Metylofenidat

Lek psychostymulujący, sympatykomimetyk o działaniu ośrodkowym, stosowany w zespole nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych. Wszystkie preparaty mają kategorię dostępności `Rpw` – metylofenidat jest środkiem psychotropowym, a recepta na niego podlega odrębnym zasadom wystawiania i wydawania. Substancją czynną jest chlorowodorek metylofenidatu.

W obrocie są trzy typy postaci o różnym schemacie przyjmowania: tabletki o natychmiastowym uwalnianiu podawane kilka razy na dobę (Medikinet 5 mg), kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu przyjmowane z posiłkiem (Adehader) oraz tabletki o przedłużonym uwalnianiu przyjmowane raz na dobę rano (Concerta, Atenza). Postacie te nie są wzajemnie wymienne – różnią się dawką maksymalną, częstością podawania i zależnością od pokarmu.

Działanie metylofenidatu

Metylofenidat łagodnie pobudza ośrodkowy układ nerwowy, przy czym wpływa wyraźniej na czynności psychiczne niż na aktywność ruchową. U dzieci i dorosłych z ADHD zmniejsza nadruchliwość, impulsywność i rozproszenie uwagi, ale nie leczy przyczyny zaburzenia – jest jednym z elementów kompleksowego programu obejmującego także działania psychologiczne, edukacyjne i społeczne.

Postacie o natychmiastowym uwalnianiu działają krótko, dlatego dawkę dobową dzieli się na 2–3 porcje, a efekt widoczny jest w ciągu godziny od przyjęcia, jeśli dawka jest odpowiednio duża¹. Kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierają dwa składniki – 50% dawki uwalnia się natychmiast, a 50% stopniowo, co utrzymuje odpowiedź terapeutyczną przez około 8 godzin, czyli raczej na czas pobytu w szkole niż na całą dobę². Tabletki o przedłużonym uwalnianiu utrzymują działanie przez około 12 godzin po jednym podaniu rano³.

Farmakologia

Metylofenidat należy do psychoanaleptyków, leków psychostymulujących i sympatykomimetyków o działaniu ośrodkowym (kod ATC N06BA04). Mechanizm jego działania terapeutycznego w ADHD nie został poznany do końca. Przypuszcza się, że blokuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy do neuronu presynaptycznego oraz zwiększa uwalnianie tych monoamin do przestrzeni pozaneuronalnej, a także że działa przez pobudzenie korowe i prawdopodobnie pobudzanie aktywującego układu siatkowatego¹.

Substancja jest mieszaniną racemiczną enancjomerów d- i l-treo metylofenidatu, w której enancjomer d- jest bardziej aktywny farmakologicznie⁴.

W badaniach klinicznych u dzieci działanie tabletek o przedłużonym uwalnianiu utrzymywało się przez około 12 godzin po podaniu raz na dobę rano, a u dorosłych wykazano krótkoterminową skuteczność w zakresie dawek od 18 do 72 mg na dobę w pięciu badaniach kontrolowanych placebo z udziałem 1523 osób w wieku od 18 do 65 lat⁵.

Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne różnią się między postaciami i są podawane osobno dla każdej z nich. Charakterystyki obu grup preparatów podają też różne wartości dla tych samych parametrów, dlatego nie należy ich uśredniać ani przenosić między postaciami.

Z tabletek o natychmiastowym uwalnianiu metylofenidat wchłania się szybko i prawie całkowicie, ale ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia bezwzględna biodostępność jest mała i wynosi około 30% (11–51%) dawki. Po dawce 10 mg stężenie maksymalne w osoczu (C_max) wynoszące 7 ng/ml osiągane jest średnio po 1–2 godzinach. Metylofenidat i jego metabolity wiążą się z białkami osocza w 10–33%, a objętość dystrybucji po pojedynczym podaniu dożylnym wynosi 2,2 l/kg. Metabolizm jest szybki i intensywny, głównie przez deestryfikację do kwasu 2-fenylo-2-piperydylooctowego (PPAA), którego stężenie jest 30–50 razy większe niż stężenie substancji niezmienionej. Okres półtrwania (t_½) wynosi około 2 godzin i dobrze koreluje z czasem działania od 1 do 4 godzin. Wydalanie odbywa się głównie z moczem – 78–97% dawki w ciągu 48 do 96 godzin, przy czym w postaci niezmienionej stwierdza się w moczu mniej niż 1% dawki¹.

Kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu dają dwufazowy profil stężeń – pierwsza faza przypomina tabletkę o natychmiastowym uwalnianiu, druga zaczyna się około 3 godziny później i tworzy 3–4-godzinną fazę plateau, w której stężenia nie spadają poniżej 75% wartości maksymalnej. Po pojedynczej dawce 20 mg przyjętej po śniadaniu zmierzono C_max 6,4 ng/ml, t_max 2,75 godziny, AUC_inf 48,9 ng·h·ml⁻¹ oraz t_½ 3,2 godziny. Pokarm o dużej zawartości tłuszczu opóźnia wchłanianie o około 1,5 godziny, a przyjęcie kapsułki bez posiłku grozi zbyt szybkim wchłonięciem całej dawki. Wysypana zawartość kapsułki jest biorównoważna z kapsułką nienaruszoną⁴.

