Fentanyl

Opioidowy lek przeciwbólowy z grupy pochodnych fenylopiperydyny (kod ATC N02AB03), agonista receptora opioidowego µ o bardzo dużej sile działania. Wydawany wyłącznie na receptę – tabletki podjęzykowe i podpoliczkowe oraz systemy transdermalne mają w rejestrze kategorię dostępności Rpw (środek odurzający wydawany na receptę z zachowaniem szczególnych wymogów), a roztwór do wstrzykiwań kategorię Lz (produkt przeznaczony do stosowania w lecznictwie zamkniętym). Hasło opisuje wyłącznie preparaty jednoskładnikowe.

Trzy dostępne postacie mają trzy różne zastosowania i trzech różnych odbiorców. Systemy transdermalne (plastry) służą do leczenia ciężkiego przewlekłego bólu wymagającego ciągłego podawania opioidu, tabletki podjęzykowe i podpoliczkowe wyłącznie do leczenia bólu przebijającego u pacjenta już otrzymującego opioid w leczeniu podtrzymującym, a roztwór do wstrzykiwań stosuje się w anestezjologii.

Dawek fentanylu nie przelicza się między postaciami. Produkty podawane przez błonę śluzową jamy ustnej mają inny profil wchłaniania niż pozostałe postacie i nie można zamienić dawki innego produktu zawierającego fentanyl na ich dawkę w stosunku 1:1^1,2.

Działanie fentanylu

Fentanyl jest syntetycznym opioidem o działaniu ośrodkowym, wielokrotnie silniejszym od morfiny. Pobudza przede wszystkim receptory opioidowe µ, a jego podstawowe działania lecznicze to zniesienie bólu i uspokojenie^3,4.

Od słabszych opioidów odróżnia go nie tylko siła działania, lecz także szybki początek i krótki czas działania samej substancji, dlatego o profilu klinicznym konkretnego preparatu decyduje głównie postać. Plaster uwalnia fentanyl powoli i stale przez trzy doby, tabletka przezśluzówkowa działa w ciągu kilkunastu minut, a wstrzyknięcie dożylne niemal natychmiast.

Farmakologia

Fentanyl jest silnym agonistą receptora opioidowego µ o szybkim początku analgezji i krótkim czasie działania, około 100 razy silniejszym analgetykiem niż morfina¹. Charakterystyka Fentanylu WZF określa jego siłę jako 50 do 100 razy większą od morfiny, a czas maksymalnego działania po podaniu dożylnym na około 30 minut⁵.

Działania drugorzędowe są typowe dla całej grupy opioidów i obejmują depresję oddechową, bradykardię, hipotermię, zaparcia, zwężenie źrenic, uzależnienie fizyczne oraz euforię^1,2.

Depresja oddechowa zależy od dawki i występuje przy działaniu każdego agonisty receptora µ. Ryzyko jest większe u osób nieprzyjmujących opioidów niż u pacjentów z silnym bólem lub przewlekle leczonych opioidami, ponieważ długotrwałe leczenie prowadzi zwykle do rozwoju tolerancji na wtórne działania leku^1,2.

Działanie przeciwbólowe wiąże się ze stężeniem fentanylu we krwi. U pacjentów nieprzyjmujących opioidów minimalne skuteczne stężenie przeciwbólowe w surowicy wynosi od 0,3 do 1,2 ng/ml, a stężenie od 10 do 20 ng/ml powoduje znieczulenie chirurgiczne i głęboką depresję oddechową¹. Zarówno stężenie skuteczne, jak i toksyczne rosną wraz z tolerancją na opioidy, dlatego nie da się określić uniwersalnego zakresu stężeń optymalnych³.

Opioidy zwiększają napięcie i zmniejszają skurcze propulsywne mięśni gładkich przewodu pokarmowego, co wydłuża czas pasażu i odpowiada za zapierające działanie fentanylu^1,3. Mogą też wpływać na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza oraz oś podwzgórze-przysadka-gonady, zwiększając stężenie prolaktyny w surowicy oraz zmniejszając stężenie kortyzolu i testosteronu w osoczu^2,4.

Farmakokinetyka

Fentanyl ma silne właściwości lipofilne i bardzo szybko wchłania się przez błony śluzowe jamy ustnej, a wolniej z przewodu pokarmowego, gdzie w znacznym stopniu podlega metabolizmowi pierwszego przejścia przez wątrobę i jelita^1,2.

Po tabletce podjęzykowej wchłanianie następuje w ciągu około 30 minut, bezwzględna biodostępność wynosi 54%, a średnie maksymalne stężenie w osoczu od 0,2 do 1,3 ng/ml (po dawkach od 100 do 800 mikrogramów) jest osiągane w ciągu 22,5 do 240 minut^1,6.

Po tabletce podpoliczkowej biodostępność bezwzględna wynosi 65% (±20%), frakcja wchłonięta przez błonę śluzową 48% (±31,8%), mediana t_max 46,8 minuty (zakres od 20 do 240 minut), a stężenie maksymalne (C_max) po tabletce 400 mikrogramów 1,02 ng/ml (±0,42). Około 50% dawki wchłania się szybko przez błonę śluzową policzka, druga połowa jest połykana i wchłaniana powoli, przy czym około 30% połkniętej ilości unika eliminacji w wyniku pierwszego przejścia. Tabletka podpoliczkowa 400 mikrogramów podana podjęzykowo spełniła kryteria biorównoważności z podaniem pod policzek².

Plaster zapewnia stałe dostarczanie fentanylu przez 72 godziny, a średnia biodostępność po jego przyklejeniu wynosi 92%. Stężenie w surowicy zwiększa się stopniowo, stabilizuje między 12. a 24. godziną i utrzymuje na względnie stałym poziomie przez resztę okresu stosowania, a stan stacjonarny zostaje osiągnięty pod koniec drugiej 72-godzinnej aplikacji. Z powodu kumulacji wartości AUC i stężenia maksymalnego w stanie stacjonarnym są o około 40% większe niż po jednorazowym podaniu, a zmienność osobnicza stężeń w osoczu jest duża^3,4.

Na wchłanianie z plastra silnie wpływa temperatura skóry. Przyłożenie w miejscu przyklejenia plastra poduszki elektrycznej ustawionej na małą moc przez pierwsze 10 godzin pojedynczej aplikacji zwiększyło średnią wartość AUC fentanylu 2,2 razy, a średnie stężenie na końcu podgrzewania o 61%^3,4. Zastosowanie nowego plastra po 24 godzinach zamiast po zalecanych 72 godzinach może zwiększyć stężenie w surowicy o 14% (w zakresie od 0 do 26%)³.

