Gabapentyna

Lek przeciwpadaczkowy i przeciwbólowy z grupy gabapentynoidów, będący ligandem podjednostki alfa-2-delta (α2δ) bramkowanych napięciem kanałów wapniowych. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci tabletek powlekanych. Jest lekiem wielowskazaniowym – stosuje się go w leczeniu obwodowego bólu neuropatycznego u dorosłych oraz jako lek przeciwpadaczkowy w napadach częściowych.

Działanie gabapentyny

Gabapentyna jest lekiem, który łatwo przenika do mózgu i hamuje występowanie napadów drgawkowych, a jednocześnie łagodzi ból pochodzenia neuropatycznego. Choć strukturalnie przypomina kwas gamma-aminomasłowy (GABA), nie działa poprzez receptory tego przekaźnika i nie zmienia jego metabolizmu. Zamiast tego wiąże się z podjednostką α2δ kanałów wapniowych zależnych od potencjału, co odróżnia ją od klasycznych leków przeciwpadaczkowych działających na kanały sodowe.

Lek nie jest metabolizowany w wątrobie i jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej, dlatego u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawkę trzeba dostosować do klirensu kreatyniny. Gabapentynę podaje się trzy razy na dobę, a leczenie rozpoczyna się od małej dawki, stopniowo ją zwiększając.

Farmakologia

Gabapentyna należy do gabapentynoidów (kod ATC N02BF01) i łatwo przenika do mózgu, zapobiegając napadom drgawkowym w wielu zwierzęcych modelach padaczki. Nie wykazuje powinowactwa do receptora GABA_A ani GABA_B, nie zmienia metabolizmu GABA, nie wiąże się z receptorami innych neuroprzekaźników i nie oddziałuje na kanały sodowe. Ma natomiast wysokie powinowactwo do podjednostki α2δ bramkowanych napięciem kanałów wapniowych, a wiązanie z tą podjednostką wydaje się przyczyniać do jej działania przeciwdrgawkowego u zwierząt¹.

Dane z przedklinicznych modeli wskazują, że wiązanie z podjednostką α2δ może zmniejszać uwalnianie przekaźników pobudzających w obszarach ośrodkowego układu nerwowego, co może stanowić podstawę działania przeciwdrgawkowego. Gabapentyna wykazuje też skuteczność w przedklinicznych modelach bólu, a jej działanie przeciwbólowe może występować zarówno w rdzeniu kręgowym, jak i w wyższych ośrodkach mózgowych, poprzez oddziaływanie ze zstępującymi szlakami hamującymi ból. Znaczenie tych obserwacji przedklinicznych dla działania klinicznego u ludzi pozostaje nieustalone².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym gabapentyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (C_max) po 2–3 godzinach (t_max). Bezwzględna biodostępność kapsułki 300 mg wynosi około 60% i wykazuje tendencję do zmniejszania się wraz ze zwiększaniem dawki. Pokarm, w tym dieta o dużej zawartości tłuszczu, nie wpływa w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę leku¹.

Gabapentyna nie wiąże się z białkami osocza, a jej objętość dystrybucji wynosi 57,7 litra. U pacjentów z padaczką stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi około 20% stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. Lek przenika do mleka kobiet karmiących piersią¹.

Nie ma dowodów, aby organizm ludzki poddawał gabapentynę metabolizmowi, i nie indukuje ona wątrobowych oksydaz uczestniczących w przemianie leków. Gabapentyna jest wydalana przez nerki wyłącznie w postaci niezmienionej, a jej okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji nie zależy od dawki i wynosi średnio 5–7 godzin. U pacjentów w podeszłym wieku oraz z zaburzoną czynnością nerek klirens osoczowy leku jest zmniejszony i proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Gabapentyna jest usuwana z osocza podczas hemodializy².

Wskazania leków z gabapentyną

Wszystkie preparaty wydawane są na receptę i mają te same wskazania, niezależnie od mocy tabletki. Gabapentyna jest wskazana w leczeniu obwodowego bólu neuropatycznego u dorosłych, takiego jak bolesna neuropatia cukrzycowa i nerwoból po przebytym półpaścu¹.