W tabletkach o przedłużonym uwalnianiu otoczka rozpuszcza się szybko, zapewniając początkowe maksymalne stężenie po około 1–2 godzinach, a substancja z dwóch warstw wewnętrznych uwalnia się przez kolejne godziny, przez co maksymalne stężenia w osoczu występują po około 6–8 godzinach. Po dawce 18 mg raz na dobę u 36 osób dorosłych średnie wartości wynosiły: C_max 3,7 ± 1,0 ng/ml, T_max 6,8 ± 1,8 godziny, AUC_inf 41,8 ± 13,9 ng·h/ml oraz t_½ 3,5 ± 0,4 godziny. Metylofenidat i jego metabolity wiążą się w tej charakterystyce z białkami osocza w około 15%, a objętość dystrybucji wynosi około 13 l/kg masy ciała. Około 90% dawki jest wydalane z moczem, a 1–3% z kałem w postaci metabolitów⁶.

Nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych tabletek o przedłużonym uwalnianiu podanych po śniadaniu obfitującym w tłuszcze albo na czczo, dlatego można je przyjmować niezależnie od posiłków³.

Nerki nie są istotną drogą wydalania metylofenidatu, więc niewydolność nerek ma prawdopodobnie niewielki wpływ na jego farmakokinetykę, natomiast wydalanie nerkowe kwasu 2-fenylo-2-piperydylooctowego może ulegać ograniczeniu⁷.

Wskazania leków z metylofenidatem

Wszystkie postacie metylofenidatu są wydawane na receptę i mają jedno wskazanie – ADHD jako część kompleksowego programu leczenia, w przypadkach, kiedy inne sposoby postępowania nie są wystarczająco skuteczne. Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu ADHD, na przykład pediatrę, psychiatrę dzieci i młodzieży albo psychiatrę osób dorosłych³.

Zakres wiekowy różni się między preparatami i jest to najważniejsza różnica wskazań. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu oraz kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu są wskazane u dzieci od 6. roku życia i u osób dorosłych^6,4. Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu są wskazane wyłącznie u dzieci w wieku 6 lat i starszych, a ich charakterystyka stwierdza wprost, że preparat nie jest przeznaczony do stosowania u osób dorosłych, bo bezpieczeństwo i skuteczność w tej grupie wiekowej nie zostały ustalone¹.

Rozpoznanie musi być zgodne z aktualnymi kryteriami DSM lub wytycznymi ICD i opierać się na pełnym wywiadzie oraz ocenie stanu pacjenta. Nie może opierać się wyłącznie na stwierdzeniu jednego lub kilku objawów, a u osób dorosłych warunkiem rozpoznania jest potwierdzenie występowania ADHD w dzieciństwie – leczenia nie należy rozpoczynać, gdy weryfikacja objawów z dzieciństwa jest niepewna³.

Leczenie metylofenidatem nie jest wskazane u wszystkich pacjentów z ADHD. Zasadnicze znaczenie mają działania edukacyjne i interwencja psychospołeczna, a decyzję o zastosowaniu leku pobudzającego podejmuje się dopiero wtedy, gdy te środki okażą się niewystarczające⁴.

Dawkowanie metylofenidatu

Dawkowanie jest zawsze ustalane indywidualnie i zwiększane ostrożnie od najmniejszej możliwej dawki. Poniższa tabela podaje schematy osobno dla każdej postaci, ponieważ dawki maksymalne i częstość podawania są różne i nie wolno ich przenosić między postaciami.

Postać i grupa pacjentów	Dawka początkowa i odstępy	Maksymalna dawka na dobę
Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, dzieci od 6 lat	5 mg raz lub dwa razy na dobę (np. podczas śniadania i obiadu), zwiększanie w razie potrzeby co tydzień o 5–10 mg na dobę, dawka dobowa w 2–3 dawkach podzielonych	60 mg1
Kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, dzieci od 6 lat	leczenie zwykle rozpoczyna się postacią o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach podzielonych, można też zacząć od 10 mg raz na dobę zamiast 5 mg postaci o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę	60 mg2
Kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, dorośli dotychczas nieleczeni tym preparatem	10 mg na dobę, zwiększanie w razie potrzeby co tydzień o 10 mg na dobę, dawka dobowa w dwóch dawkach podzielonych rano i w południe	1 mg/kg masy ciała, niezależnie od masy ciała nie więcej niż 80 mg4
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Concerta), dzieci od 6 lat	18 mg raz na dobę rano u pacjentów nieprzyjmujących dotąd metylofenidatu, zwiększanie o 18 mg w odstępach około tygodniowych	54 mg3
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Concerta), dorośli	18 mg raz na dobę rano u pacjentów nieprzyjmujących dotąd metylofenidatu	72 mg5
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Atenza), dzieci od 6 lat	18 mg raz na dobę rano u pacjentów nieprzyjmujących dotąd metylofenidatu, zwiększanie o 9 mg i (lub) 18 mg w odstępach około tygodniowych	54 mg8
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Atenza), dorośli	18 mg raz na dobę rano u pacjentów nieprzyjmujących dotąd metylofenidatu	72 mg9

Zamiana postaci o natychmiastowym uwalnianiu na postać długo działającą przebiega według przelicznika zapisanego w charakterystyce konkretnego preparatu i nie wolno przenosić go na inny preparat. Dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu pacjent przyjmujący metylofenidat trzy razy na dobę otrzymuje 18 mg raz na dobę zamiast 5 mg trzy razy na dobę, 36 mg zamiast 10 mg trzy razy na dobę, 54 mg zamiast 15 mg trzy razy na dobę oraz 72 mg zamiast 20 mg trzy razy na dobę^3,6. Dla kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu obowiązuje inna zasada – pacjenta stosującego postać o natychmiastowym uwalnianiu można przestawić na równoważną w miligramach dawkę dobową, czyli na przykład 20 mg kapsułek zastępuje 10 mg postaci o natychmiastowym uwalnianiu przyjmowane ze śniadaniem oraz 10 mg w porze obiadu².

