Pregabalina

Lek przeciwpadaczkowy i przeciwbólowy z grupy gabapentynoidów, będący ligandem pomocniczej podjednostki α2-δ napięciowozależnego kanału wapniowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w dwóch postaciach doustnych: kapsułkach twardych o natychmiastowym uwalnianiu oraz tabletkach o przedłużonym uwalnianiu. Postać o natychmiastowym uwalnianiu stosuje się w bólu neuropatycznym, padaczce (leczenie skojarzone napadów częściowych) i w uogólnionych zaburzeniach lękowych, natomiast postać o przedłużonym uwalnianiu tylko w bólu neuropatycznym. Ze względu na ryzyko uzależnienia i nadużywania wymaga uważnego wydawania.

Działanie pregabaliny

Pregabalina jest pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), która mimo podobieństwa strukturalnego nie działa przez receptory GABA. Wiąże się z pomocniczą podjednostką (białko α2-δ) napięciowozależnego kanału wapniowego w ośrodkowym układzie nerwowym, zmniejszając napływ wapnia do zakończeń nerwowych i uwalnianie pobudzających neuroprzekaźników. Przekłada się to na działanie przeciwbólowe w bólu neuropatycznym, przeciwdrgawkowe oraz przeciwlękowe.

Lek występuje w dwóch odrębnych postaciach o różnym schemacie przyjmowania. Kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu przyjmuje się dwa lub trzy razy na dobę, niezależnie od posiłku, natomiast tabletki o przedłużonym uwalnianiu przyjmuje się raz na dobę bezpośrednio po wieczornym posiłku.

Farmakologia

Pregabalina to pochodna kwasu gamma-aminomasłowego, kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy. Mechanizm działania polega na wiązaniu z pomocniczą podjednostką (białko α2-δ) otwieranego poprzez zmianę napięcia błonowego kanału wapniowego w ośrodkowym układzie nerwowym¹. W obrębie klasyfikacji ATC postać o natychmiastowym uwalnianiu zaliczono do leków przeciwbólowych (kod N02BF02), a postać o przedłużonym uwalnianiu do gabapentynoidów wśród leków przeciwpadaczkowych (kod N03AX16)².

Skuteczność w bólu neuropatycznym wykazano w neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu i bólu po urazie rdzenia kręgowego, a w padaczce i uogólnionych zaburzeniach lękowych działanie potwierdzono w kontrolowanych badaniach klinicznych³.

Farmakokinetyka

Kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu są szybko wchłaniane po podaniu na czczo, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C_max) w ciągu 1 godziny. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi co najmniej 90% i jest niezależna od dawki. Przyjęcie z pokarmem zmniejsza C_max o około 25–30% i opóźnia t_max o około 2,5 godziny, nie wpływając jednak istotnie na stopień wchłaniania¹.

W postaci o przedłużonym uwalnianiu farmakokinetyka jest liniowa, a lek osiąga równoważne pole pod krzywą (AUC) i niższe C_max niż porównywalna dawka postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu około 72–96 godzin, a średnie C_max po wieczornym posiłku występuje po około 8 godzinach. Biodostępność postaci o przedłużonym uwalnianiu jest zmniejszona przy przyjęciu na czczo (AUC mniejsze o około 30–50% niż po posiłku), dlatego tabletki należy przyjmować po wieczornym posiłku².

Pregabalina praktycznie nie wiąże się z białkami osocza, a pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg masy ciała. Metabolizm u ludzi jest nieistotny, ponieważ około 98% dawki wykrywa się w moczu w postaci niezmienionej⁴.

Lek jest wydalany z krążenia ogólnego głównie przez nerki w postaci niezmienionej, a jego okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi około 6,3 godziny u osób z prawidłową czynnością nerek. Klirens osoczowy i nerkowy pregabaliny są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawki. Pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas hemodializy, która w ciągu 4 godzin zmniejsza jej stężenie o około 50%¹. Zaburzenia czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawki, ponieważ pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu².

Wskazania leków z pregabaliną

Wskazania zależą od postaci. Wszystkie preparaty wydawane są na receptę i przeznaczone dla osób dorosłych. Kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu obejmują trzy wskazania, natomiast tabletki o przedłużonym uwalnianiu tylko jedno.

Kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu są wskazane w leczeniu bólu neuropatycznego pochodzenia obwodowego i ośrodkowego u osób dorosłych, w leczeniu skojarzonym napadów częściowych, które są lub nie są wtórnie uogólnione, oraz w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych¹.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu są wskazane wyłącznie w leczeniu bólu neuropatycznego pochodzenia obwodowego i ośrodkowego u pacjentów dorosłych, nie stosuje się ich w padaczce ani w zaburzeniach lękowych².

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pregabaliny u dzieci w wieku poniżej 12 lat i u młodzieży (12–17 lat), dlatego nie stosuje się jej w tych grupach wiekowych³.

Dawkowanie pregabaliny

Schemat dawkowania różni się między postaciami. Kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu podaje się w dwóch lub trzech dawkach podzielonych na dobę, a tabletki o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę po wieczornym posiłku. W każdym wskazaniu leczenie rozpoczyna się od najmniejszej dawki i zwiększa stopniowo w zależności od reakcji i tolerancji pacjenta.

Postać i wskazanie	Dawka	Maksymalnie na dobę
Kapsułki, ból neuropatyczny (dorośli)	początkowo 150 mg na dobę, po 3–7 dniach 300 mg, po kolejnych 7 dniach do 600 mg	600 mg
Kapsułki, padaczka jako leczenie skojarzone (dorośli)	początkowo 150 mg na dobę, po 1 tygodniu 300 mg, po kolejnym tygodniu do 600 mg	600 mg
Kapsułki, uogólnione zaburzenia lękowe (dorośli)	początkowo 150 mg na dobę, po 1 tygodniu 300 mg, po tygodniu 450 mg, po kolejnym tygodniu do 600 mg	600 mg
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu, ból neuropatyczny (dorośli)	początkowo 165 mg raz na dobę po wieczornym posiłku, w ciągu tygodnia do 330 mg, następnie do 660 mg	660 mg

Dawkę kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu dostosowuje się do klirensu kreatyniny, zmniejszając dawkę dobową u pacjentów z jego wartością poniżej 60 ml/min i podając dodatkową dawkę bezpośrednio po każdym zabiegu hemodializy¹. Tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie zaleca się u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min ani u pacjentów poddawanych hemodializie, którzy powinni być leczeni postacią o natychmiastowym uwalnianiu².

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy połykać w całości i nie wolno ich dzielić, kruszyć ani rozgryzać, ponieważ narusza to właściwości przedłużonego uwalniania². W razie konieczności zakończenia leczenia pregabalinę odstawia się stopniowo przez okres co najmniej 1 tygodnia, niezależnie od wskazania⁴.

Istotne przeciwwskazania do stosowania pregabaliny

Poza nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą charakterystyki produktów leczniczych nie wymieniają żadnych bezwzględnych przeciwwskazań do stosowania pregabaliny^1,2. Ograniczenia dotyczące bezpieczeństwa mają charakter ostrzeżeń i środków ostrożności, opisanych poniżej.

Środki ostrożności przy wydawaniu pregabaliny

Ryzyko uzależnienia, nadużywania i niewłaściwego stosowania

Stosowanie pregabaliny może powodować uzależnienie od leku, które może wystąpić już przy dawkach terapeutycznych, a po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki nadużywania i niewłaściwego stosowania. Szczególnie narażeni są pacjenci, którzy w przeszłości nadużywali substancji psychoaktywnych, dlatego przed przepisaniem leku należy ocenić to ryzyko, a pacjentów obserwować pod kątem oznak nadużywania, takich jak rozwój tolerancji, zwiększanie dawki i zachowania związane z poszukiwaniem środka uzależniającego^1,2.

Objawy odstawienia i stopniowe kończenie leczenia

Po przerwaniu krótkotrwałego i długotrwałego leczenia obserwowano objawy odstawienia, w tym bezsenność, ból głowy, nudności, lęk, biegunkę, objawy grypopodobne, nerwowość, depresję, myśli samobójcze, ból, drgawki, nadmierną potliwość i zawroty głowy. Ich wystąpienie może wskazywać na uzależnienie od leku, a częstość i nasilenie mogą zależeć od dawki. Dlatego leczenie należy kończyć stopniowo przez okres co najmniej 1 tygodnia, a pacjenta poinformować o tym na początku leczenia^1,2.

