rzadkie ()³. Charakterystyka Diazepam Grindeks wymienia te same objawy bez podania częstości².

Zaburzenia oka

Podwójne i nieostre widzenie ma według charakterystyki tabletek Relanium nieznaną częstość ()¹, a charakterystyka roztworu do wstrzykiwań określa je jako rzadkie ()³.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nietrzymanie i zatrzymanie moczu mają według charakterystyki tabletek Relanium nieznaną częstość ()¹, a charakterystyka roztworu do wstrzykiwań określa je jako rzadkie ()³.

Reakcje skórne

Reakcje skórne mają według charakterystyki tabletek Relanium nieznaną częstość ()¹, a charakterystyka roztworu do wstrzykiwań określa je jako rzadkie ()³.

Zmiana popędu płciowego

Zwiększenie lub zmniejszenie popędu płciowego ma według charakterystyki tabletek Relanium nieznaną częstość ()¹, a charakterystyka roztworu do wstrzykiwań określa tę zmianę jako rzadką ()³.

Upadki i złamania kości

Upadki i złamania kości mają według charakterystyki tabletek Relanium nieznaną częstość (), a ryzyko jest większe u osób w podeszłym wieku oraz przy jednoczesnym przyjmowaniu innych leków uspokajających lub alkoholu¹. Charakterystyka Diazepam Grindeks również zgłasza przypadki upadków i złamań bez podania częstości².

Reakcje w miejscu podania

Po domięśniowym podaniu roztworu do wstrzykiwań może wystąpić ból, a w niektórych przypadkach rumień, przy czym bolesność w miejscu podania występuje stosunkowo często³.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a diazepam

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych diazepamu nie należy stosować w okresie ciąży, szczególnie w pierwszym i ostatnim trymestrze, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Badania na zwierzętach wykazały niewielki szkodliwy wpływ benzodiazepin na płód, a stosowanie benzodiazepin w pierwszym trymestrze wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych. Kobietę w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w celu przerwania leczenia, jeśli planuje zajść w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży^1,2.

Stosowanie dużych dawek lub długotrwałe stosowanie małych dawek w ostatnim trymestrze lub podczas porodu powodowało u noworodków obniżenie temperatury ciała, hipotonię, niemiarową czynność serca, brak odruchu ssania oraz umiarkowaną depresję oddechową. U dzieci matek, które długotrwale przyjmowały diazepam w późnym okresie ciąży, może rozwinąć się uzależnienie fizyczne oraz mogą wystąpić objawy zespołu odstawienia w okresie pourodzeniowym^1,3.

Karmienie piersią a diazepam

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych diazepamu nie należy stosować w okresie karmienia piersią, ponieważ przenika on do mleka kobiecego^1,3,2.

Produkty handlowe z diazepamem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Diazepam Grindeks	tabletki 5 mg	Rp
Relanium	roztwór do wstrzykiwań 5 mg/ml	Rp
Relanium	tabletki 2 mg, 5 mg	Rp