W padaczce gabapentyna jest wskazana jako lek wspomagający w leczeniu napadów częściowych, z napadami wtórnie uogólnionymi lub bez nich, u dorosłych i dzieci w wieku 6 lat i starszych. W monoterapii napadów częściowych, z napadami wtórnie uogólnionymi lub bez nich, stosuje się ją u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych².

Dawkowanie gabapentyny

Gabapentynę przyjmuje się doustnie, niezależnie od posiłków, połykając tabletkę w całości i popijając płynem. Całkowitą dawkę dobową dzieli się na trzy dawki pojedyncze, a odstęp między nimi nie powinien być dłuższy niż 12 godzin. Leczenie rozpoczyna się od stopniowego zwiększania dawki, a przy odstawianiu zmniejsza się ją stopniowo przez co najmniej tydzień, niezależnie od wskazania.

Grupa i wskazanie	Dawka	Maksymalnie na dobę
Dorośli i młodzież ≥12 lat, padaczka	schemat początkowy: dzień 1 – 300 mg raz na dobę, dzień 2 – 300 mg dwa razy na dobę, dzień 3 – 300 mg trzy razy na dobę, następnie zwiększanie o 300 mg co 2–3 dni, skuteczny zakres 900–3600 mg/dobę	3600 mg
Dorośli, obwodowy ból neuropatyczny	start wg schematu początkowego lub 900 mg/dobę w trzech dawkach, następnie zwiększanie o 300 mg co 2–3 dni (nie oceniano leczenia dłuższego niż 5 miesięcy)	3600 mg
Dzieci ≥6 lat, padaczka (leczenie wspomagające)	początkowo 10–15 mg/kg mc./dobę, dawka skuteczna 25–35 mg/kg mc./dobę osiągana stopniowo w ciągu około 3 dni	wg masy ciała
Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat)	modyfikacja dawki zależnie od czynności nerek	wg klirensu kreatyniny
Zaburzenia czynności nerek (klirens 50–79 ml/min)	600–1800 mg/dobę w trzech dawkach	1800 mg
Zaburzenia czynności nerek (klirens 30–49 ml/min)	300–900 mg/dobę w trzech dawkach	900 mg
Zaburzenia czynności nerek (klirens 15–29 ml/min)	150–600 mg/dobę (dawkę 150 mg podaje się jako 300 mg co drugi dzień)	600 mg
Zaburzenia czynności nerek (klirens <15 ml/min)	150–300 mg/dobę, dawkę zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu	300 mg

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i poddawanych hemodializie dawkowanie modyfikuje się w zależności od klirensu kreatyniny, a do precyzyjnego dostosowania dawki można wykorzystać gabapentynę w postaci kapsułek 100 mg¹.

U pacjentów z bezmoczem poddawanych hemodializie, którzy wcześniej nie otrzymywali gabapentyny, zaleca się dawkę nasycającą 300–400 mg, a następnie 200–300 mg po każdych 4 godzinach hemodializy, przy czym w dniach bez dializy leku się nie podaje².

Istotne przeciwwskazania do stosowania gabapentyny

Poza nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą charakterystyki produktów leczniczych nie wymieniają bezwzględnych przeciwwskazań do stosowania gabapentyny. Kluczowe ograniczenia jej stosowania mają charakter środków ostrożności i dotyczą przede wszystkim jednoczesnego stosowania leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy oraz zaburzeń czynności nerek¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu gabapentyny

Jednoczesne stosowanie z opioidami i lekami hamującymi ośrodkowy układ nerwowy

Pacjentów wymagających jednoczesnego leczenia lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, w tym opioidami, należy uważnie obserwować pod kątem objawów zahamowania czynności tego układu, takich jak senność, uspokojenie polekowe i depresja oddechowa. Podczas jednoczesnego stosowania gabapentyny i morfiny może zwiększać się stężenie gabapentyny, dlatego może być konieczne zmniejszenie dawki gabapentyny lub leku hamującego ośrodkowy układ nerwowy. W badaniu obserwacyjnym jednoczesne przepisywanie opioidów i gabapentyny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zgonu z powodu stosowania opioidów w porównaniu z opioidami stosowanymi w monoterapii¹.