Depresja oddechowa i jednoczesne stosowanie z opioidami

Zgłaszano przypadki ciężkiej depresji oddechowej związanej ze stosowaniem pregabaliny, na którą bardziej narażeni są pacjenci z chorobami układu oddechowego lub neurologicznymi, z zaburzeniami czynności nerek, w podeszłym wieku oraz przyjmujący jednocześnie inne leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy. U pacjentów jednocześnie stosujących opioidy stwierdzono wyższe ryzyko zgonu związanego ze stosowaniem opioidu niż u osób przyjmujących sam opioid, dlatego skojarzenie takie wymaga ostrożności i rozważenia dostosowania dawki^1,2.

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe z różnych wskazań obserwowano występowanie myśli i zachowań samobójczych, a metaanaliza kontrolowanych badań wykazała niewielki wzrost tego ryzyka. Badanie epidemiologiczne potwierdziło u pacjentów leczonych pregabaliną zwiększone ryzyko nowych zachowań samobójczych i śmierci w wyniku samobójstwa. Pacjentów i ich opiekunów należy pouczyć, aby w razie pojawienia się takich oznak zwrócili się o pomoc medyczną, a przy ich wystąpieniu rozważyć przerwanie leczenia^1,2.

Senność, zawroty głowy i ryzyko upadków

Leczenie pregabaliną wiąże się z zawrotami głowy i sennością, które mogą zwiększać ryzyko przypadkowego zranienia i upadku, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Zgłaszano również przypadki utraty przytomności, splątania i zaburzeń psychicznych, dlatego pacjentom zaleca się ostrożność do czasu ustalenia, jaki wpływ ma na nich lek^1,2.

Zaburzenia czynności nerek i dostosowanie dawki

Pregabalina jest wydalana głównie przez nerki, a jej klirens jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę należy zmniejszyć indywidualnie. Zgłaszano przypadki niewydolności nerek, które niekiedy ustępowały po przerwaniu stosowania leku¹. Postaci o przedłużonym uwalnianiu nie należy stosować przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min ani u pacjentów dializowanych².

Zastoinowa niewydolność serca

Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano przypadki zastoinowej niewydolności serca, głównie u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego leczonych pregabaliną z powodu bólu neuropatycznego. U takich pacjentów lek należy stosować ostrożnie, a przerwanie leczenia może spowodować ustąpienie objawów^1,2.

Ciężkie reakcje skórne

W związku z leczeniem pregabaliną rzadko notowano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, mogące zagrażać życiu lub powodować zgon. Przy przepisywaniu leku należy poinformować pacjenta o objawach, a w razie ich wystąpienia natychmiast przerwać stosowanie pregabaliny i rozważyć inne leczenie^1,2.

Reakcje nadwrażliwości i obrzęk naczynioruchowy

Po wprowadzeniu leku do obrotu donoszono o reakcjach nadwrażliwości, w tym o przypadkach obrzęku naczynioruchowego. Pregabalinę należy odstawić natychmiast po wystąpieniu objawów takich jak obrzęk twarzy, obrzęk ust lub obrzęk w obrębie górnych dróg oddechowych^1,2.

Objawy ze strony narządu wzroku

W badaniach kontrolowanych niewyraźne widzenie występowało częściej u pacjentów leczonych pregabaliną niż otrzymujących placebo i w większości przypadków ustępowało w trakcie leczenia. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano także utratę wzroku i inne zmiany ostrości widzenia, z których wiele było przemijających, a przerwanie stosowania leku mogło doprowadzić do ich ustąpienia^1,2.

Osłabienie czynności dolnego odcinka przewodu pokarmowego

Podczas jednoczesnego stosowania pregabaliny z lekami wywołującymi zaparcia, takimi jak opioidowe leki przeciwbólowe, zgłaszano przypadki niedrożności jelita, porażennej niedrożności jelit i zaparć. W razie łączenia pregabaliny z opioidami należy rozważyć podanie środków przeciwdziałających zaparciom, zwłaszcza u kobiet i pacjentów w podeszłym wieku^1,2.