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 3 do 6 l/kg po podaniu podjęzykowym¹, od 3 do 10 l/kg po podaniu dożylnym w charakterystykach plastrów³ oraz 4 ± 0,4 l/kg masy ciała po podaniu dożylnym w charakterystyce Fentanylu WZF⁵. Z białkami osocza, głównie z alfa-1-kwaśną glikoproteiną, fentanyl wiąże się w 80 do 85% po podaniu przezśluzówkowym^1,2 i w 80% według charakterystyki roztworu do wstrzykiwań⁵, natomiast w badaniu u pacjentów z chorobą nowotworową leczonych fentanylem przezskórnym wiązanie sięgało około 95% (zakres od 77 do 100%)⁴. Fentanyl łatwo przechodzi przez barierę krew-mózg, przenika przez łożysko i przechodzi do mleka³.

Metabolizm przebiega głównie przy udziale CYP3A4, z wytworzeniem norfentanylu i innych farmakologicznie nieczynnych metabolitów, a ponad 90% podanej dawki jest eliminowane w wyniku biotransformacji^1,2. Skóra nie metabolizuje fentanylu podawanego przezskórnie, ponieważ 92% dawki dostarczonej przez system transdermalny pojawia się w krążeniu jako niezmieniony fentanyl³.

Wydalanie odbywa się przede wszystkim przez nerki. W ciągu 72 godzin po podaniu dożylnym około 75% dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów, mniej niż 10% w postaci niezmienionej, a około 9% dawki z kałem^1,4.

Okres półtrwania (t_½) zależy od drogi podania i jest dłuższy tam, gdzie wchłanianie trwa dłużej. Po tabletce podjęzykowej główny okres półtrwania eliminacji wynosi około 7 godzin (zakres od 3 do 12,5 godziny), a końcowy około 20 godzin (zakres od 11,5 do 25 godzin), przy klirensie osoczowym około 0,5 l/h/kg¹. Po podaniu podpoliczkowym końcowy okres półtrwania wynosi około 22 godzin, a po dożylnym około 18 godzin, przy klirensie osoczowym po podaniu dożylnym około 42 l/h². Po 72-godzinnej aplikacji plastra średni okres półtrwania mieści się w zakresie od 20 do 27 godzin i jest 2 do 3 razy dłuższy niż po podaniu dożylnym, a całkowity klirens po podaniu dożylnym wynosi zwykle od 34 do 66 l/h^3,4. Charakterystyka roztworu do wstrzykiwań podaje końcowy okres półtrwania od 141 do 853 minut, klirens 13 ± 2 ml/min/kg masy ciała i wydalanie w moczu na poziomie 8%⁵.

Zaburzenia czynności wątroby lub nerek mogą zwiększyć stężenie fentanylu w surowicy oraz zmniejszyć jego klirens ogólnoustrojowy, co prowadzi do kumulacji i wydłużenia działania opioidu¹. Symulacje dla fentanylu przezskórnego wskazują, że AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów z chorobą wątroby stopnia B według Child-Pugh może być około 1,36 razy większe, a przy stopniu C około 3,72 razy większe niż u osób z prawidłową czynnością wątroby³. Wpływ zaburzeń czynności nerek jest ograniczony, ponieważ w postaci niezmienionej nerki wydalają mniej niż 10% dawki i nie powstają czynne metabolity wydalane tą drogą, jednak nie badano farmakokinetyki fentanylu w tej grupie⁴. U pacjentów w podeszłym wieku klirens bywa zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony do około 34 godzin w badaniu z plastrem³. U pacjentów z BMI powyżej 30 klirens fentanylu zwiększa się o około 10% na każde 10 kg przyrostu beztłuszczowej masy ciała⁵.

Wskazania leków z fentanylem

Wszystkie postacie fentanylu są wydawane na receptę, a ich wskazania nie pokrywają się nawzajem.

Systemy transdermalne stosuje się u dorosłych w leczeniu ciężkiego przewlekłego bólu wymagającego ciągłego, długoterminowego podawania leków opioidowych, a u dzieci w wieku od 2 lat otrzymujących leki opioidowe w długoterminowym leczeniu ciężkiego przewlekłego bólu^3,4. Plastrów nie stosuje się w bólu ostrym ani pooperacyjnym, co jest bezwzględnym przeciwwskazaniem^3,4.

Tabletki podjęzykowe i podpoliczkowe mają jedno, wąskie wskazanie – leczenie bólu przebijającego u dorosłych pacjentów, którzy w ramach leczenia przewlekłego bólu nowotworowego otrzymują opioidową terapię podtrzymującą^1,2. Ból przebijający to przemijające nasilenie dolegliwości bólowych nakładające się na kontrolowany w inny sposób przewlekły ból podstawowy^1,2.

Charakterystyki obu tych produktów definiują, kogo można uznać za pacjenta tolerującego leczenie opioidami. Wystarczy spełnienie któregokolwiek z poniższych warunków, utrzymywanego przez tydzień lub dłużej – przyjmowanie co najmniej 60 mg morfiny doustnie na dobę albo co najmniej 25 mikrogramów fentanylu przezskórnie na godzinę albo co najmniej 30 mg oksykodonu na dobę albo co najmniej 8 mg hydromorfonu doustnie na dobę, albo równoważnej analgetycznie dawki innego leku opioidowego^1,2. Każdy z tych progów jest osobnym kryterium kwalifikującym pacjenta do leczenia, a nie przelicznikiem dawek między opioidami.

Roztwór do wstrzykiwań jest lekiem anestezjologicznym. Stosuje się go w małych dawkach do zniesienia bólu podczas krótkich zabiegów chirurgicznych, w dużych dawkach jako lek przeciwbólowy lub hamujący oddychanie u pacjentów wymagających oddychania wspomaganego, do wywołania analgezji chirurgicznej podczas znieczulenia ogólnego, w połączeniu z lekami neuroleptycznymi do neuroleptoanalgezji, samodzielnie lub z innymi lekami do analgosedacji oraz w leczeniu silnych bólów, takich jak ból pourazowy czy ból towarzyszący zawałowi mięśnia sercowego⁵.

Dawkowanie fentanylu

Dawkę zawsze ustala lekarz indywidualnie, na podstawie stanu pacjenta, i regularnie ją weryfikuje, stosując najmniejszą dawkę skuteczną³. Każda postać ma własny schemat i własną dawkę początkową, a wielkości dawek nie przenosi się między postaciami.

