Heparyna sodowa

Lek przeciwzakrzepowy, heparyna niefrakcjonowana pochodzenia wieprzowego, występujący w dwóch całkowicie różnych postaciach o odrębnym przeznaczeniu. Postać miejscowa (żel na skórę) jest wskazana wspomagająco w chorobach żył powierzchownych, żylakach, obrzękach i krwiakach i wydawana jest bez recepty. Postać do wstrzykiwań (roztwór dożylny) to ogólnoustrojowy lek przeciwzakrzepowy stosowany w leczeniu zakrzepicy, zatoru tętnicy płucnej i w krążeniu pozaustrojowym, wydawany na receptę i stosowany pod kontrolą parametrów krzepnięcia. Dostępna wyłącznie w preparatach jednoskładnikowych. Postaci różnią się kodem ATC – żel należy do grupy leków stosowanych miejscowo w leczeniu żylaków (C05BA03), a roztwór do wstrzykiwań do leków przeciwzakrzepowych do stosowania ogólnoustrojowego (B01AB01).

Działanie heparyny sodowej

Heparyna sodowa jest kwaśnym mukopolisacharydem (glukozaminoglikanem) otrzymywanym z jelit wieprzowych, który hamuje reakcje prowadzące do krzepnięcia krwi i tworzenia się skrzepu fibrynowego. Działa zarówno w organizmie, jak i poza nim (in vitro). Nie wykazuje aktywności fibrynolitycznej, to znaczy nie rozpuszcza istniejącego już skrzepu, lecz zapobiega jego powstawaniu i narastaniu.

Ta sama substancja czynna działa zupełnie inaczej w zależności od postaci. Żel nałożony na skórę działa wyłącznie miejscowo – w miejscu podania wywiera działanie przeciwzakrzepowe, przeciwobrzękowe i przeciwzapalne, ponieważ heparyna słabo przenika przez skórę i nie osiąga stężeń skutecznych ogólnoustrojowo¹. Roztwór do wstrzykiwań podawany dożylnie działa ogólnoustrojowo, wpływając na cały układ krzepnięcia, i wymaga stałego monitorowania testów krzepnięcia.

Farmakologia

Heparyna działa przeciwzakrzepowo poprzez połączenie z antytrombiną III (AT III), osoczowym inhibitorem krzepnięcia, co wielokrotnie zwiększa jej aktywność. W małych ilościach heparyna w połączeniu z antytrombiną III unieczynnia aktywną postać osoczowego czynnika X (Xa) oraz hamuje przekształcanie protrombiny w trombinę. W większych ilościach unieczynnia trombinę oraz zapobiega przekształcaniu fibrynogenu w fibrynę, przeciwdziała stabilizacji fibryny i hamuje aktywację jej czynnika stabilizującego².

Heparyna może wydłużać czas protrombinowy. W trakcie jej podawania czas krwawienia nie ulega zmianie, natomiast w zakresie dawek leczniczych powoduje wydłużenie czasu krzepnięcia (czasu krzepnięcia pełnej krwi oraz czasu kaolinowo-kefalinowego)².

W postaci żelu wielowartościowe aniony heparyny łączą się z białkami kationowymi, a utworzenie kompleksu z antytrombiną III prowadzi do inaktywacji nie tylko trombiny (IIa), lecz także aktywowanych czynników XIIa, XIa, IXa, Xa i kalikreiny, przy czym stopień inaktywacji zależy od wielkości dawki. Heparyna wspomaga ponadto lipolizę poprzez aktywację lipaz lipoproteinowych z komórek śródbłonka¹. Heparyna stosowana miejscowo działa przeciwzakrzepowo, przeciwzapalnie i przeciwobrzękowo³.

Farmakokinetyka

Po podaniu na skórę przenikanie heparyny zależy od podanej dawki, ale nie osiąga się stężeń skutecznych w leczeniu ogólnym¹. Dla żelu brak jest dokładnych danych farmakokinetycznych po podaniu na skórę – heparyna słabo przenika przez błony z powodu swojej polarności i dużego rozmiaru cząsteczki, a substancja czynna wychwytywana jest przez makrofagi i komórki śródbłonka naczyniowego. Metabolizm heparyny zachodzi w wątrobie przy udziale enzymu heparynazy, a nieaktywne metabolity są wydalane w moczu³.