Kobiety w wieku rozrodczym i antykoncepcja

Stosowanie pregabaliny w pierwszym trymestrze ciąży może powodować ciężkie wady wrodzone u nienarodzonego dziecka, dlatego kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia^1,2.

Nietolerancja laktozy

Kapsułki Egzysta zawierają laktozę jednowodną, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Pregabalina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może wywoływać zawroty głowy i senność. Pacjentom zaleca się, aby nie prowadzili pojazdów, nie obsługiwali maszyn ani nie wykonywali potencjalnie niebezpiecznych czynności do czasu ustalenia, czy lek wpływa u nich na zdolność wykonywania tych czynności^1,2.

Interakcje pregabaliny

Pregabalina jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem, nie ulega istotnemu metabolizmowi i nie wiąże się z białkami osocza, dlatego jest mało prawdopodobne, aby wywoływała interakcje farmakokinetyczne lub im podlegała. W badaniach in vivo nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z fenytoiną, karbamazepiną, kwasem walproinowym, lamotryginą, gabapentyną, lorazepamem, oksykodonem ani etanolem, a doustne leki przeciwcukrzycowe, diuretyki, insulina, fenobarbital, tiagabina i topiramat nie wpływały istotnie na klirens pregabaliny. Doustne leki antykoncepcyjne zawierające noretysteron lub etynyloestradiol nie zmieniają farmakokinetyki pregabaliny¹. Istotne klinicznie interakcje pregabaliny mają charakter farmakodynamiczny i dotyczą leków działających na ośrodkowy układ nerwowy.

Opioidy i inne leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy + pregabalina

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej, śpiączki i zgonu u pacjentów przyjmujących pregabalinę wraz z opioidami lub innymi lekami działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy. Pregabalina działa prawdopodobnie addytywnie do oksykodonu w zakresie zaburzeń funkcji poznawczych i motoryki dużej, dlatego jednoczesne stosowanie z opioidami wymaga ostrożności^1,2.

Etanol i lorazepam + pregabalina

Pregabalina może nasilać działanie etanolu i lorazepamu, co ma znaczenie ze względu na sumujący się wpływ depresyjny na ośrodkowy układ nerwowy^1,2.

Działania niepożądane pregabaliny

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą zawroty głowy i senność, które były też najczęstszą przyczyną przerwania leczenia. Profil działań niepożądanych postaci o natychmiastowym i o przedłużonym uwalnianiu jest zbliżony.

Zawroty głowy, senność i bóle głowy

Zawroty głowy, senność i bóle głowy są działaniem bardzo częstym (), a były zarazem najczęstszą przyczyną przerywania leczenia. Działania te są zwykle łagodne lub umiarkowanie nasilone^1,2.

Zaburzenia koordynacji, równowagi i pamięci oraz upadki

Ataksja, zaburzenia koordynacji, drżenia, zaburzenia mowy, niepamięć, zaburzenia pamięci, trudności w skupieniu uwagi, parestezje, niedoczulica, uspokojenie, zaburzenia równowagi i letarg są działaniem częstym (), podobnie jak zaburzenia chodu i upadki oraz uczucie podobne do występującego po spożyciu alkoholu. Omdlenie, drgawki kloniczne mięśni, utrata przytomności i dyskineza występują niezbyt często (), a drgawki i parkinsonizm rzadko ()^1,2.

Obrzęki obwodowe, zwiększenie masy ciała i apetytu

Obrzęki obwodowe i inne obrzęki, zwiększenie masy ciała oraz zwiększenie apetytu są działaniem częstym (), a uogólniony obrzęk tkanki podskórnej i obrzęk twarzy występują niezbyt często ()^1,2.

Zaburzenia psychiczne

Nastrój euforyczny, splątanie, drażliwość, dezorientacja, bezsenność i zmniejszenie libido są działaniem częstym (). Omamy, napady paniki, pobudzenie, depresja, nastrój depresyjny, agresja, zmiany nastroju i depersonalizacja występują niezbyt często ()^1,2.