Postać i grupa	Dawka	Maksymalnie
System transdermalny, dorośli otrzymujący wcześniej opioidy	dawkę początkową ustala lekarz na podstawie dobowej dawki wcześniej stosowanego opioidu, plaster zmieniany co 72 godziny, dawka zwiększana lub zmniejszana o 12 albo 25 mikrogramów na godzinę	dawki maksymalnej nie określono, powyżej 300 mikrogramów na godzinę rozważa się dodatkową lub alternatywną metodę podawania opioidu
System transdermalny, dorośli wcześniej nieprzyjmujący opioidów	zasadniczo niezalecany, a gdy pozostaje jedyną opcją – najmniejsza dawka 12 mikrogramów na godzinę przy dokładnej obserwacji pacjenta	jak wyżej
System transdermalny, dzieci od 2 do 16 lat tolerujące opioidy (otrzymujące co najmniej 30 mg morfiny doustnie na dobę)	dawka początkowa ustalana przez lekarza na podstawie dobowej dawki morfiny doustnej, plaster zmieniany co 72 godziny, dawka zwiększana o 12 mikrogramów na godzinę nie częściej niż co 72 godziny	–
System transdermalny, dzieci poniżej 2 lat oraz dzieci nieotrzymujące wcześniej opioidów	nie stosować	–
Tabletki podjęzykowe, dorośli	początkowo jedna tabletka 100 mikrogramów, przy braku wystarczającej ulgi po 15–30 minutach druga tabletka według schematu z charakterystyki, kolejny epizod bólu leczony nie wcześniej niż po 2 godzinach	4 dawki na dobę, jednorazowo nie więcej niż 4 tabletki
Tabletki podpoliczkowe, dorośli	początkowo jedna tabletka 100 mikrogramów, przy braku wystarczającej ulgi po 30 minutach druga tabletka o tej samej mocy, kolejny epizod bólu leczony nie wcześniej niż po 4 godzinach	2 tabletki na epizod bólu, a w fazie doboru dawki do 4 tabletek o mocy 100 albo 200 mikrogramów
Tabletki podjęzykowe i podpoliczkowe, pacjenci poniżej 18 lat	nie stosować	–
Roztwór do wstrzykiwań, dorośli z oddychaniem spontanicznym	dawka początkowa 50–200 mikrogramów, dawka dodatkowa 50 mikrogramów	dawki powyżej 200 mikrogramów wyłącznie w znieczuleniach
Roztwór do wstrzykiwań, dorośli z oddychaniem wspomaganym	dawka początkowa 300–3500 mikrogramów, dawka dodatkowa 100–200 mikrogramów	–
Roztwór do wstrzykiwań, dzieci od 2 do 11 lat	dawka początkowa 1–3 mikrogramy/kg masy ciała, dawka dodatkowa 1–1,25 mikrograma/kg masy ciała	–

Systemy transdermalne dostarczają do krążenia ogólnego około 12, 25, 50, 75 i 100 mikrogramów fentanylu na godzinę, co odpowiada dawce około 0,3, 0,6, 1,2, 1,8 i 2,4 mg fentanylu na dobę³. Dawkę początkową u pacjenta leczonego już opioidem ustala lekarz na podstawie 24-godzinnej dawki dotychczasowego leku, korzystając z tabel przeliczeniowych zamieszczonych w charakterystyce. Tabel tych nie wolno wykorzystywać w odwrotną stronę, do zamiany fentanylu przezskórnego na inny produkt leczniczy, ponieważ grozi to wyznaczeniem nieprawidłowej dawki i przedawkowaniem^3,4.

Działania przeciwbólowego plastra nie ocenia się przed upływem 24 godzin od jego przyklejenia, ponieważ dopiero w tym czasie stężenie fentanylu w surowicy stopniowo narasta³. Po zwiększeniu dawki osiągnięcie równoważnego poziomu analgezji może potrwać nawet 6 dni, dlatego nową dawkę stosuje się przez dwa kolejne okresy 72-godzinne przed jakąkolwiek dalszą zmianą^3,4. Gdy potrzebna jest dawka większa niż 100 mikrogramów na godzinę, można zastosować więcej niż jeden plaster⁴.

Plaster przykleja się na niepodrażnioną i niepoddawaną naświetlaniom skórę płaskich części klatki piersiowej lub górnej części ramion, a u małych dzieci na górną część pleców. Włosy w tym miejscu należy obciąć, a nie zgolić, skórę oczyścić samą wodą bez mydła, oliwek i balsamów, dokładnie osuszyć, a plaster docisnąć dłonią przez około 30 sekund. Plastrów naciętych, przerwanych lub w inny sposób uszkodzonych nie wolno stosować, a kolejny plaster przykleja się w innym miejscu skóry^3,4. Charakterystyka Fentanylu Actavis dodaje, że plaster jest chroniony wodoodporną folią i może być noszony podczas mycia pod prysznicem, a ślady kleju pozostałe na skórze zmywa się wodą z mydłem, nigdy alkoholem ani innym rozpuszczalnikiem⁴.

Tabletkę podjęzykową wkłada się głęboko pod język i czeka do jej całkowitego rozpuszczenia. Nie wolno jej połykać, żuć ani ssać, a do czasu rozpuszczenia pacjent nie powinien nic jeść ani pić¹. W fazie dostosowania dawki na pojedynczy epizod bólu przebijającego podaje się najwyżej dwie dawki¹, a moc drugiej tabletki zwiększa się ze 100 do 200 mikrogramów dopiero przy dawkach 400 mikrogramów i większych^7,8. Pojedynczą dawkę pacjent składa z wielokrotności tabletek o mocy 100 albo 200 mikrogramów, a jednorazowo nie stosuje więcej niż czterech tabletek⁷. Skuteczności i bezpieczeństwa dawek większych niż 800 mikrogramów nie oceniano w badaniach klinicznych⁶.

Tabletkę podpoliczkową umieszcza się w całości pod policzkiem, obok zęba trzonowego, między policzkiem a dziąsłem, i trzyma tam do rozpuszczenia, co może potrwać do 30 minut. Nie wolno jej ssać, żuć ani połykać, ponieważ daje to mniejsze stężenie w osoczu niż podanie zalecane, ani kruszyć czy dzielić, a tabletki nie wolno też wyciskać przez blister, bo grozi to jej uszkodzeniem. Tabletkę można alternatywnie umieścić podjęzykowo, a pozostałości obecne w jamie ustnej po 30 minutach można połknąć i popić szklanką wody².

Pacjentowi nie wolno jednocześnie przepisywać dwóch produktów fentanylu o różnym składzie do leczenia bólu przebijającego, a przed zmianą leczenia na tabletki podpoliczkowe powinien on usunąć wszystkie inne przepisane mu w tym wskazaniu produkty zawierające fentanyl². U pacjenta, który dotychczas stosował inny produkt z fentanylem, proces dostosowania dawki przeprowadza się od początku, ponieważ profile wchłaniania poszczególnych produktów się różnią¹.

Stosowanie tabletek przerywa się natychmiast, gdy u pacjenta nie występują już epizody bólu przebijającego, a leczenie utrzymującego się bólu podstawowego prowadzi się dalej zgodnie z zaleceniami lekarza^1,2. Gdy konieczne jest odstawienie opioidów, pacjent musi pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarza, aby uniknąć ostrych objawów odstawiennych^1,2.

Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek oraz osoby w podeszłym wieku, wyniszczone i osłabione obserwuje się szczególnie uważnie pod kątem objawów zatrucia fentanylem, a dawkę w razie potrzeby zmniejsza^1,3. U pacjentów otyłych dawkę roztworu do wstrzykiwań oblicza się na podstawie szacowanej beztłuszczowej masy ciała, ponieważ przeliczanie na całkowitą masę ciała grozi przedawkowaniem⁵.