Po podaniu dożylnym początek działania przeciwzakrzepowego występuje w ciągu kilkunastu sekund, a maksymalne działanie po 10 minutach. Działanie heparyny utrzymuje się przez 2–4 godziny. Heparyna wiąże się z lipoproteinami o małej gęstości, globulinami (w tym alfa-globuliną) i z fibrynogenem. Objętość dystrybucji wynosi 0,07 l/kg i dotyczy praktycznie przestrzeni wewnątrznaczyniowej. Heparyna jest metabolizowana głównie w wątrobie, a jej klirens nerkowy wynosi 0,5–0,6 ml/kg mc./min. U noworodków objętość dystrybucji i klirens nerkowy osiągają wyższe wartości niż u dorosłych².

Heparyna nie przenika przez barierę łożyskową i do mleka kobiecego².

Wskazania leków z heparyną sodową

Wskazania zależą od postaci i kategorii dostępności. Żel wydawany bez recepty stosuje się jako leczenie wspomagające w chorobach żył powierzchownych (zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył, żylaki kończyn dolnych) oraz w krwiakach podskórnych, stłuczeniach i obrzękach^1,3.

Roztwór do wstrzykiwań wydawany na receptę stosuje się w leczeniu zakrzepowego zapalenia żył głębokich, zatoru tętnicy płucnej, niestabilnej dławicy piersiowej oraz ostrych obwodowych zatorów tętniczych. Jest ponadto stosowany w zabiegach w krążeniu pozaustrojowym i podczas hemodializy oraz w diagnozowaniu i leczeniu ostrych i przewlekłych koagulopatii ze zużycia czynników krzepnięcia (na przykład zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, DIC). Może być również stosowany do przepłukiwania cewników dożylnych i kaniul heparyną w niewielkim stężeniu, aby zapewnić ich drożność².

Dawkowanie heparyny sodowej

Schemat dawkowania jest odrębny dla każdej postaci. Żel nakłada się miejscowo na skórę, natomiast dawki roztworu do wstrzykiwań ustala się indywidualnie na podstawie wyników testów czynności układu krzepnięcia.

Postać i wskazanie	Dawka	Uwagi
Żel, choroby żył powierzchownych i urazy (dorośli)	pasek żelu o długości 3–10 cm, 1 do 3 razy na dobę, delikatnie masując aż do wchłonięcia	do 10 dni w obrzękach pourazowych, 1–2 tygodnie w chorobach żył powierzchownych, nie stosować poniżej 12 lat1
Żel, choroby żył powierzchownych i urazy (dorośli)	cienka warstwa (pasek 3–10 cm), 2 do 3 razy na dobę na zmienione chorobowo miejsce	po zastosowaniu dokładnie umyć ręce, nie stosować u dzieci3
Iniekcja, zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej, niestabilna dławica, zatory tętnicze (dorośli)	dawka wstępna dożylnie 5000 j.m. (1 ml), w ciężkich zatorach tętnicy płucnej do 10 000 j.m. (2 ml), podtrzymująco 1000–2000 j.m./h we wlewie lub 5000–10 000 j.m. co 4 godziny	dawki ustalane wg APTT (przedłużenie 1,5–2,5-krotne), zwykle przez 7–10 dni2
Iniekcja, dzieci i dorośli o małej masie ciała	dawka wstępna dożylnie 50 j.m./kg mc., podtrzymująco 15–25 j.m./kg mc./h we wlewie lub 100 j.m./kg mc. co 4 godziny	dawki ustalane wg APTT2
Iniekcja, krążenie pozaustrojowe (dorośli)	dawka wstępna 300 j.m./kg mc., następnie utrzymanie czasu koagulacji aktywowanej (ACT) w zakresie 400–500 sekund	kontrola ACT2
Iniekcja, hemodializa (dorośli)	dawka wstępna 1000–5000 j.m., podtrzymująco 1000–2000 j.m./h	utrzymanie czasu krzepnięcia powyżej 40 minut2
Iniekcja, przepłukiwanie cewników i kaniul	200 j.m. heparyny (np. 2 ml roztworu 100 j.m./ml) raz na 4 godziny lub wg potrzeb	roztwór wymaga uprzedniego rozcieńczenia2

U pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i wątroby może być wymagane zmniejszenie dawek roztworu do wstrzykiwań².

Istotne przeciwwskazania do stosowania heparyny sodowej

Przeciwwskazania różnią się zasadniczo między postaciami. Dla żelu, poza nadwrażliwością, ograniczenia mają charakter miejscowy, natomiast postać do wstrzykiwań ma rozbudowaną listę przeciwwskazań związanych z ryzykiem krwotocznym.