Sposób przyjmowania również różni się między postaciami. Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu połyka się w całości lub podzielone na połowy, z niewielką ilością płynu, w trakcie posiłku lub po nim, a dawki powinny być podawane codziennie w tym samym czasie względem pór posiłków. Ostatniej dawki nie należy przyjmować w ciągu 4 godzin przed snem, aby uniknąć problemów z zasypianiem¹. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu przyjmuje się doustnie raz na dobę rano, niezależnie od posiłków, i połyka w całości, popijając płynem – nie wolno ich żuć, dzielić ani kruszyć⁶. Kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu trzeba przyjmować z posiłkiem lub po posiłku (u dzieci rano w trakcie śniadania lub po nim, u dorosłych rano i w porze obiadowej), a można je połknąć w całości albo otworzyć i wysypać zawartość na łyżkę tartego jabłka lub jogurtu i niezwłocznie podać, popijając płynem. Ani kapsułek, ani ich zawartości nie wolno rozgniatać i żuć, a przygotowanej porcji nie wolno przechowywać na później⁴.

Leczenie należy przerwać, jeśli po miesiącu stosowania odpowiednio dostosowanej dawki nie widać zmniejszenia objawów. Dawkę trzeba zmniejszyć lub przerwać leczenie w razie paradoksalnego nasilenia objawów albo wystąpienia innych ciężkich działań niepożądanych. Metylofenidatu nie należy stosować u osób w podeszłym wieku ani u dzieci poniżej 6. roku życia, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały w tych grupach ustalone³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania metylofenidatu

Jaskra

Jaskra jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania metylofenidatu we wszystkich postaciach^1,3.

Guz chromochłonny

Metylofenidatu nie wolno stosować u pacjentów z guzem chromochłonnym, co wynika z jego działania sympatykomimetycznego⁶.

Nieselektywne i nieodwracalne inhibitory monoaminooksydazy

Metylofenidat jest przeciwwskazany w czasie stosowania nieselektywnych i nieodwracalnych inhibitorów MAO oraz przez minimum 14 dni od ich odstawienia, ze względu na ryzyko przełomu nadciśnieniowego⁴.

Nadczynność tarczycy i tyreotoksykoza

Nadczynność tarczycy oraz tyreotoksykoza są przeciwwskazaniem do stosowania metylofenidatu w każdej postaci⁵.

Ciężkie zaburzenia psychiczne obecnie lub w przeszłości

Przeciwwskazaniem jest występowanie obecnie lub w przeszłości ciężkiej depresji, jadłowstrętu psychicznego i zaburzeń anorektycznych, skłonności samobójczych, objawów psychotycznych, ciężkich zaburzeń nastroju, manii, schizofrenii albo zaburzeń psychopatycznych i osobowości chwiejnej emocjonalnie typu borderline¹.

Ciężka lub epizodyczna choroba afektywna dwubiegunowa typu I

Metylofenidat jest przeciwwskazany u pacjentów, u których obecnie lub w przeszłości występowała ciężka albo epizodyczna (typ I) choroba afektywna dwubiegunowa, która nie jest skutecznie kontrolowana⁷.

Wcześniejsze choroby układu sercowo-naczyniowego

Przeciwwskazaniem są wcześniej istniejące zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: ciężkie nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca, zarostowa choroba tętnic, znaczące zaburzenia hemodynamiczne w przebiegu wrodzonej wady serca, kardiomiopatie, zawał mięśnia sercowego, potencjalnie zagrażające życiu zaburzenia rytmu oraz kanałopatie. Charakterystyki różnią się jednym elementem tej listy – większość wymienia chorobę niedokrwienną serca^3,1, natomiast charakterystyka Atenzy wymienia w tym miejscu dławicę piersiową⁶.

Zaburzenia naczyń mózgowych

Metylofenidatu nie wolno stosować u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami naczyń mózgowych, tętniakiem mózgu oraz nieprawidłowościami naczyniowymi, w tym zapaleniem naczyń lub udarem².

Przedłużona bezkwaśność żołądka przy lekach zmniejszających wydzielanie kwasu

To przeciwwskazanie dotyczy wyłącznie kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu. Preparatu nie wolno stosować u pacjentów, u których w wywiadzie występowała przedłużona bezkwaśność żołądka z wartościami pH powyżej 5,5 w czasie leczenia antagonistami receptora H₂, inhibitorami pompy protonowej lub lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy⁴.

Środki ostrożności przy wydawaniu metylofenidatu

Ocena układu krążenia przed leczeniem i monitorowanie w jego trakcie

Przed przepisaniem metylofenidatu konieczna jest wyjściowa ocena układu krążenia z pomiarem ciśnienia tętniczego i tętna, a wywiad musi objąć jednocześnie stosowane leki, wcześniejsze i współistniejące zaburzenia fizyczne i psychiczne, przypadki nagłej śmierci sercowej lub niewyjaśnionej w rodzinie oraz dokładne pomiary wzrostu i masy ciała naniesione na wykresy wzrostu¹. U osób dorosłych rozpoczynających leczenie tabletkami o przedłużonym uwalnianiu potrzebna jest konsultacja kardiologa w celu sprawdzenia, czy nie występują przeciwwskazania ze strony układu sercowo-naczyniowego. Ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca zapisuje się na siatce centylowej po każdej modyfikacji dawki, a następnie nie rzadziej niż co 6 miesięcy, a u pacjentów z powtarzającą się tachykardią, zaburzeniami rytmu lub podwyższonym ciśnieniem skurczowym powyżej 95. percentyla leczenie należy odstawić i rozważyć skierowanie do kardiologa³.