Istotne przeciwwskazania do stosowania fentanylu

⚠ Ból ostry i pooperacyjny przy systemach transdermalnych

Plastrów nie wolno stosować w bólu ostrym ani pooperacyjnym, ponieważ dawki nie da się w krótkim czasie dostosować, a wiąże się to z ryzykiem ciężkich i zagrażających życiu zaburzeń oddechowych^3,4.

⚠ Brak leczenia podtrzymującego opioidem i ból ostry inny niż przebijający

Tabletek podjęzykowych i podpoliczkowych nie wolno podawać pacjentom, którzy nie otrzymują podtrzymującego leczenia opioidami, ze względu na podwyższone ryzyko depresji oddechowej, ani stosować w leczeniu ostrego bólu innego niż ból przebijający^1,2. Wybór niewłaściwego pacjenta oraz nieodpowiednie dawkowanie prowadziły do zgonów².

⚠ Ciężka depresja oddechowa i choroba obturacyjna płuc

Charakterystyka Submena wymienia jako przeciwwskazanie ciężką depresję oddechową lub ciężką chorobę obturacyjną płuc¹, charakterystyka AuroFeny ostrą depresję oddechową lub ostrą chorobę obturacyjną płuc², a charakterystyki plastrów ciężką depresję oddechową^3,4. Przy roztworze do wstrzykiwań przeciwwskazaniem jest depresja oddychania poza sytuacjami wymienionymi we wskazaniach oraz choroby zaporowe płuc⁵.

Jednoczesne stosowanie hydroksymaślanu sodu

Podawanie produktów leczniczych zawierających hydroksymaślan sodu razem z fentanylem w tabletkach przezśluzówkowych jest przeciwwskazane, a leczenie hydroksymaślanem sodu trzeba przerwać przed rozpoczęciem podawania fentanylu^1,2.

Inhibitory monoaminooksydazy przy roztworze do wstrzykiwań

Charakterystyka Fentanylu WZF wymienia wśród przeciwwskazań jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy oraz okres 2 tygodni od zakończenia leczenia nimi⁵. W pozostałych postaciach jednoczesne stosowanie tych leków i okres 14 dni po ich odstawieniu są opisane jako niezalecane, a nie jako bezwzględne przeciwwskazanie^1,3.

Środki ostrożności przy wydawaniu fentanylu

Leczenie tylko u pacjentów tolerujących opioidy

Każda z tych postaci jest przeznaczona dla pacjenta, u którego leczenie opioidem jest już ustabilizowane. Plaster zaleca się stosować u pacjentów wykazujących tolerancję na opioidy, a przy rozpoczynaniu leczenia u osoby wcześniej ich nieprzyjmującej ryzyko ciężkiej, zagrażającej życiu depresji oddechowej istnieje nawet przy najmniejszej dostępnej dawce, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku oraz z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek^3,4. Przed rozpoczęciem leczenia tabletkami przezśluzówkowymi trzeba ustabilizować długotrwałą terapię opioidową bólu przewlekłego i kontynuować ją przez cały czas stosowania tabletek^1,2.

⚠ Depresja oddechowa i zaburzenia oddychania podczas snu

Klinicznie istotna depresja oddechowa może wystąpić przy każdej postaci fentanylu, a jej prawdopodobieństwo rośnie wraz z dawką³. Po zdjęciu plastra depresja oddechowa może się utrzymywać, dlatego pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, monitoruje się przez co najmniej 24 godziny po jego usunięciu – stężenie fentanylu w surowicy zmniejsza się o około 50% dopiero w ciągu 20 do 27 godzin⁴. Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc oraz innymi chorobami predysponującymi do depresji oddechowej, na przykład z miastenią, ponieważ nawet zwykłe dawki lecznicze mogą osłabiać odruch oddechowy aż do niewydolności oddechowej^1,2. Opioidy mogą też powodować zaburzenia oddychania podczas snu, w tym ośrodkowy bezdech senny i hipoksemię, a ryzyko zależy od dawki, dlatego u pacjentów z ośrodkowym bezdechem sennym rozważa się zmniejszenie całkowitej dawki opioidów^3,1.

⚠ Benzodiazepiny, alkohol i inne leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy

Jednoczesne stosowanie fentanylu z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub leki do nich podobne, może powodować głębokie uspokojenie polekowe, depresję oddechową, śpiączkę i zgon, dlatego takie połączenie rezerwuje się dla pacjentów bez alternatywnych opcji leczenia, w najmniejszej skutecznej dawce i przez możliwie najkrótszy czas^2,3. Pacjenta i jego opiekunów trzeba poinformować o objawach depresji oddechowej i nadmiernego uspokojenia⁵. Jednoczesne spożywanie alkoholu nasila działanie depresyjne i może prowadzić do zgonu pacjenta, dlatego napojów alkoholowych i produktów leczniczych zawierających alkohol nie należy łączyć z fentanylem^2,1.

⚠ Gorączka i zewnętrzne źródła ciepła przy plastrach

Stężenie fentanylu rośnie wraz ze wzrostem temperatury skóry, a zależne od temperatury zwiększone uwalnianie leku z systemu transdermalnego może skutkować przedawkowaniem i zgonem^3,4. Pacjenta, u którego wystąpi gorączka, monitoruje się pod kątem działań niepożądanych typowych dla opioidów, a w razie potrzeby dostosowuje dawkę³. Miejsca przyklejenia plastra nie wolno wystawiać na zewnętrzne źródła ciepła, takie jak podgrzewane poduszki, termofory, koce elektryczne, ogrzewane łóżka wodne, lampy nagrzewające lub opalające, długie gorące kąpiele, sauna, kąpiele w gorących źródłach czy intensywne opalanie³. Charakterystyka Fentanylu Actavis wymienia w tym samym kontekście również kąpiel w wannie z ciepłym hydromasażem⁴.

⚠ Ryzyko dla dzieci i osób postronnych

Zarówno plaster, jak i tabletka zawierają substancję czynną w ilości zagrażającej życiu, w szczególności życiu dziecka^3,1. Wszystkie plastry, zarówno przed zastosowaniem, jak i po nim, trzeba przez cały czas przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci, a cały produkt w miejscu bezpiecznym i niedostępnym dla innych osób, ponieważ przypadkowe spożycie, niewłaściwe użycie i nadużycie mogą się skończyć zgonem^3,4. Przypadkowe przyklejenie się plastra do skóry osoby, dla której nie był przeznaczony, zwłaszcza dziecka śpiącego w jednym łóżku lub pozostającego w bliskim kontakcie fizycznym z pacjentem, może wywołać u niej przedawkowanie opioidu, a plaster należy wtedy natychmiast odkleić^3,4. Aby uniknąć przypadkowego połknięcia przez dziecko, ostrożnie dobiera się miejsce naklejenia plastra i kontroluje, czy ściśle przylega on do skóry⁴. Tabletek nie należy przechowywać po wyjęciu z blistra².