Skłonność do krwawień i skazy krwotoczne (iniekcja)

Podanie dożylne heparyny jest przeciwwskazane przy niepoddających się kontroli krwawieniach z miejsc takich jak wrzód trawienny, miejsca objęte procesem nowotworowym czy żylaki odbytu, a także przy krwotoku wewnątrzczaszkowym, zakrzepicy naczyń mózgu, zagrażającym poronieniu, bakteryjnym zapaleniu wsierdzia i retinopatiach. Przeciwwskazaniem są również hemofilia i skazy krwotoczne, z wyjątkiem zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, oraz plamica i zwiększona przepuszczalność naczyń włosowatych².

Małopłytkowość (iniekcja)

Podanie dożylne heparyny jest przeciwwskazane u pacjentów z małopłytkowością aktualną lub małopłytkowością w wywiadzie².

Ciężkie choroby wątroby, gruźlica i ciężkie nadciśnienie (iniekcja)

Do przeciwwskazań podania dożylnego należą ciężkie choroby wątroby (w tym żylaki przełyku), czynna gruźlica, ciężkie nadciśnienie tętnicze oraz rozległe urazy².

Zabiegi okulistyczne i neurochirurgiczne (iniekcja)

Z uwagi na możliwość wystąpienia krwotoków po zabiegu podawanie heparyny jest przeciwwskazane przed operacjami okulistycznymi i neurochirurgicznymi².

Alergia na parabeny (żel)

Ze względu na obecność parahydroksybenzoesanu metylu i parahydroksybenzoesanu propylu jako substancji pomocniczych żelu nie należy stosować u osób z alergią na parabeny^1,3.

Uszkodzona skóra, rany i błony śluzowe (żel)

Żelu nie należy stosować na otwarte, krwawiące lub sączące się rany, błony śluzowe, okolice oczu, zmiany skórne niewiadomego pochodzenia ani na zakażoną skórę³.

Środki ostrożności przy wydawaniu heparyny sodowej

⚠ Monitorowanie liczby płytek krwi i ryzyko małopłytkowości poheparynowej (iniekcja)

U pacjentów stosujących heparynę dożylnie dłużej niż 5 dni nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia małopłytkowości, dlatego podczas długotrwałego stosowania zaleca się oznaczanie liczby płytek krwi, a w przypadku stwierdzenia małopłytkowości należy natychmiast zaprzestać podawania heparyny. Ryzyko to dotyczy także heparyny stosowanej do przepłukiwania cewników – u pacjentów, u których rozwinęła się małopłytkowość lub paradoksalna zakrzepica, heparynę należy natychmiast usunąć ze wszystkich cewników i kaniul².

⚠ Ryzyko krwawień i kontrola czasu kaolinowo-kefalinowego (iniekcja)

Dawki i szybkość wlewu ustala się indywidualnie na podstawie testów krzepnięcia, dążąc do 1,5–2,5-krotnego przedłużenia czasu kaolinowo-kefalinowego (APTT) względem wartości prawidłowej lub sprzed leczenia. U kobiet po 60. roku życia przyjmujących heparynę długotrwale oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek istnieje zagrożenie wystąpienia powikłań krwotocznych². Swoistym antidotum przy przedawkowaniu i powikłaniach krwotocznych jest siarczan protaminy podawany dożylnie, gdzie 1 mg protaminy neutralizuje około 115 j.m. heparyny².

Znieczulenie rdzeniowe i nakłucia lędźwiowe (iniekcja)

U pacjentów, którym podawano środki znieczulające w okolice opony twardej lub poddanych znieczuleniu rdzeniowemu, bardzo rzadko odnotowywano powstanie krwiaka nadtwardówkowego lub krwiaka rdzenia, powodującego przemijające, a nawet trwałe porażenie. Ryzyko jest większe przy powtarzanych nakłuciach lędźwiowych i jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na hemostazę (niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków hamujących czynność płytek, leków przeciwzakrzepowych), a pacjenta należy pouczyć o zgłaszaniu bólu pleców oraz zaburzeń czuciowych, ruchowych lub czynności pęcherza i jelita grubego².

Ryzyko hiperkaliemii (iniekcja)

Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu i wywoływać hiperkaliemię, szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, kwasicą metaboliczną, ze zwiększonym stężeniem potasu w osoczu lub przyjmujących leki oszczędzające potas. Ryzyko wzrasta wraz z czasem stosowania, dlatego przed rozpoczęciem i w trakcie przedłużającego się leczenia (zwłaszcza powyżej 7 dni) zaleca się oznaczanie stężenia potasu w osoczu².