⚠ Myśli i zachowania samobójcze

Odhamowanie, zachowania samobójcze i myśli samobójcze są działaniem rzadkim (). Ryzyko myśli i zachowań samobójczych jest wspólne dla leków przeciwpadaczkowych i potwierdzono je również dla pregabaliny^1,2.

⚠ Uzależnienie od leku

Uzależnienie od leku jest działaniem o nieznanej częstości () i może wystąpić już przy dawkach terapeutycznych, na co wskazuje między innymi występowanie objawów odstawienia po zaprzestaniu leczenia^1,2.

⚠ Depresja oddechowa

Depresja oddechowa jest działaniem o nieznanej częstości (), a ryzyko jest większe u pacjentów z chorobami układu oddechowego, w podeszłym wieku oraz przyjmujących jednocześnie inne leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy^1,2.

Niewyraźne i podwójne widzenie

Nieostre widzenie i podwójne widzenie są działaniem częstym (), a zmniejszenie ostrości widzenia, zaburzenia pola widzenia, ból oka i suchość oka występują niezbyt często (). Utrata wzroku i zapalenie rogówki są działaniem rzadkim ()^1,2.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Wymioty, nudności, zaparcia, biegunka, wzdęcia, uczucie rozdęcia brzucha i suchość błony śluzowej jamy ustnej są działaniem częstym (). Refluks żołądkowo-przełykowy i nadmierne wydzielanie śliny występują niezbyt często (), a zapalenie trzustki, obrzęk języka i zaburzenia połykania rzadko ()^1,2.

Zaburzenia seksualne

Zaburzenia erekcji są działaniem częstym (), a zaburzenia czynności seksualnych, opóźnienie ejakulacji, bolesne miesiączkowanie i bóle piersi występują niezbyt często (). Brak miesiączki, wyciek z brodawki sutkowej, powiększenie piersi i ginekomastia są działaniem rzadkim ()^1,2.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Wysypka grudkowa, pokrzywka, nadmierne pocenie się i świąd są działaniem niezbyt częstym (), natomiast zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka występują rzadko ()^1,2.

⚠ Zastoinowa niewydolność serca i zaburzenia rytmu

Tachykardia, blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia, bradykardia zatokowa i zastoinowa niewydolność serca są działaniem niezbyt częstym (), a wydłużenie odstępu QT, tachykardia zatokowa i arytmia zatokowa występują rzadko ()^1,2.

⚠ Zaburzenia czynności nerek

Nietrzymanie moczu i dyzuria są działaniem niezbyt częstym (), a niewydolność nerek, skąpomocz i retencja moczu występują rzadko ()^1,2.

⚠ Zaburzenia wątroby

Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (aminotransferaz AlAT i AspAT) jest działaniem niezbyt częstym (), żółtaczka występuje rzadko (), a niewydolność wątroby i zapalenie wątroby są działaniem bardzo rzadkim ()^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a pregabalina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych pregabaliny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że oczekiwane korzyści dla matki znacznie przewyższają ryzyko dla płodu. Dane z badania obserwacyjnego w krajach skandynawskich, obejmującego ponad 2700 ciąż narażonych na pregabalinę w pierwszym trymestrze, wykazały częstsze występowanie ciężkich wad wrodzonych niż w populacji dzieci nienarażonych (5,9% w porównaniu z 4,1%), z większym ryzykiem wad układu nerwowego i oka, rozszczepów ustno-twarzowych oraz wad dróg moczowych i narządów płciowych. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia^1,2.

Karmienie piersią a pregabalina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych pregabalina przenika do mleka ludzkiego, osiągając średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynoszące około 76% stężenia w osoczu matki, a jej wpływ na organizm noworodka lub dziecka jest nieznany. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie pregabaliny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki^1,2.

Produkty handlowe z pregabaliną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Egzysta	kapsułki twarde 50 mg	Rp
Egzysta	kapsułki twarde 75 mg	Rp
Egzysta	kapsułki twarde 100 mg	Rp
Lynagex XR	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 82,5 mg	Rp