Tyzanidyna

Lek zwiotczający mięśnie o działaniu ośrodkowym, agonista receptorów alfa-2-adrenergicznych, stosowany w zwiększonym napięciu mięśni w chorobach neurologicznych. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparacie jednoskładnikowym w postaci kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu do stosowania doustnego. Zmniejsza wzmożone napięcie mięśni szkieletowych oraz łagodzi bolesne skurcze mięśni, działając głównie na poziomie rdzenia kręgowego.

Działanie tyzanidyny

Tyzanidyna jest działającym ośrodkowo lekiem zwiotczającym mięśnie szkieletowe, którego głównym miejscem działania jest rdzeń kręgowy. Pobudza presynaptyczne receptory alfa-2-adrenergiczne, przez co hamuje przewodnictwo sygnałów odpowiedzialnych za nadmierne napięcie mięśni. Dzięki temu zmniejsza opór mięśni towarzyszący ruchom biernym, obniża wzmożone napięcie mięśni i klonus, a niekiedy zwiększa zależną od woli siłę mięśni.

Lek jest skuteczny zarówno w ostrych bolesnych skurczach mięśni, jak i w przewlekłej spastyczności pochodzenia rdzeniowego lub mózgowego. Poza właściwościami zwiotczającymi wywiera również umiarkowane, ośrodkowe działanie przeciwbólowe.

Postać o zmodyfikowanym uwalnianiu (MR) pozwala uniknąć dużych stężeń początkowych i utrzymać terapeutyczne stężenia osoczowe przez całą dobę, dzięki czemu przyjmuje się ją raz na dobę.

Farmakologia

Tyzanidyna hamuje na poziomie rdzenia kręgowego uwalnianie aminokwasów pobudzających receptory N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) poprzez stymulację presynaptycznych receptorów alfa-2. Zahamowanie odpowiedzialnego za nadmierne napięcie mięśni przewodnictwa sygnałów polisynaptycznych na poziomie rdzeniowych neuronów wstawkowych prowadzi do zmniejszenia wzmożonego napięcia mięśni. Działanie przeciwskurczowe oraz działania niepożądane (częstość akcji serca i ciśnienie krwi) są związane ze stężeniem tyzanidyny w osoczu¹.

Farmakokinetyka

Tyzanidyna wchłania się szybko i prawie całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 1 godzinie od przyjęcia. Średnia biodostępność tabletki wynosi około 34% w związku ze znacznym efektem pierwszego przejścia. Po podaniu w postaci kapsułek MR spowolnione uwalnianie daje stężenie maksymalne (C_max) około 6,6 ng/ml osiągane po około 8,5 godziny, stanowiące w przybliżeniu połowę stężeń uzyskiwanych po tabletkach podawanych 3 razy na dobę, przy niezmienionej całkowitej dobowej ekspozycji. Równoczesne przyjmowanie pokarmu nie ma istotnego klinicznie wpływu na profil farmakokinetyczny¹.

Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi po podaniu dożylnym wynosi 2,6 l/kg mc. Lek wiąże się w 30% z białkami osocza¹.

Tyzanidyna podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w wątrobie (w około 95%), głównie przez cytochrom P450 1A2, a powstające metabolity są nieaktywne. Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji po podaniu postaci MR wynosi od 8 do 9 godzin. Lek jest wydalany głównie przez nerki (około 70% dawki) w postaci metabolitów, a jedynie około 4,5% w postaci niezmienionej. Farmakokinetyka tyzanidyny w przedziale dawek od 1 mg do 20 mg ma charakter liniowy¹.

Wskazania leków z tyzanidyną

Tyzanidyna w kapsułkach o zmodyfikowanym uwalnianiu jest stosowana na receptę w leczeniu zwiększonego napięcia mięśni w chorobach neurologicznych, takich jak stwardnienie rozsiane, przewlekłe choroby rdzenia kręgowego, choroby zwyrodnieniowe rdzenia kręgowego, stany w następstwie udaru mózgu oraz mózgowe porażenie dziecięce. W przypadku mózgowego porażenia dziecięcego wskazanie dotyczy dorosłych, u których wcześniej rozpoznano to porażenie¹.