Ciężka depresja oddechowa

Stosowanie gabapentyny wiąże się z występowaniem ciężkiej depresji oddechowej. Bardziej narażeni na to ciężkie działanie niepożądane są pacjenci z osłabioną czynnością oddechową, chorobą układu oddechowego lub chorobą neurologiczną, z zaburzeniem czynności nerek, jednocześnie stosujący środki hamujące czynność ośrodkowego układu nerwowego oraz osoby w podeszłym wieku, u których może być konieczna modyfikacja dawki².

Myśli i zachowania samobójcze

Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, a metaanaliza badań kontrolowanych placebo wykazała niewielki wzrost ryzyka ich wystąpienia. Pacjentów i ich opiekunów należy pouczyć, aby zwracali się o pomoc medyczną w razie pojawienia się oznak myśli lub zachowań samobójczych, a w przypadku ich wystąpienia trzeba rozważyć przerwanie leczenia gabapentyną¹.

Ciężkie skórne działania niepożądane i reakcje anafilaktyczne

Podczas leczenia gabapentyną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz polekową wysypkę z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W razie wystąpienia takich reakcji lek należy natychmiast odstawić i nigdy ponownie nie wdrażać u tego pacjenta. Gabapentyna może też powodować reakcje anafilaktyczne przebiegające z trudnościami w oddychaniu, obrzękiem warg, gardła i języka oraz niedociśnieniem, wymagające pomocy w nagłych przypadkach¹.

Zaburzenia czynności nerek i dawkowanie

Ze względu na wydalanie gabapentyny wyłącznie przez nerki u pacjentów z ich zaburzoną czynnością oraz poddawanych hemodializie należy zmodyfikować dawkowanie zależnie od klirensu kreatyniny. Modyfikacja dawki może być konieczna także u pacjentów w podeszłym wieku z powodu pogarszającej się z wiekiem wydolności nerek².

Stopniowe odstawianie i objawy z odstawienia

Nagłe odstawienie leków przeciwdrgawkowych u pacjentów z padaczką może wywołać stan padaczkowy, a po przerwaniu krótkotrwałego i długotrwałego leczenia gabapentyną obserwowano objawy z odstawienia (niepokój, bezsenność, nudności, bóle, pocenie się, drżenie, ból głowy, depresję, zawroty głowy), zwykle w ciągu 48 godzin. Dlatego przy konieczności zakończenia leczenia gabapentynę należy odstawiać stopniowo przez co najmniej tydzień, niezależnie od wskazania¹.

Ryzyko niewłaściwego stosowania, nadużywania i uzależnienia

Gabapentyna może powodować uzależnienie, mogące wystąpić już podczas stosowania dawek terapeutycznych, a notowano także przypadki jej niewłaściwego stosowania i nadużywania. Przed przepisaniem leku należy ocenić ryzyko u pacjenta, zwłaszcza gdy w wywiadzie stwierdzono nadużywanie substancji, i kontrolować objawy takie jak rozwój tolerancji, eskalacja dawki i zachowania związane z poszukiwaniem środków uzależniających².

Fałszywie dodatnie wyniki oznaczania białka w moczu

Podczas półilościowego oznaczania białka całkowitego w moczu testem paskowym możliwe jest uzyskanie fałszywie dodatnich wyników, dlatego dodatni wynik zaleca się weryfikować metodami opartymi na innych zasadach analitycznych, na przykład metodą biuretową¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Gabapentyna wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działa na ośrodkowy układ nerwowy i może wywoływać senność, zawroty głowy lub inne podobne objawy, które nawet o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu mogą być niebezpieczne dla osób prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny, zwłaszcza na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. W tym okresie pacjentom należy zalecić powstrzymanie się od tych czynności².

Interakcje gabapentyny

Opioidy i leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy + gabapentyna

Istnieją raporty i opisy przypadków dotyczące depresji oddechowej, uspokojenia polekowego oraz zgonu związanych z jednoczesnym stosowaniem gabapentyny i leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, w tym opioidów. W badaniu u zdrowych ochotników podanie morfiny w kapsułce o kontrolowanym uwalnianiu przed gabapentyną zwiększyło pole pod krzywą (AUC) gabapentyny o 44% w porównaniu z gabapentyną podawaną bez morfiny. Pacjentów wymagających jednoczesnego leczenia opioidami należy uważnie obserwować w kierunku objawów zahamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego, a dawkę gabapentyny lub opioidu odpowiednio zmniejszać¹.