⚠ Zakaz nagłego przerwania leczenia

U pacjenta uzależnionego fizycznie od opioidów nie wolno gwałtownie przerywać stosowania fentanylu, ponieważ po nagłym zaprzestaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki może wystąpić zespół odstawienny, a szybkie zmniejszanie dawki prowadziło do ciężkich objawów odstawiennych i braku kontroli bólu^3,4. Zmniejszanie dużej dawki może trwać od kilku tygodni do kilku miesięcy, a tempo zależy od dawki, czasu leczenia i reakcji pacjenta⁴. Zespół odstawienny objawia się niepokojem, łzawieniem, katarem, ziewaniem, poceniem się, dreszczami, bólami mięśni, rozszerzeniem źrenic i kołataniem serca, a także drażliwością, pobudzeniem, lękiem, drżeniem, osłabieniem, bezsennością, brakiem łaknienia, skurczami brzucha, nudnościami, wymiotami, biegunką oraz zwiększeniem ciśnienia tętniczego i częstości oddechów³. Zamiana plastra na inny opioid również powinna być stopniowa i zaczynać się od małej dawki, ponieważ stężenie fentanylu po usunięciu plastra maleje powoli³.

Tolerancja, uzależnienie i zaburzenia związane ze stosowaniem opioidów

Podczas długotrwałego stosowania fentanylu mogą rozwinąć się tolerancja oraz uzależnienie fizyczne i psychiczne, a uzależnienie jatrogenne występuje także po zastosowaniu terapeutycznym^1,5. Ryzyko zaburzeń związanych ze stosowaniem opioidów rośnie wraz z dawką i czasem leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, u osób palących tytoń i u pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie, takimi jak duża depresja, zaburzenia lękowe i zaburzenia osobowości^2,4. Pacjenta obserwuje się pod kątem zachowań związanych z poszukiwaniem leku, na przykład zbyt wczesnych próśb o uzupełnienie dawki, i weryfikuje jednocześnie stosowane opioidy oraz leki psychoaktywne, w tym benzodiazepiny^1,3.

Hiperalgezja wywołana opioidami

Gdy mimo zwiększenia dawki fentanylu kontrola bólu jest niewystarczająca, trzeba wziąć pod uwagę hiperalgezję wywołaną opioidem. Jest to paradoksalna reakcja polegająca na zwiększeniu odczuwania bólu mimo stabilnej lub zwiększonej ekspozycji na opioid, objawiająca się nasileniem bólu, bólem bardziej uogólnionym albo bólem wywoływanym przez bodźce zwykle niebolesne, bez cech postępu choroby. Postępowaniem jest zmniejszenie dawki opioidu, a nie jej zwiększanie^3,2.

Zaparcia

Opioidy wydłużają czas pasażu jelitowego, dlatego z pacjentem stosującym fentanyl trzeba omówić środki zapobiegające zaparciom i rozważyć profilaktyczne podanie leku przeczyszczającego. Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z przewlekłym zaparciem, a w razie obecności lub podejrzenia niedrożności porażennej jelit leczenie się przerywa^3,4. Tolerancja na zaparcia wywołane opioidami rozwija się tylko częściowo³.

Bradykardia, niedociśnienie i choroby serca

Fentanyl może wywoływać bradykardię, dlatego u pacjentów z bradyarytmią rozpoznaną wcześniej lub przebytą stosuje się go ostrożnie^1,3. Opioidy mogą wywoływać niedociśnienie, zwłaszcza u pacjentów z ostrą hipowolemią, którą przed rozpoczęciem leczenia plastrem trzeba wyrównać⁴. Po podaniu dożylnym bradykardia, a nawet zatrzymanie akcji serca, mogą wystąpić, gdy pacjent otrzymał niewystarczającą dawkę leku cholinolitycznego lub gdy fentanyl podano razem z lekiem zwiotczającym mięśnie pozbawionym działania wagolitycznego, przy czym bradykardia ustępuje po podaniu atropiny⁵.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Zaburzenia czynności wątroby lub nerek mogą zwiększyć biodostępność fentanylu i zmniejszyć jego klirens ogólnoustrojowy, co prowadzi do kumulacji oraz nasilenia i wydłużenia działania opioidu, dlatego w fazie dostosowania dawki takich pacjentów obserwuje się szczególnie uważnie^1,2. Przy plastrach dawkę dobiera się indywidualnie i obserwuje pacjenta pod kątem objawów toksyczności fentanylu, a leczenie pacjenta z zaburzeniami czynności nerek rozważa się tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko⁴. Po podaniu dożylnym u pacjentów z niekontrolowaną niedoczynnością tarczycy, chorobami płuc, zmniejszoną rezerwą oddechową, chorobą alkoholową oraz zaburzeniami czynności nerek lub wątroby przez dłuższy czas monitoruje się funkcje życiowe po operacji⁵.

Zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe i urazy głowy

Fentanyl podaje się ze szczególną ostrożnością pacjentom podatnym na wewnątrzczaszkowe skutki hiperkapnii, czyli z oznakami podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, ograniczeniem świadomości, w śpiączce lub z guzem mózgu. U pacjentów z urazami głowy opioidy mogą maskować przebieg kliniczny, dlatego stosuje się je tylko przy zdecydowanej konieczności^1,3.

Zespół serotoninowy

Podczas jednoczesnego stosowania fentanylu z lekami wpływającymi na przekaźnictwo serotoninergiczne może rozwinąć się potencjalnie zagrażający życiu zespół serotoninowy, także przy dawkach zalecanych. Obejmuje on zmiany stanu psychicznego, takie jak pobudzenie, omamy i śpiączka, niestabilność układu autonomicznego z tachykardią, wahaniami ciśnienia tętniczego i hipertermią, zaburzenia nerwowo-mięśniowe z hiperrefleksją, zaburzeniami koordynacji i sztywnością oraz objawy żołądkowo-jelitowe. W razie podejrzenia zespołu serotoninowego leczenie fentanylem się przerywa^1,3.

Plaster przed badaniem rezonansem magnetycznym

Charakterystyka Fentanylu Actavis zwraca uwagę, że plaster zawiera metal i przed wykonaniem rezonansu magnetycznego trzeba go usunąć, ponieważ podczas badania może się nagrzać i spowodować oparzenie skóry w miejscu aplikacji⁴. Charakterystyka Durogesicu takiej informacji nie zawiera³.