Dawkowanie tyzanidyny

Grupa	Dawka	Maksymalnie na dobę
Dorośli, dawka początkowa	1 kapsułka 6 mg raz na dobę, zwiększana o 6 mg w odstępach półtygodniowych lub tygodniowych	24 mg
Dorośli, dawka optymalna u większości pacjentów	12 mg (2 kapsułki po 6 mg) raz na dobę	24 mg
Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze)	rozpocząć od najniższej dawki, zwiększać stopniowo zależnie od tolerancji i skuteczności	24 mg
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie zaleca się stosowania (ograniczone doświadczenie)	–
Zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 25 ml/min)	postać MR 6 mg przeciwwskazana (brak możliwości podzielenia kapsułki)	–

Produkt leczniczy Sirdalud charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym oraz dużą zmiennością międzyosobniczą stężenia tyzanidyny w osoczu, dlatego dawkę należy dostosowywać do potrzeb pacjenta. Zwykle zakres dawek wynosi od 6 mg do 24 mg raz na dobę, a stosowanie dawki 24 mg jest rzadko konieczne. Kapsułki MR można przyjmować niezależnie od posiłków¹.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki, a dawkę zwiększać ostrożnie i zależnie od tolerancji. Jeśli konieczne jest przerwanie leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo, szczególnie u pacjentów długotrwale otrzymujących duże dawki, aby uniknąć nadciśnienia tętniczego lub tachykardii z odbicia¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania tyzanidyny

Silne inhibitory CYP1A2

Równoczesne stosowanie tyzanidyny z silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina lub cyprofloksacyna, jest przeciwwskazane, ponieważ może spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym ciężkie niedociśnienie tętnicze¹.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Tyzanidyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz z trwałym zwiększeniem aktywności aminotransferaz przekraczającym trzykrotnie górną granicę normy¹.

Ciężkie zaburzenia czynności nerek

Stosowanie postaci Sirdalud MR 6 mg w kapsułkach o zmodyfikowanym uwalnianiu jest przeciwwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 25 ml/min, ponieważ ze względu na niepodzielność kapsułki nie można zastosować odpowiednio małej dawki¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu tyzanidyny

Zakaz nagłego odstawienia

Tyzanidyny nie należy odstawiać w sposób nagły. Po nagłym odstawieniu leku stosowanego przewlekle lub w dużych dawkach albo równocześnie z lekami hipotensyjnymi obserwowano nadciśnienie tętnicze i tachykardię z odbicia, a w skrajnych przypadkach nadciśnienie z odbicia może prowadzić do udaru mózgu. Produkt leczniczy należy odstawiać stopniowo¹.

Niedociśnienie tętnicze

W trakcie leczenia może wystąpić niedociśnienie tętnicze, które może również wynikać z interakcji z jednocześnie stosowanymi inhibitorami CYP1A2 lub lekami hipotensyjnymi. Obserwowano także ciężkie objawy niedociśnienia, takie jak utrata przytomności lub zapaść naczyniowa¹.

Monitorowanie czynności wątroby

Ponieważ podczas stosowania tyzanidyny odnotowano przypadki zaburzenia czynności wątroby, zaleca się przez pierwsze 4 miesiące comiesięczne monitorowanie biochemicznych wskaźników czynności wątroby u pacjentów otrzymujących dawki 12 mg i większe oraz u pacjentów z objawami sugerującymi zaburzenie czynności wątroby, takimi jak nudności niewiadomego pochodzenia, brak łaknienia lub uczucie zmęczenia. Leczenie należy przerwać, gdy aktywność AlAT lub AspAT w surowicy przekroczy trzykrotnie górną granicę normy¹.

Umiarkowane inhibitory CYP1A2 i leki wydłużające odstęp QT

Jednoczesne stosowanie tyzanidyny z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 nie jest zalecane, a podczas stosowania leków powodujących wydłużenie odstępu QT należy zachować ostrożność¹.

Reakcje nadwrażliwości

W związku ze stosowaniem tyzanidyny zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry, wysypkę, pokrzywkę, świąd i rumień. Zaleca się uważną obserwację pacjenta przez jeden do dwóch dni po podaniu pierwszej dawki, a w razie anafilaksji lub obrzęku naczynioruchowego ze wstrząsem albo trudnościami w oddychaniu leczenie należy natychmiast przerwać¹.

Nietolerancja fruktozy i zaburzenia wchłaniania cukrów

Kapsułki zawierają sacharozę, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy, niedoborem sacharazy-izomaltazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Pacjenci, u których wystąpi uczucie senności, zawroty głowy lub inne objawy niedociśnienia tętniczego, powinni unikać czynności wymagających dużej koncentracji, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn¹.