Leki zobojętniające zawierające glin i magnez + gabapentyna

Jednoczesne stosowanie gabapentyny i leków zobojętniających kwas solny zawierających glin i magnez zmniejsza jej biodostępność nawet o 24%, dlatego gabapentynę należy przyjmować najwcześniej dwie godziny po przyjęciu takiego leku².

Inne leki przeciwpadaczkowe + gabapentyna

Nie stwierdzono interakcji gabapentyny z fenobarbitalem, fenytoiną, kwasem walproinowym ani karbamazepiną, a jej farmakokinetyka w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe jest podobna. Gabapentynę można więc stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi bez obawy o zmianę stężeń którejkolwiek z tych substancji¹.

Doustne środki antykoncepcyjne + gabapentyna

Jednoczesne stosowanie gabapentyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających noretyndron i etynyloestradiol nie wpływa na farmakokinetykę w stanie stacjonarnym żadnej z tych substancji².

Cymetydyna i probenecyd + gabapentyna

Probenecyd nie wpływa na wydalanie gabapentyny przez nerki, a niewielkie zmniejszenie jej wydalania obserwowane podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną nie ma znaczenia klinicznego¹.

Działania niepożądane gabapentyny

Działania niepożądane obserwowano zarówno u pacjentów z padaczką, jak i z bólem neuropatycznym i zestawiono je łącznie. Ponieważ w projekcie dostępne są charakterystyki obu mocy tabletek pochodzące z jednej charakterystyki produktu leczniczego, przypisane częstości są dla nich takie same.

Senność, zawroty głowy i ataksja

Senność, zawroty głowy i ataksja są działaniem bardzo częstym (). Zaburzenia koordynacji, drżenie, oczopląs oraz zaburzenia czucia, takie jak parestezje i niedoczulica, występują często (), a zmniejszona ruchliwość niezbyt często ()^1,2.

Ból głowy, drgawki i utrata przytomności

Ból głowy, drgawki, hiperkinezy, dyzartria, niepamięć i bezsenność występują często (), a utrata przytomności rzadko (). Inne zaburzenia ruchowe, takie jak choreoatetoza, dyskinezy i dystonia, mają nieznaną częstość ()¹.

Zaburzenia psychiczne, myśli samobójcze i uzależnienie

Wrogość, splątanie, chwiejność emocjonalna, depresja, lęk, nerwowość i zaburzenia myślenia występują często (), a pobudzenie niezbyt często (). Omamy, myśli samobójcze oraz uzależnienie od leku mają nieznaną częstość ()².

⚠ Depresja oddechowa

Depresja oddechowa jest działaniem rzadkim (). Ryzyko ciężkiej depresji oddechowej wzrasta u pacjentów z osłabioną czynnością oddechową, chorobą układu oddechowego lub neurologiczną, zaburzeniem czynności nerek, jednocześnie stosujących leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy oraz u osób w podeszłym wieku¹.

Zaburzenia oddechowe i zakażenia dróg oddechowych

Duszność, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, kaszel i zapalenie błony śluzowej nosa występują często (). Zakażenie wirusowe jest działaniem bardzo częstym (), a zapalenie płuc, zakażenie układu oddechowego, zakażenie dróg moczowych oraz zapalenie ucha środkowego występują często ()².

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zapalenie trzustki

Wymioty, nudności, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej lub gardła oraz wzdęcia występują często (), a dysfagia niezbyt często (). Zapalenie trzustki ma nieznaną częstość (), a związek przyczynowo-skutkowy między gabapentyną a tym działaniem pozostaje niejasny¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne i obrzęk naczynioruchowy

Obrzęk twarzy, plamica, wysypka, świąd i trądzik występują często (). Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy oraz łysienie mają nieznaną częstość ()².

⚠ Reakcje nadwrażliwości i anafilaktyczne

Reakcje alergiczne, na przykład pokrzywka, występują niezbyt często (). Zespół nadwrażliwości, przebiegający jako uogólnione reakcje ze zmiennymi objawami mogącymi obejmować gorączkę, wysypkę, zapalenie wątroby, powiększenie węzłów chłonnych i eozynofilię, oraz reakcje anafilaktyczne mają nieznaną częstość ()¹.