Warunki podawania roztworu do wstrzykiwań

Fentanyl we wstrzyknięciach można stosować wyłącznie w oddziałach w pełni wyposażonych w sprzęt umożliwiający monitorowanie i wspomaganie czynności układu oddechowego, a podawać go może jedynie personel doświadczony w zapewnieniu i utrzymaniu czynności oddechowej. Trzeba zapewnić dostępność sprzętu do resuscytacji oraz antagonisty receptorów opioidowych⁵. Po podaniu zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym pacjenta obserwuje się przez 24 godziny od ostatniej dawki ze względu na ryzyko depresji ośrodka oddechowego, a podanie podpajęczynówkowe wiąże się z większym ryzykiem wczesnej depresji oddychania niż zewnątrzoponowe⁵. Podczas otwierania ampułki zaleca się używanie rękawiczek⁵.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Fentanyl zaburza sprawność psychiczną i fizyczną niezbędną do wykonywania czynności potencjalnie niebezpiecznych, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn^3,4. Pacjenta trzeba pouczyć, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli podczas leczenia wystąpią u niego zawroty głowy, senność lub zaburzenia widzenia, a także dopóki nie pozna swojej reakcji na lek^1,2. Po zastosowaniu roztworu do wstrzykiwań nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn przez co najmniej 24 godziny, nawet jeśli pacjent zostanie wcześniej wypisany ze szpitala⁵.

Interakcje fentanylu

Benzodiazepiny i inne leki uspokajające + fentanyl

Jednoczesne stosowanie opioidów z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub leki do nich podobne, zwiększa ryzyko uspokojenia polekowego, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu wskutek addytywnego działania hamującego na ośrodkowy układ nerwowy, dlatego dawkę i czas trwania takiego leczenia ogranicza się do niezbędnego minimum^2,5.

Leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy, gabapentynoidy i alkohol + fentanyl

Jednoczesne podawanie fentanylu z innymi lekami hamującymi ośrodkowy układ nerwowy, w tym z innymi opioidami, lekami przeciwkaszlowymi zawierającymi pochodne morfiny, lekami do znieczulenia ogólnego, pochodnymi fenotiazyny, lekami zwiotczającymi mięśnie szkieletowe, lekami przeciwdepresyjnymi i przeciwhistaminowymi o działaniu uspokajającym, barbituranami, lekami przeciwlękowymi, nasennymi i przeciwpsychotycznymi, klonidyną, gabapentynoidami (gabapentyną i pregabaliną) oraz alkoholem, może powodować depresję oddechową, niedociśnienie, głęboką sedację, śpiączkę lub zgon^1,3. U pacjenta otrzymującego leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy dawki fentanylu podawanego dożylnie powinny być mniejsze niż zwykle stosowane⁵.

Inhibitory CYP3A4 + fentanyl

Leki hamujące CYP3A4 zwiększają stężenie fentanylu w osoczu, co może nasilić lub wydłużyć zarówno działanie terapeutyczne, jak i działania niepożądane, łącznie z ciężką depresją oddechową prowadzącą do zgonu. Dotyczy to silnych inhibitorów, takich jak rytonawir, ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna i nelfinawir, oraz umiarkowanych, takich jak aprepitant, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, werapamil i sok grejpfrutowy^2,1. Przy leczeniu plastrem zgłaszano przypadki ciężkiej depresji oddechowej po jednoczesnym podaniu inhibitora CYP3A4, w tym przypadek śmiertelny po umiarkowanym inhibitorze, dlatego takiego połączenia się nie zaleca. Zasadniczo od przerwania leczenia inhibitorem CYP3A4 do przyklejenia pierwszego plastra odczekuje się 2 dni, a od usunięcia ostatniego plastra do rozpoczęcia leczenia inhibitorem co najmniej tydzień^3,4. Po podaniu dożylnym rytonawir zmniejszał klirens pojedynczej dawki fentanylu o dwie trzecie, natomiast itrakonazol w dawce 200 mg na dobę przez 4 dni nie wpływał znacząco na farmakokinetykę fentanylu⁵.

Induktory CYP3A4 + fentanyl

Leki indukujące CYP3A4, takie jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego, mogą zmniejszać stężenie fentanylu w osoczu i osłabiać jego działanie^1,4. Działanie induktora narasta i zanika stopniowo, przez co najmniej 2 tygodnie, dlatego pacjent, który przerywa leczenie induktorem lub zmniejsza jego dawkę, jest narażony na zwiększoną toksyczność fentanylu i wymaga uważnej obserwacji do czasu ustabilizowania działania leku^1,3.

Inhibitory monoaminooksydazy + fentanyl

Fentanylu nie zaleca się u pacjentów, którzy w ciągu ostatnich 14 dni otrzymywali inhibitory monoaminooksydazy, ponieważ zgłaszano ciężkie i nieprzewidywalne nasilenie działania opioidowych leków przeciwbólowych oraz nasilenie działania serotoninergicznego^1,3. Charakterystyka roztworu do wstrzykiwań traktuje to połączenie oraz okres 2 tygodni po zakończeniu leczenia inhibitorem jako przeciwwskazanie⁵.

Leki serotoninergiczne + fentanyl

Jednoczesne podawanie fentanylu z lekiem serotoninergicznym, takim jak selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny lub inhibitor monoaminooksydazy, zwiększa ryzyko potencjalnie zagrażającego życiu zespołu serotoninowego, dlatego pacjenta trzeba dokładnie obserwować, zwłaszcza na początku leczenia i przy zmianie dawki^2,4.

Buprenorfina, nalbufina i pentazocyna + fentanyl

Jednoczesnego stosowania częściowych agonistów i antagonistów opioidowych z fentanylem nie zaleca się, ponieważ mają one duże powinowactwo do receptorów opioidowych przy stosunkowo małej aktywności wewnętrznej, przez co częściowo znoszą przeciwbólowe działanie fentanylu i mogą wywołać objawy odstawienne u pacjenta uzależnionego od opioidów^1,3.

Hydroksymaślan sodu + fentanyl

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających hydroksymaślan sodu i fentanylu w tabletkach przezśluzówkowych jest przeciwwskazane, a leczenie hydroksymaślanem sodu trzeba przerwać przed rozpoczęciem podawania fentanylu^1,2.

Leki zwiotczające mięśnie bez działania wagolitycznego + fentanyl

Podczas jednoczesnego stosowania fentanylu i leków zwiotczających mięśnie pozbawionych działania wagolitycznego mogą wystąpić bradykardia, a nawet zatrzymanie akcji serca⁵.

Etomidat i midazolam + fentanyl

Jednoczesne podanie fentanylu zwiększa 2 do 3 razy stężenie etomidatu w osoczu oraz zmniejsza w tym samym stopniu jego klirens osoczowy i objętość dystrybucji, bez zmiany okresu półtrwania. Podanie fentanylu z midazolamem dożylnym wydłuża okres półtrwania midazolamu w fazie końcowej i zmniejsza jego klirens osoczowy, dlatego dawki obu tych leków trzeba zmniejszyć⁵.

Leki neuroleptyczne + fentanyl

Przy łączeniu fentanylu z lekiem neuroleptycznym trzeba znać właściwości obu leków, a zwłaszcza różnice w czasie ich działania, ponieważ takie połączenie częściej powoduje hipotensję. Leki neuroleptyczne mogą też wywoływać objawy pozapiramidowe⁵.