Nagły zgon sercowy u pacjentów z chorobą serca

Odnotowano przypadki nagłej śmierci sercowej podczas stosowania leków pobudzających ośrodkowy układ nerwowy w zwyczajowych dawkach u pacjentów z nieprawidłową budową serca lub innymi poważnymi chorobami serca. Leków pobudzających nie zaleca się u osób z potwierdzonymi anomaliami budowy serca, kardiomiopatią, poważnymi zaburzeniami rytmu ani innymi poważnymi chorobami serca. U osób dorosłych przyjmujących leki pobudzające w zwykłych dawkach z powodu ADHD zgłaszano nagłe zgony, udary mózgu i zawały serca⁵. Nieprawidłowe stosowanie leków pobudzających może wiązać się z nagłą śmiercią i innymi poważnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi¹.

Wpływ na wzrost i masę ciała u dzieci

Podczas długotrwałego stosowania metylofenidatu u dzieci obserwowano umiarkowane zmniejszenie szybkości zwiększania masy ciała i opóźnienie wzrastania, a wpływ leku na ostateczny wzrost i masę ciała nie jest znany i pozostaje przedmiotem badań. Wzrost, masę ciała oraz łaknienie należy odnotowywać w karcie rozwoju nie rzadziej niż co 6 miesięcy, a u pacjentów, którzy nie rosną albo przyrosty masy ciała i wzrostu nie odpowiadają oczekiwaniom, konieczne może być przerwanie leczenia⁴. U pacjentów dorosłych zgłaszano zmniejszenie masy ciała, dlatego masę ciała trzeba u nich regularnie kontrolować³.

Nowe i nasilające się zaburzenia psychiczne

Zaburzenia psychiczne często współistnieją z ADHD i trzeba to uwzględnić przy przepisywaniu leków pobudzających. W razie pojawienia się nowych objawów psychicznych lub zaostrzenia wcześniejszych metylofenidat można stosować tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. U pacjentów z psychozą lek może zaostrzyć zaburzenia zachowania i myślenia, a w zwyczajowych dawkach może wywoływać objawy psychotyczne (omamy wzrokowe, czuciowe i słuchowe oraz urojenia) lub objawy manii u pacjentów bez psychozy i manii w wywiadzie. Pojawienie się lub nasilenie zaburzeń psychicznych trzeba sprawdzać po każdej zmianie dawki, następnie nie rzadziej niż co 6 miesięcy i przy każdej wizycie, a właściwym postępowaniem może być przerwanie leczenia¹.

Zachowania agresywne i wrogie

Leczenie lekami pobudzającymi może wywoływać lub nasilać agresję oraz wrogie zachowania. Pacjentów należy monitorować pod tym kątem na początku leczenia, po każdej zmianie dawki, dalej nie rzadziej niż co 6 miesięcy i przy każdej wizycie. Przy zmianach zachowania lekarz ocenia potrzebę dostosowania schematu leczenia, pamiętając, że właściwe może być zarówno zmniejszenie, jak i zwiększenie dawki, a można też rozważyć przerwanie terapii⁶.

Tiki i zespół Tourette’a

Stosowanie metylofenidatu wiąże się z powstawaniem nowych oraz zaostrzeniem istniejących tików ruchowych i werbalnych, opisywano też pogorszenie stanu pacjenta w przebiegu zespołu Tourette’a. Przed leczeniem konieczny jest wywiad rodzinny i ocena kliniczna pod kątem tików, a w trakcie terapii regularne monitorowanie po każdej zmianie dawki i dalej nie rzadziej niż raz na 6 miesięcy lub podczas każdej wizyty².

Myśli i zachowania samobójcze

Pacjenci, u których podczas leczenia ADHD pojawią się myśli lub zachowania samobójcze, powinni zostać natychmiast zbadani przez lekarza prowadzącego. Trzeba zwrócić uwagę na zaostrzenie podstawowej choroby psychicznej i możliwy wpływ leczenia metylofenidatem, a także rozważyć odstawienie leku³.

Lęk, pobudzenie i napięcie oraz choroba afektywna dwubiegunowa

Metylofenidat nasila istniejące stany lękowe, pobudzenie i napięcie, dlatego przed jego zastosowaniem trzeba ocenić klinicznie, czy stany takie nie występują, a w trakcie leczenia monitorować je regularnie¹. Szczególnej opieki wymagają pacjenci ze współistniejącą chorobą afektywną dwubiegunową, zwłaszcza nieleczoną chorobą typu I, ze względu na możliwość wystąpienia epizodu mieszanego lub maniakalnego. Pacjentów ze współistniejącymi objawami depresji trzeba przed leczeniem zbadać pod kątem ryzyka choroby afektywnej dwubiegunowej, ze szczegółowym wywiadem psychiatrycznym obejmującym wywiad rodzinny dotyczący samobójstw, choroby dwubiegunowej i depresji⁸.