Zaburzenia krwi

Leukopenia występuje często (), a małopłytkowość ma nieznaną częstość (). W badaniach diagnostycznych zmniejszenie liczby białych krwinek stwierdzano często ()².

Zaburzenia metaboliczne

Jadłowstręt i wzmożone łaknienie występują często (), hiperglikemia (najczęściej u pacjentów z cukrzycą) niezbyt często (), a hipoglikemia (również głównie u pacjentów z cukrzycą) rzadko (). Hiponatremia ma nieznaną częstość ()¹.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Nadciśnienie tętnicze i rozszerzenie naczyń występują często (), a kołatanie serca niezbyt często ()².

Zaburzenia wątroby

Zapalenie wątroby i żółtaczka mają nieznaną częstość (), a zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT, ALAT) oraz stężenia bilirubiny obserwowano niezbyt często ()¹.

⚠ Ostra niewydolność nerek i rabdomioliza

Ostra niewydolność nerek oraz nietrzymanie moczu mają nieznaną częstość (), podobnie jak rabdomioliza i drgawki kloniczne mięśni, a zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwi również występuje z nieznaną częstością (). U pacjentów leczonych hemodializą z powodu schyłkowej niewydolności nerek obserwowano miopatie ze zwiększonym stężeniem kinazy kreatynowej².

Zmęczenie, obrzęki i objawy z odstawienia

Uczucie zmęczenia i gorączka są działaniem bardzo częstym (). Obrzęki obwodowe, zaburzenia chodu, osłabienie, ból, złe samopoczucie i zespół grypowy występują często (), obrzęki uogólnione niezbyt często (), a objawy z odstawienia i bóle w klatce piersiowej mają nieznaną częstość (). Opisywano również nagłe zgony z niewyjaśnionych przyczyn, w których nie wykazano związku ze stosowaniem gabapentyny¹.

Zaburzenia oka, ucha oraz układu rozrodczego

Zaburzenia widzenia, takie jak niedowidzenie i podwójne widzenie, oraz zawroty głowy pochodzenia błędnikowego występują często (), a szum uszny ma nieznaną częstość (). Impotencja występuje często (), natomiast hipertrofia piersi, ginekomastia oraz zaburzenia czynności seksualnych, w tym zmiany libido i zaburzenia ejakulacji, mają nieznaną częstość ()².

Urazy i upadki

Przypadkowe urazy, złamania i otarcia naskórka występują często (), a upadki niezbyt często (), co wiąże się z wywoływanymi przez lek zawrotami głowy i sennością¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a gabapentyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych gabapentyna przenika przez ludzkie łożysko, a dane ze skandynawskiego badania obserwacyjnego obejmującego ponad 1700 ciąż narażonych na jej działanie w pierwszym trymestrze nie wykazały zwiększonego ryzyka ciężkich wad wrodzonych ani zaburzeń neurorozwojowych u dzieci. Istnieją natomiast ograniczone dowody podwyższonego ryzyka niskiej masy urodzeniowej i przedwczesnego porodu. Gabapentyna może być stosowana w pierwszym trymestrze ciąży, jeśli jest to klinicznie konieczne, a u kobiet leczonych z powodu padaczki nie należy nagle przerywać terapii, gdyż grozi to przełomowymi napadami drgawkowymi¹.

U noworodków narażonych w życiu płodowym na działanie gabapentyny notowano noworodkowy zespół odstawienia, a jednoczesne narażenie na gabapentynę i opioidy w okresie ciąży może zwiększać jego ryzyko, dlatego noworodki należy uważnie monitorować².

Karmienie piersią a gabapentyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych gabapentyna jest wydzielana do mleka ludzkiego, a jej wpływ na niemowlęta karmione piersią nie jest znany. Z tego względu podczas podawania leku kobiecie karmiącej piersią należy zachować ostrożność, a gabapentynę stosować jedynie wtedy, gdy korzyści w sposób oczywisty przeważają nad ryzykiem¹.

Produkty handlowe z gabapentyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Epigapent	tabletki powlekane 600 mg	Rp
Epigapent	tabletki powlekane 800 mg	Rp