Zawartość alkoholu benzylowego (iniekcja)

Roztwór zawiera 9 mg alkoholu benzylowego w każdym mililitrze, który może powodować reakcje alergiczne. Dożylne podawanie alkoholu benzylowego noworodkom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych i śmierci (tzw. gasping syndrome), dlatego nie należy go podawać noworodkom bez zalecenia lekarza, a dzieciom poniżej 3 lat nie dłużej niż przez tydzień. Ostrożność jest wymagana przy dużych objętościach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz u kobiet w ciąży i karmiących piersią².

Stosowanie żelu wyłącznie na nieuszkodzoną skórę (żel)

Żelu nie należy stosować na otwarte rany ani sączące się zmiany skórne, w okolicy oczu, nosa i ust, ani przyjmować doustnie, a szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów ze skazą krwotoczną. Etanol zawarty w żelu może powodować pieczenie uszkodzonej skóry¹. Glikol propylenowy obecny w niektórych żelach może powodować podrażnienie skóry³.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Heparyna podawana dożylnie nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn². Dla żelu wpływ na prowadzenie pojazdów nie jest znany¹.

Interakcje heparyny sodowej

Leki hamujące czynność płytek krwi + heparyna sodowa

Leki hamujące czynność płytek krwi (kwas acetylosalicylowy, dekstran, fenylbutazon, indometacyna, dipirydamol oraz niektóre cefalosporyny – cefamandol, cefoperazon) mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe heparyny podawanej dożylnie, zwiększając zagrożenie powikłaniami krwotocznymi, co może wymagać zmniejszenia dawki heparyny².

Antytrombina III i aprotynina + heparyna sodowa

Efekt przeciwzakrzepowy heparyny nasila jednocześnie podawana antytrombina III, a dodatkowe wydłużenie czasu wykrzepiania pełnej krwi może wynikać z jednoczesnego podawania heparyny i aprotyniny².

Nitrogliceryna + heparyna sodowa

Nitrogliceryna może istotnie zmniejszać skuteczność działania przeciwzakrzepowego heparyny, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu (zwłaszcza nitrogliceryny dożylnej) należy odpowiednio często oznaczać czas kaolinowo-kefalinowy (APTT) i w razie potrzeby zwiększyć dawkę heparyny².

Glikozydy naparstnicy, tetracykliny, nikotyna i leki przeciwhistaminowe + heparyna sodowa

Glikozydy naparstnicy, tetracykliny, nikotyna, chinina oraz leki przeciwhistaminowe mogą osłabiać działanie przeciwzakrzepowe heparyny².

Inhibitory konwertazy angiotensyny + heparyna sodowa

Podczas jednoczesnego stosowania heparyny i inhibitorów konwertazy angiotensyny wzrasta ryzyko hiperkaliemii².

Leki trombolityczne + heparyna sodowa

Stosowanie heparyny z lekami trombolitycznymi (na przykład streptokinazą) zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych, w związku z czym należy kontrolować czas kaolinowo-kefalinowy (APTT)².

Leki przeciwzakrzepowe i kwas acetylosalicylowy + heparyna sodowa (żel)

Stosowanie żelu z heparyną na duże powierzchnie skóry lub podczas jednoczesnego leczenia przeciwzakrzepowego, na przykład lekami przeciwzakrzepowymi lub kwasem acetylosalicylowym, zwiększa ryzyko wystąpienia krwawienia¹. Heparyna stosowana miejscowo tylko nieznacznie wchłania się do krwiobiegu, dlatego interakcje są nieznaczne, jednak u pacjentów ze skazą krwotoczną długotrwałe stosowanie na dużych powierzchniach jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi może nasilić działanie przeciwzakrzepowe i wymaga kontroli wskaźników krzepnięcia³.

Działania niepożądane heparyny sodowej

⚠ Małopłytkowość i zespół białego zakrzepu (iniekcja)

Małopłytkowość po dożylnym podaniu heparyny pojawia się najczęściej między 6. a 12. dniem stosowania, ma zwykle charakter łagodny i bezobjawowy, a liczba płytek wraca do wartości wyjściowych w ciągu 48–72 godzin od zaprzestania podawania. Odnotowano również przypadki małopłytkowości o ciężkim przebiegu, tak zwany zespół białego zakrzepu, z zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi. Rzadkie przypadki immunologicznie zależnej trombocytopenii i zakrzepicy odnotowano także u pacjentów, u których heparynę stosowano do przepłukiwania cewników².