Nadużywanie, niewłaściwe stosowanie i uzależnienie

Pacjentów trzeba uważnie obserwować pod kątem ryzyka pozorowanego przyjmowania leku, przekazywania go innym osobom, niewłaściwego używania i nadużywania. Przewlekłe nadużywanie metylofenidatu może doprowadzić do znacznej tolerancji i uzależnienia psychicznego, czemu towarzyszą zaburzenia zachowania różnego stopnia, a pojawiać się mogą epizody psychotyczne, zwłaszcza w odpowiedzi na nadużywanie pozajelitowe. Ostrożności wymagają pacjenci z rozpoznanym uzależnieniem od alkoholu lub leków oraz osoby niestabilne emocjonalnie, które mogą samodzielnie zwiększać dawkowanie. Przy wysokim ryzyku nadużywania substancji metylofenidat i inne leki pobudzające mogą być niewłaściwe i należy rozważyć leczenie inne niż pobudzające⁴.

Odstawianie leku i przerwy w leczeniu

W czasie odstawiania metylofenidatu wymagany jest staranny nadzór, ponieważ przerwanie podawania może ujawnić depresję oraz przewlekłą nadaktywność, a u pacjentów nadużywających preparatu możliwe jest wystąpienie ciężkiej depresji. Niektórzy pacjenci wymagają długotrwałej obserwacji¹. Leczenie nie powinno i nie musi być bezterminowe – u dzieci i młodzieży zwykle przerywa się je w czasie pokwitania lub po jego zakończeniu, a przy terapii dłuższej niż 12 miesięcy zaleca się odstawienie metylofenidatu co najmniej raz w roku (u dzieci najlepiej w okresie wakacji), aby ocenić, jak pacjent funkcjonuje bez farmakoterapii. Uzyskana poprawa może utrzymać się po okresowym lub trwałym odstawieniu leku³.

Napady drgawkowe

Metylofenidat może obniżać próg drgawkowy u pacjentów z wcześniejszymi napadami drgawek, u pacjentów z nieprawidłowościami w zapisie EEG bez drgawek oraz rzadko u osób bez drgawek w wywiadzie i bez zmian w EEG. U chorych na padaczkę wymaga ostrożności, a jeśli napady drgawek staną się częstsze lub pojawią się po raz pierwszy, lek należy odstawić⁷.

Zapalenie naczyń mózgowych

Zapalenie naczyń mózgowych jest bardzo rzadką () reakcją idiosynkratyczną na metylofenidat, a pierwsze objawy mogą być jedyną wskazówką rozwijającego się procesu chorobowego. Rozpoznanie trzeba brać pod uwagę u każdego pacjenta, u którego w toku leczenia pojawiają się objawy neurologiczne wskazujące na niedokrwienie mózgu: silny ból głowy, drętwienie, osłabienie, porażenie, zaburzenia koordynacji, widzenia, mowy, języka lub pamięci. Wczesne rozpoznanie umożliwia natychmiastowe odstawienie leku i wczesne leczenie choroby podstawowej¹.

Priapizm

W związku ze stosowaniem metylofenidatu zgłaszano długotrwałe i bolesne erekcje, głównie przy zmianie schematu leczenia. Pacjent, u którego występują nieprawidłowo długotrwałe lub częste erekcje, powinien natychmiast zwrócić się o pomoc do lekarza².

Podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe i jaskra

Istnieją doniesienia o podwyższonym ciśnieniu wewnątrzgałkowym oraz jaskrze, w tym z otwartym i z zamkniętym kątem przesączania, związanych z leczeniem metylofenidatem. Pacjentów należy poinformować, aby w razie objawów sugerujących te stany skontaktowali się z lekarzem, a przy wzroście ciśnienia wewnątrzgałkowego konieczna jest konsultacja okulistyczna i rozważenie odstawienia leku. Pacjenci z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym w przeszłości wymagają obserwacji okulistycznej³.

Ryzyko niedrożności przewodu pokarmowego przy tabletkach o przedłużonym uwalnianiu

Ten środek ostrożności dotyczy wyłącznie tabletek o przedłużonym uwalnianiu, których otoczka nie deformuje się i nie zmienia znacząco kształtu podczas przechodzenia przez przewód pokarmowy. Preparatów tych nie należy przepisywać pacjentom z wcześniej istniejącymi poważnymi przewężeniami przewodu pokarmowego, z dysfagią ani ze znacznymi trudnościami w połykaniu tabletek, ponieważ opisywano u takich osób rzadkie przypadki objawów niedrożności. Tabletkę można stosować tylko u pacjentów zdolnych połknąć ją w całości, a pacjenta warto uprzedzić, że niewchłanialna otoczka zostaje wydalona i sporadyczne zauważenie w kale przedmiotu przypominającego tabletkę nie jest powodem do niepokoju^6,3.

Wybór postaci i ostrożność przy zamianie preparatów długo działających

Odpowiednią postać farmaceutyczną metylofenidatu dobiera lekarz specjalista, indywidualnie dla pacjenta i zależnie od wymaganego czasu działania farmakologicznego. Charakterystyka kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu wprost zaleca ostrożność, gdy postacie długo działające są stosowane wymiennie, ze względu na różnice w częstości dawkowania, w zależności od pokarmu oraz w osiąganych stężeniach leku w osoczu⁴.