Działania niepożądane fentanylu

Nudności, wymioty i zaparcia

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe są najczęstszym działaniem niepożądanym fentanylu niezależnie od postaci. W badaniach klinicznych z plastrami nudności wystąpiły u 35,7% pacjentów, wymioty u 23,2%, a zaparcia u 23,1% i wszystkie trzy są działaniem bardzo częstym (), natomiast biegunka, suchość w ustach, ból brzucha, ból w nadbrzuszu i niestrawność występują często (), a niedrożność jelit i dysfagia niezbyt często ()^3,4. Po tabletkach podpoliczkowych nudności i wymioty są bardzo częste (), a zaparcia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, suchość w ustach, biegunka, ból brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy i niestrawność częste ()². Charakterystyka Submena wymienia jako bardzo częste () wyłącznie nudności, a wymioty, zaparcie i suchość w ustach zalicza do działań częstych ()¹. Po podaniu dożylnym nudności zgłaszano u 26,1%, a wymioty u 18,6% pacjentów, czyli bardzo często (), natomiast dysfagia jest działaniem rzadkim ()⁵.

Senność, zawroty głowy i ból głowy

Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego należą do najczęstszych i przy plastrach senność wystąpiła u 15,0%, zawroty głowy u 13,1%, a ból głowy u 11,8% pacjentów, czyli bardzo często (), przy czym drżenie i parestezje są działaniem częstym ()^3,4. Po tabletkach podpoliczkowych bardzo częste () są zawroty głowy i ból głowy, a senność, letarg, drżenie, uspokojenie polekowe, niedoczulica, zaburzenia smaku i migrena częste ()². Charakterystyka Submena zalicza zawroty głowy, ból głowy i senność do działań częstych (), a amnezję, drżenie, letarg, niedoczulicę, zaburzenia snu oraz zaburzenia węchu i smaku do niezbyt częstych ()¹. Po podaniu dożylnym sedacja (5,3%), dyskinezja i zawroty głowy są częste (), a ból głowy niezbyt częsty ()⁵.

⚠ Depresja oddechowa i inne zaburzenia oddychania

Depresja oddechowa jest najcięższym działaniem niepożądanym fentanylu i może prowadzić do zatrzymania oddychania¹. Przy plastrach depresja oddechowa i zespół zaburzeń oddechowych są niezbyt częste (), bezdech i hipowentylacja rzadkie (), a zwolnienie rytmu oddychania ma nieznaną częstość ()³. Charakterystyka Fentanylu Actavis wymienia w kategorii niezbyt często () depresję oddechową i niewydolność oddechową⁴. Po tabletkach podpoliczkowych depresja oddechowa i zespół bezdechu sennego są niezbyt częste (), a zatrzymanie oddychania, obserwowane w przypadkach przedawkowania, ma nieznaną częstość ()². Charakterystyka Submena przypisuje depresji oddechowej nieznaną częstość (), a duszność zalicza do działań częstych ()¹. Po podaniu dożylnym skurcz krtani, skurcz oskrzeli i bezdech są częste (), hiperwentylacja i czkawka niezbyt częste (), a depresja oddychania ma nieznaną częstość ()⁵.

⚠ Drgawki i zaburzenia świadomości

Przy plastrach niedoczulica, napady drgawkowe (w tym drgawki kloniczne i napady typu grand mal), niepamięć, zmniejszony poziom świadomości oraz utrata świadomości są działaniem niezbyt częstym ()^3,4. Po tabletkach podpoliczkowych obniżony poziom świadomości, zaburzenia uwagi, zaburzenia równowagi i dyzartria są niezbyt częste (), zaburzenia zdolności poznawczych i zaburzenia motoryczne rzadkie (), a utrata świadomości oraz drgawki mają nieznaną częstość ()². Charakterystyka Submena przypisuje drgawkom, obniżonemu poziomowi świadomości i utracie przytomności nieznaną częstość ()¹. Tę samą kategorię mają drgawki, utrata przytomności i mioklonie po podaniu dożylnym⁵.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Cztery charakterystyki różnie oceniają częstość nadwrażliwości, dlatego nie da się jej podać jedną liczbą dla całej substancji. Przy plastrach nadwrażliwość jest działaniem częstym (), a wstrząs anafilaktyczny oraz reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne mają nieznaną częstość ()^3,4. Charakterystyka Submena zalicza nadwrażliwość do działań niezbyt częstych ()¹, a charakterystyka AuroFeny do rzadkich ()². Po podaniu dożylnym nadwrażliwość, w tym wstrząs anafilaktyczny, reakcje anafilaktyczne i pokrzywka, ma nieznaną częstość ()⁵. Po wprowadzeniu tabletek podpoliczkowych do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę, rumień, obrzęk warg i twarzy oraz pokrzywkę².

⚠ Bradykardia, zaburzenia rytmu serca i ciśnienia tętniczego

Po podaniu dożylnym bradykardia (6,1%), tachykardia i arytmia są działaniem częstym (), podobnie jak niedociśnienie i nadciśnienie (po 8,8%), a zatrzymanie akcji serca ma nieznaną częstość ()⁵. Przy plastrach kołatanie serca, tachykardia i nadciśnienie tętnicze są częste (), a bradykardia, sinica i niedociśnienie tętnicze niezbyt częste ()^3,4. Po tabletkach podpoliczkowych tachykardia, niedociśnienie i nadciśnienie są częste (), a bradykardia, rumieńce i uderzenia gorąca niezbyt częste ()². Charakterystyka Submena zalicza tachykardię, bradykardię i niedociśnienie do działań niezbyt częstych ()¹.

⚠ Sztywność mięśniowa po podaniu dożylnym

Sztywność mięśniowa, która może obejmować także mięśnie międzyżebrowe i utrudniać oddychanie, wystąpiła u 10,4% pacjentów otrzymujących fentanyl dożylnie i jest działaniem bardzo częstym ()⁵. Zapobiega jej powolne wstrzykiwanie dożylne, premedykacja benzodiazepiną lub podanie leku zwiotczającego mięśnie⁵. Sztywność mięśni utrudniającą oddychanie zgłaszano również przy innych postaciach fentanylu, a postępowanie może wtedy wymagać intubacji dotchawiczej, wentylacji wspomaganej oraz podania antagonisty opioidowego i leku zwiotczającego¹.