⚠ Krwawienia (iniekcja)

Krwawienia są głównym działaniem niepożądanym w trakcie podawania heparyny i pojawiały się u 1,5% do 20% pacjentów. Występują częściej u osób z organicznymi zmianami ze skłonnością do krwawień, zaburzeniami hemostazy w wywiadzie, w podeszłym wieku (zwłaszcza u kobiet) oraz w czasie jednoczesnego przyjmowania leków hamujących czynność płytek krwi².

⚠ Reakcje nadwrażliwości i wstrząs anafilaktyczny (iniekcja)

Rzadko () występują skórne i uogólnione reakcje nadwrażliwości, odnotowane szczególnie u osób, u których w przeszłości wystąpiły reakcje alergiczne po heparynie drobnocząsteczkowej. Obejmują pokrzywkę, zapalenie spojówek, zapalenie błony śluzowej nosa, astmę, sinicę, duszność, uczucie zagrożenia, gorączkę, dreszcze, obrzęk naczynioruchowy oraz wstrząs anafilaktyczny odnotowywany sporadycznie².

Hiperkaliemia i hipoaldosteronizm (iniekcja)

Heparyna może wywoływać hipoaldosteronizm prowadzący do zwiększenia stężenia potasu w osoczu, które może wystąpić po 5 do 27 dniach stosowania. Hiperkaliemia ma charakter odwracalny, mija po zaprzestaniu podawania i dotyczy zwłaszcza pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek².

⚠ Martwica skóry i zgorzel kończyn (iniekcja)

Odnotowano przypadki martwicy skóry lub zgorzeli kończyn jako wynik zaburzeń zakrzepowo-zatorowych².

Świąd i przemijające łysienie (iniekcja)

Rzadko () występują świąd oraz przemijające łysienie, pojawiające się po długotrwałym podawaniu heparyny (najczęściej po 4 do 12 tygodniach), zwykle w dużych dawkach².

Osteoporoza (iniekcja)

Znaczącą demineralizację kości obserwowano u kobiet przyjmujących więcej niż 10 000 j.m. na dobę przez sześć miesięcy².

Palenie stóp i łzawienie (iniekcja)

Rzadko () występują palenie stóp oraz łzawienie².

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (iniekcja)

Odnotowano bezobjawowe i zwykle odwracalne zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz stężenia wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy².

Reakcje skórne po żelu (żel)

Po podaniu żelu w pojedynczych przypadkach mogą wystąpić objawy reakcji alergicznych (zaczerwienienie i świąd skóry) lub reakcji pseudoalergicznych, wymagające przerwania leczenia. U pacjentów z czerwienicą prawdziwą po miejscowym podaniu heparyny mogą pojawić się zmiany skórne grudkowo-plamkowe oraz nacieczony krwotocznie wyprysk skórny z leukocytolitycznym zapaleniem naczyń w badaniu histologicznym¹. Podczas długotrwałego stosowania żelu mogą wystąpić skórne reakcje alergiczne, takie jak zaczerwienienie, świąd, wysypka, pieczenie, rumień i stany zapalne skóry³.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a heparyna sodowa

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych heparyna nie przenika przez barierę łożyskową. W przypadku podania dożylnego nie przeprowadzono odpowiednich badań na zwierzętach oceniających potencjalne działanie teratogenne lub uszkadzające płód, dlatego heparynę u kobiet w ciąży należy stosować wyłącznie w ściśle uzasadnionych przypadkach, po rozważeniu ryzyka i korzyści. Szczególną ostrożność należy zachować w trzecim trymestrze i w okresie okołoporodowym z uwagi na ryzyko krwawień².

Dla żelu brak jest zgłoszeń dotyczących wpływu heparyny stosowanej miejscowo na występowanie wad rozwojowych u płodu, jednak z uwagi na brak wystarczających badań należy zachować ostrożność, przepisując go kobietom w ciąży¹. W okresie ciąży żel może być stosowany ostrożnie, wyłącznie w przypadkach zdecydowanej konieczności³.

Karmienie piersią a heparyna sodowa

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych heparyna nie przenika do mleka kobiecego². Żel w okresie karmienia piersią może być stosowany ostrożnie, wyłącznie w przypadkach zdecydowanej konieczności, ze względu na brak wystarczających badań^3,1.

Produkty handlowe z heparyną sodową

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Heparin-Hasco	żel, 250 j.m./g	OTC
Heparinum WZF	roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./ml	Rp
Lioton 1000	żel, 8,5 mg/g	OTC