Zaburzenia hematologiczne

Długookresowe bezpieczeństwo leczenia metylofenidatem nie jest w pełni ustalone. W razie wystąpienia leukopenii, małopłytkowości, niedokrwistości lub innych nieprawidłowości, w tym wskazujących na poważne zaburzenia czynności nerek i wątroby, należy rozważyć przerwanie leczenia¹.

Fałszywie dodatnie wyniki testów na amfetaminę

Metylofenidat może powodować fałszywie dodatnie wyniki laboratoryjnych testów na obecność amfetaminy, w szczególności testów immunologicznych. Sportowcy muszą wiedzieć, że lek może być powodem dodatniego wyniku testu antydopingowego⁵.

Substancje pomocnicze

Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu oraz tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawierają laktozę, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy^1,10. Kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierają natomiast sacharozę i nie powinny być przyjmowane przez pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy⁴.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Metylofenidat poprawia uwagę, ale może powodować zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, w tym zaburzenia akomodacji oka, podwójne i niewyraźne widzenie, a także omamy oraz inne działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest umiarkowany. Pacjenta trzeba ostrzec o możliwości wystąpienia tych działań i zalecić, aby w razie ich wystąpienia nie prowadził pojazdów i nie obsługiwał maszyn^1,4. Charakterystyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu wymieniają w tym punkcie zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, również z umiarkowanym wpływem na prowadzenie pojazdów³.

Interakcje metylofenidatu

Nieselektywne i nieodwracalne inhibitory MAO + metylofenidat

Ze względu na możliwość przełomu nadciśnieniowego metylofenidat jest przeciwwskazany u pacjentów leczonych nieselektywnymi i nieodwracalnymi inhibitorami MAO obecnie lub w ciągu ostatnich dwóch tygodni³.

Inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H₂ i leki zobojętniające + metylofenidat

Ta interakcja dotyczy wyłącznie kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu i jest zapisana jako zakaz. Preparatu nie wolno stosować jednocześnie z antagonistami receptora H₂, inhibitorami pompy protonowej ani lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, aby nie doszło do szybszego uwolnienia całej substancji czynnej zawartej w kapsułce⁴.

Leki przeciwnadciśnieniowe + metylofenidat

Metylofenidat może obniżać skuteczność substancji czynnych stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego¹.

Leki podwyższające ciśnienie tętnicze + metylofenidat

Zaleca się ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie metylofenidatem i jakąkolwiek inną substancją czynną, która również może podwyższać ciśnienie tętnicze krwi⁶.

Alkohol + metylofenidat

Alkohol może nasilać niepożądane działania substancji psychoaktywnych, w tym metylofenidatu, na ośrodkowy układ nerwowy, dlatego pacjentom zaleca się powstrzymywanie się od jego spożywania w czasie leczenia¹. Dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu dane in vitro wskazują dodatkowo, że stężenia alkoholu większe niż 10% zwiększają kumulacyjne uwalnianie metylofenidatu z tabletki, choć znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane³. W przypadku kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu bardzo wysokie stężenie alkoholu może zmienić profil kinetyczny na zbliżony do postaci o natychmiastowym uwalnianiu².

Leki serotoninergiczne + metylofenidat

Ta interakcja jest opisana w charakterystykach tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego po jednoczesnym podawaniu metylofenidatu z lekami serotoninergicznymi, dlatego przy takim skojarzeniu ważne jest szybkie rozpoznanie objawów: zmian stanu psychicznego (pobudzenie, omamy, śpiączka), chwiejności autonomicznej (tachykardia, labilne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzeń neuromięśniowych (hiperrefleksja, brak koordynacji ruchów, sztywność) oraz objawów żołądkowo-jelitowych. W razie podejrzenia zespołu serotoninowego trzeba niezwłocznie przerwać stosowanie metylofenidatu^3,6.

Doustne leki przeciwzakrzepowe, przeciwdrgawkowe i przeciwdepresyjne + metylofenidat

Metylofenidat nie jest metabolizowany przez cytochrom P450 w stopniu istotnym klinicznie, ale istnieją doniesienia, że może hamować metabolizm kumarynowych leków przeciwzakrzepowych, leków przeciwdrgawkowych (fenobarbital, fenytoina, prymidon) oraz niektórych leków przeciwdepresyjnych, w tym trójpierścieniowych i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny. Podczas rozpoczynania i przerywania leczenia metylofenidatem może być konieczne dostosowanie dawki tych leków oraz oznaczenie ich stężenia w osoczu, a w przypadku kumaryny czasów krzepnięcia⁴.

Halogenowe środki znieczulające + metylofenidat

Podczas zabiegu chirurgicznego istnieje ryzyko nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca, dlatego w przypadku planowej operacji nie należy stosować metylofenidatu w dniu zabiegu⁷.

Klonidyna i inni ośrodkowo działający agoniści receptora alfa-2 + metylofenidat

Podczas jednoczesnego stosowania metylofenidatu i klonidyny zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym nagły zgon. Bezpieczeństwo skojarzenia metylofenidatu z klonidyną i innymi ośrodkowo działającymi agonistami receptora alfa-2 nie było przedmiotem systematycznej oceny⁵.

Leki dopaminergiczne i przeciwpsychotyczne + metylofenidat

Zaleca się ostrożność przy podawaniu metylofenidatu razem z substancjami o działaniu dopaminergicznym. Ponieważ dominującym działaniem metylofenidatu jest zwiększanie zewnątrzkomórkowego stężenia dopaminy, do interakcji farmakodynamicznych może dochodzić zarówno z bezpośrednimi i pośrednimi agonistami dopaminy, w tym z lewodopą i trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, jak i z antagonistami dopaminy, w tym z lekami przeciwpsychotycznymi¹.