Zaburzenia psychiczne

Przy plastrach bezsenność, depresja, lęk, stany splątania i omamy występują często (), pobudzenie, dezorientacja i nastrój euforyczny niezbyt często (), a majaczenie i uzależnienie od leku mają nieznaną częstość ()^3,4. Po tabletkach podpoliczkowych depresja, niepokój, stan splątania i bezsenność są częste (), stan euforyczny, nerwowość, halucynacje, omamy wzrokowe, zmiany psychiczne i dezorientacja niezbyt częste (), a uzależnienie od leków, nadużywanie leków i majaczenie mają nieznaną częstość ()². Charakterystyka Submena zalicza depresję, paranoję, stan splątania, dezorientację, lęk, nastrój euforyczny, dysforię, niestabilność emocjonalną, zaburzenia uwagi i bezsenność do działań niezbyt częstych (), a omamy, uzależnienie od leku, nadużywanie leku i majaczenie do działań o nieznanej częstości ()¹. Po podaniu dożylnym pobudzenie jest częste (), nastrój euforyczny niezbyt częsty (), a majaczenie ma nieznaną częstość ()⁵.

Uzależnienie, tolerancja i objawy odstawienne

Tolerancja może rozwinąć się w wyniku wielokrotnego stosowania, a wielokrotne podawanie fentanylu prowadzi do uzależnienia od leku nawet po dawkach terapeutycznych^2,4. Przy plastrach zespół z odstawienia jest działaniem niezbyt częstym (), a tolerancja na lek ma nieznaną częstość ()³. Po tabletkach podpoliczkowych zespół odstawienia leku jest częsty (), a tolerancja na lek ma nieznaną częstość ()², natomiast charakterystyka Submena zalicza zespół odstawienny do działań niezbyt częstych ()¹. Po podaniu dożylnym zespół odstawienia ma nieznaną częstość ()⁵. Objawy odstawienne po fentanylu podawanym przez błonę śluzową obejmują nudności, wymioty, biegunkę, niepokój, dreszcze, drżenie i pocenie się^1,2. Podobne objawy mogą wystąpić po zamianie dotychczasowego opioidu na plaster oraz po nagłym przerwaniu leczenia³.

Odczyny w miejscu przyklejenia plastra i zmiany w jamie ustnej

Miejsce podania jest tą częścią profilu bezpieczeństwa, w której postacie fentanylu różnią się najbardziej. Przy plastrach nadmierne pocenie, świąd, wysypka i rumień występują często (), wyprysk, alergiczne zapalenie skóry, choroby skóry, zapalenie skóry i kontaktowe zapalenie skóry oraz odczyn w miejscu podania i nadwrażliwość w miejscu podania niezbyt często (), a zapalenie skóry i wyprysk w miejscu podania rzadko ()^3,4. Po tabletkach podpoliczkowych reakcje w miejscu podania leku, takie jak krwawienie, ból, owrzodzenie, podrażnienie, parestezja, brak czucia, rumień, obrzęk, opuchlizna i pęcherze, są działaniem bardzo częstym (), kandydoza jamy ustnej częstym (), zapalenie gardła niezbyt częstym (), a krosty w jamie ustnej rzadkim ()². Charakterystyka Submena wymienia zapalenie jamy ustnej jako działanie częste (), a owrzodzenie jamy ustnej, dziąseł i warg oraz aftowe zapalenie jamy ustnej jako niezbyt częste ()¹.

Zatrzymanie moczu i zaburzenia seksualne

Przy plastrach zatrzymanie moczu oraz zaburzenia erekcji i zaburzenia funkcji seksualnych są działaniem niezbyt częstym ()^3,4. Tę samą kategorię ma zatrzymanie moczu po tabletkach podpoliczkowych² oraz zaburzenia erekcji w charakterystyce Submena¹.

Zaburzenia hormonalne

Długotrwałe stosowanie opioidów może zaburzać czynność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza i osi podwzgórze-przysadka-gonady, dlatego przy podejrzeniu hiperprolaktynemii lub niewydolności kory nadnerczy wykonuje się odpowiednie badania laboratoryjne i rozważa przerwanie leczenia³. Przy plastrach niedobór androgenów ma nieznaną częstość ()⁴, a po tabletkach podpoliczkowych hipogonadyzm jest działaniem rzadkim (), natomiast niedoczynność kory nadnerczy i niedobór androgenów mają nieznaną częstość ()².

Zespół odstawienny u noworodka

U noworodków matek, które w czasie ciąży przewlekle stosowały plaster z fentanylem, opisywano charakterystyczny zespół odstawienny, przy czym charakterystyki plastrów określają te doniesienia jako bardzo rzadkie, bez przypisania kategorii częstości w tabeli działań niepożądanych^3,4. W charakterystykach tabletek przezśluzówkowych noworodkowy zespół odstawienny ma nieznaną częstość ()^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a fentanyl

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie ustalono bezpieczeństwa stosowania fentanylu w okresie ciąży, badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, a potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane, dlatego fentanyl stosuje się w ciąży wyłącznie wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne^1,3,4.

Długotrwałe stosowanie fentanylu w ciąży może powodować opioidowy zespół odstawienny u noworodka, który nierozpoznany i nieleczony zagraża życiu, dlatego pacjentkę wymagającą dłuższego leczenia opioidem trzeba o tym ryzyku poinformować i zapewnić dostępność odpowiedniego leczenia².

Fentanylu nie stosuje się w trakcie porodu, w tym cięcia cesarskiego, ponieważ przenika przez łożysko i może powodować depresję oddechową u płodu lub noworodka¹. Plastrów nie zaleca się w okresie okołoporodowym również dlatego, że nie stosuje się ich w ostrym bólu pooperacyjnym³. Jeśli w tym okresie podano fentanyl dożylnie, trzeba zapewnić sprzęt do wspomagania oddychania dla matki i noworodka oraz możliwość podania dziecku antagonisty receptorów opioidowych⁵, a po podaniu tabletki podpoliczkowej przygotowuje się antidotum dla dziecka².

Karmienie piersią a fentanyl

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych fentanyl przenika do mleka matki i może powodować uspokojenie polekowe oraz depresję oddechową u dziecka karmionego piersią, dlatego nie stosuje się go u kobiet karmiących^1,2.

Okres, po którym można wrócić do karmienia, zależy od postaci. Po tabletkach podjęzykowych i podpoliczkowych karmienia nie należy wznawiać przez co najmniej 5 dni od ostatniego podania fentanylu^1,2, przy plastrach nie karmi się w trakcie leczenia i przez co najmniej 72 godziny od usunięcia plastra^3,4, a po podaniu dożylnym nie zaleca się karmienia piersią ani użycia odciągniętego pokarmu w ciągu 24 godzin⁵.

Produkty handlowe z fentanylem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
AuroFena	tabletki podpoliczkowe 100 mikrogramów	Rpw
Durogesic	system transdermalny 25 mikrogramów na godzinę	Rpw
Fentanyl Actavis	system transdermalny, plaster 25 mikrogramów na godzinę	Rpw
Fentanyl WZF	roztwór do wstrzykiwań 50 mikrogramów/ml	Lz
Submena	tabletki podjęzykowe 100 mikrogramów	Rpw
Submena	tabletki podjęzykowe 200 mikrogramów	Rpw
Submena	tabletki podjęzykowe 400 mikrogramów	Rpw
Submena	tabletki podjęzykowe 800 mikrogramów	Rpw