Leki o wąskim zakresie terapeutycznym + metylofenidat

Nie wiadomo, jak metylofenidat wpływa na osoczowe stężenia jednocześnie podawanych leków, dlatego zaleca się ostrożność przy łączeniu go z innymi produktami leczniczymi, szczególnie o wąskim zakresie terapeutycznym⁶.

Działania niepożądane metylofenidatu

Do najczęstszych działań niepożądanych metylofenidatu należą bezsenność, nerwowość i ból głowy, występujące bardzo często () we wszystkich postaciach. Charakterystyki podają, że gdy częstość działania różniła się między preparatem a innym produktem zawierającym metylofenidat, uwzględniono wyższą z obserwowanych częstości.

Bezsenność, nerwowość i zaburzenia snu

Bezsenność i nerwowość występują bardzo często () w każdej z postaci^1,3. W charakterystyce kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu jako częste () wymieniane są też zaburzenia snu, niepokój, zmniejszenie libido, napady lęku, stres i bruksizm⁴, a w charakterystyce tabletek o przedłużonym uwalnianiu w tej samej kategorii trudności z zaśnięciem i zaburzenia snu jako niezbyt częste ()⁶.

Zmniejszenie łaknienia, ubytek masy ciała i zwolnienie wzrastania

Tu charakterystyki różnią się przypisaną częstością. Dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz dla kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu zmniejszenie łaknienia jest bardzo częste ()^1,4, natomiast dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu zmniejszenie apetytu jest częste ()³. Często () występują jadłowstręt oraz umiarkowane zmniejszenie przyrostu masy ciała i wzrostu w czasie przedłużonego stosowania u dzieci, a także zmniejszenie masy ciała i opóźnienie wzrastania⁶.

Ból głowy, senność i zaburzenia ruchowe

Ból głowy występuje bardzo często (), a senność, zawroty głowy, dyskineza i hiperaktywność psychoruchowa często (). W charakterystyce kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu drżenie jest częste (), a sedacja i akatyzja niezbyt częste ()². Charakterystyka tabletek o przedłużonym uwalnianiu wymienia dodatkowo jako częste () parestezje i ból głowy typu napięciowego, a drżenie i letarg jako niezbyt częste ()³.

⚠ Zaburzenia psychotyczne, mania i agresja

Agresja, pobudzenie, labilność emocjonalna, lęk, depresja i drażliwość są częste ()³. Zaburzenia psychotyczne oraz omamy słuchowe, wzrokowe i czuciowe występują niezbyt często (), mania i dezorientacja rzadko (), a nieprawidłowe myślenie, apatia i przemijający nastrój depresyjny bardzo rzadko ()⁴. Urojenia, zaburzenia myślenia i stany splątania są nieznanej częstości ()⁸.

⚠ Myśli i zachowania samobójcze

Myśli samobójcze są niezbyt częste (), a próby samobójcze, w tym samobójstwa dokonane, bardzo rzadkie ()^3,1.

Tiki i zespół Tourette’a

W charakterystyce tabletek o przedłużonym uwalnianiu tiki wymieniane są jako częste (), a nasilenie istniejących już tików lub zespołu Tourette’a jako niezbyt częste ()⁵. Dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu tiki i pogorszenie istniejących już tików w zespole Tourette’a są niezbyt częste ()^1,4.

⚠ Uzależnienie i nadużywanie

Uzależnienie oraz przypadki nadużywania są nieznanej częstości (), a charakterystyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu dodają wprost, że przypadki nadużywania i uzależnienia zgłaszano częściej dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu^3,4. To samo zdanie znajduje się w charakterystyce tabletek o natychmiastowym uwalnianiu¹.

⚠ Tachykardia, zaburzenia rytmu serca i nadciśnienie tętnicze

Tachykardia, kołatanie serca i zaburzenia rytmu serca występują często (), podobnie jak nadciśnienie tętnicze krwi⁴. Ból w klatce piersiowej jest niezbyt częsty (), a dławica piersiowa rzadka ()³. Tachykardia nadkomorowa, bradykardia oraz skurcze dodatkowe komorowe i inne skurcze dodatkowe są nieznanej częstości ()⁶. Zmiany ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca, zwykle w kierunku ich zwiększenia, są częste ()¹.

⚠ Zatrzymanie krążenia, zawał mięśnia sercowego i nagły zgon sercowy

Zatrzymanie krążenia i zawał mięśnia sercowego występują bardzo rzadko (), podobnie jak nagła śmierć sercowa^3,2.

⚠ Zaburzenia naczyniowo-mózgowe

Zaburzenia naczyniowo-mózgowe, w tym zapalenie naczyń, krwotoki mózgowe, zapalenie tętnic mózgowych, zatory naczyń mózgowych i udary naczyniowe mózgu, są nieznanej częstości (), podobnie jak napady drgawkowe typu grand mal i migrena^1,7. Zapalenie i zamknięcie tętnic mózgowych oraz objaw Raynauda występują bardzo rzadko ()⁴.

⚠ Złośliwy zespół neuroleptyczny i drgawki

Drgawki, ruchy choreoatetotyczne, przemijające niedokrwienne zaburzenia neurologiczne oraz złośliwy zespół neuroleptyczny występują bardzo rzadko (). Charakterystyki opatrują ten ostatni zastrzeżeniem, że zgłoszenia były słabo udokumentowane, a w większości przypadków pacjenci otrzymywali również inne produkty lecznicze, więc rola metylofenidatu nie jest jasna^3,1.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Tu charakterystyki także różnią się częstością. Dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu i kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu nudności oraz suchość w jamie ustnej są bardzo częste ()^1,4, natomiast dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu nudności i suchość w jamie ustnej są częste () razem z bólem w nadbrzuszu, biegunką, dyskomfortem w jamie brzusznej, wymiotami i niestrawnością³. Zaparcia są niezbyt częste (), a charakterystyka kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu dodaje, że wymioty pojawiają się zwykle na początku leczenia i może je łagodzić równoczesne przyjmowanie pokarmu².

Zaburzenia oka i wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego

Podwójne widzenie, niewyraźne widzenie i zespół suchego oka są niezbyt częste (), a trudności w akomodacji, rozszerzenie źrenic i zaburzenia widzenia rzadkie ()⁴. Podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe i jaskra są nieznanej częstości ()³. Charakterystyka tabletek o przedłużonym uwalnianiu wymienia zaburzenia akomodacji jako częste ()⁶.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i ciężkie reakcje skórne

Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne, obrzęk uszu, stany pęcherzowe, łuszczenie się skóry, pokrzywka, świąd oraz wysypka, są niezbyt częste ()³. Wysypka plamkowa i rumień są rzadkie (), a rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry i stała wysypka polekowa bardzo rzadkie ()¹. Łysienie, świąd, wysypka, pokrzywka i nadmierna potliwość występują często ()⁴.

⚠ Zaburzenia krwi

Leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość i plamica małopłytkowa występują bardzo rzadko (), a pancytopenia jest nieznanej częstości ()^4,6. Bardzo rzadko () opisywano też zmniejszenie liczby płytek i nieprawidłową liczbę białych krwinek⁵.

⚠ Zaburzenia czynności wątroby

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest niezbyt częste (), a zaburzenie czynności wątroby, w tym śpiączka wątrobowa, występuje bardzo rzadko ()¹. Charakterystyka tabletek o przedłużonym uwalnianiu wymienia w tej bardzo rzadkiej () kategorii również ostrą niewydolność wątroby oraz zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny, a zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej podaje jako częste ()³.

Priapizm i zaburzenia wzwodu

Zaburzenia erekcji, priapizm oraz intensywne i długotrwałe erekcje są nieznanej częstości (), a ginekomastia rzadka ()⁴. W charakterystyce tabletek o przedłużonym uwalnianiu zaburzenia wzwodu wymieniane są jako częste (), a ginekomastia jako rzadka ()⁹.

Inne działania niepożądane

Często () występują gorączka, zmęczenie, pragnienie, uczucie wewnętrznego niepokoju, ból stawów, kaszel, ból gardła i krtani oraz zapalenie nosogardzieli, a duszność i ból mięśni są niezbyt częste ()⁴. Krwiomocz jest niezbyt częsty (), a nietrzymanie moczu nieznanej częstości ()³. Bardzo wysoka gorączka i dyskomfort w klatce piersiowej są nieznanej częstości ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a metylofenidat

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dane z dużego badania kohortowego obejmującego około 3400 kobiet narażonych na metylofenidat w pierwszym trymestrze ciąży nie świadczą o zwiększeniu ryzyka wad wrodzonych ogółem. Stwierdzono natomiast niewielkie zwiększenie częstości wad rozwojowych serca, ze zbiorczym skorygowanym ryzykiem względnym 1,3 (95% CI 1,0–1,6), co odpowiada 3 dodatkowym urodzeniom dzieci z wrodzoną wadą serca na 1000 kobiet przyjmujących metylofenidat w pierwszym trymestrze³.

Istnieją spontaniczne zgłoszenia objawów toksyczności krążeniowo-oddechowej u noworodków, a zwłaszcza tachykardii u płodu i zespołu niewydolności oddechowej. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozród jedynie w dawkach toksycznych dla matki¹.

Metylofenidatu nie zaleca się stosować podczas ciąży, chyba że z oceny klinicznej wynika, że przerwanie terapii stanowiłoby większe zagrożenie dla jej przebiegu⁴. Brak danych dotyczących wpływu metylofenidatu na płodność u ludzi, a w badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu⁶.

Karmienie piersią a metylofenidat

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych metylofenidat przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Na podstawie próbek pobranych od pięciu matek stężenia w mleku odpowiadały dawkom przyjmowanym przez niemowlęta w wysokości od 0,16% do 0,7% dawki matki dostosowanej do masy ciała, a proporcje stężeń w mleku do stężeń w osoczu matki mieściły się w zakresie od 1,1 do 2,7³.

Zgłoszono jeden przypadek nieokreślonego spadku masy ciała u niemowlęcia w okresie ekspozycji na lek, przy czym niemowlę przybrało na wadze po przerwaniu leczenia przez matkę. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt karmionych piersią, których matki stosują metylofenidat, dlatego należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu lub czasowym wstrzymaniu leczenia, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki^1,4.

Produkty handlowe z metylofenidatem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Adehader	kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde 5 mg, 10 mg	Rpw
Atenza	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 18 mg, 27 mg, 36 mg, 45 mg, 54 mg	Rpw
Concerta	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 18 mg, 36 mg	Rpw
Medikinet 5 mg	tabletki 5 mg	Rpw