Interakcje tyzanidyny

Fluwoksamina lub cyprofloksacyna + tyzanidyna

Równoczesne stosowanie tyzanidyny z fluwoksaminą lub cyprofloksacyną, inhibitorami izoenzymu CYP1A2, jest przeciwwskazane. Doprowadziło ono odpowiednio do 33-krotnego i 10-krotnego zwiększenia pola pod krzywą (AUC) tyzanidyny, a klinicznie znaczące i przedłużające się niedociśnienie tętnicze może wywołać senność, zawroty głowy i zaburzenia czynności psychomotorycznych, łącznie ze śpiączką¹.

Inne inhibitory CYP1A2 + tyzanidyna

Równoczesne podawanie tyzanidyny z innymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak niektóre leki przeciwarytmiczne (amiodaron, meksyletyna, propafenon), cymetydyna, niektóre fluorochinolony (enoksacyna, pefloksacyna, norfloksacyna), rofekoksyb, doustne środki antykoncepcyjne i tyklopidyna, nie jest zalecane, ponieważ zwiększa stężenie tyzanidyny w osoczu i ryzyko objawów przedawkowania¹.

Leki wydłużające odstęp QT + tyzanidyna

Równoczesne stosowanie tyzanidyny w dużych dawkach z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, w tym z cyzaprydem, amitryptyliną oraz azytromycyną, nie jest zalecane¹.

Leki hipotensyjne + tyzanidyna

Jednoczesne stosowanie tyzanidyny i leków hipotensyjnych, w tym leków moczopędnych, może bardzo rzadko wywołać niedociśnienie tętnicze i bradykardię. U niektórych pacjentów po nagłym odstawieniu tyzanidyny stosowanej równocześnie z lekami hipotensyjnymi obserwowano nadciśnienie tętnicze i tachykardię z odbicia, a w skrajnych przypadkach nadciśnienie z odbicia może prowadzić do udaru mózgu¹.

Inni agoniści receptorów alfa-2-adrenergicznych + tyzanidyna

Nie należy stosować tyzanidyny podczas przyjmowania innych agonistów receptorów alfa-2-adrenergicznych, takich jak klonidyna, ze względu na potencjalne addytywne działanie hipotensyjne¹.

Leki uspokajające, nasenne, baklofen, leki przeciwhistaminowe i alkohol + tyzanidyna

Leki uspokajające i nasenne (na przykład benzodiazepiny) oraz inne produkty lecznicze, takie jak baklofen i leki przeciwhistaminowe, mogą nasilić działanie sedatywne tyzanidyny. Alkohol również może nasilać hamujące działanie tyzanidyny na ośrodkowy układ nerwowy oraz zwiększać ryzyko działania uspokajającego i niedociśnienia tętniczego, dlatego jego spożywanie należy ograniczyć lub go unikać¹.

Ryfampicyna + tyzanidyna

Jednoczesne stosowanie tyzanidyny z ryfampicyną powoduje 50-procentowe zmniejszenie jej stężenia, co może osłabić działanie terapeutyczne. Należy unikać długotrwałego równoczesnego podawania lub ostrożnie zwiększyć dawkę tyzanidyny¹.

Palenie papierosów + tyzanidyna

U mężczyzn palących papierosy (powyżej 10 papierosów na dobę) stosowanie tyzanidyny powodowało 30-procentowe zmniejszenie ogólnoustrojowej ekspozycji na lek, dlatego długotrwałe leczenie u palących mężczyzn może wymagać stosowania większych dawek niż zwykle¹.

Działania niepożądane tyzanidyny

Po zastosowaniu małych dawek, zalecanych między innymi w celu złagodzenia bolesnych skurczów mięśniowych, działania niepożądane miały zwykle przebieg łagodny i przemijający. Po podaniu większych dawek, stosowanych w leczeniu wzmożonego napięcia mięśni, występowały one częściej i były bardziej nasilone, ale rzadko na tyle ciężkie, aby konieczne było odstawienie leku.

Senność i zawroty głowy

Uczucie senności oraz zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego występują bardzo często (). Zawroty głowy pochodzenia obwodowego mają nieznaną częstość ()¹.

Zaburzenia snu

Bezsenność i zaburzenia snu występują często ()¹.

Zaburzenia psychiczne

Omamy i stan splątania mają nieznaną częstość ()¹.

Osłabienie mięśni i zmęczenie

Osłabienie mięśni oraz zmęczenie występują bardzo często ()¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i suchość błony śluzowej jamy ustnej występują bardzo często (), a nudności często (). Ból brzucha i wymioty mają nieznaną częstość ()¹.

⚠ Niedociśnienie tętnicze i omdlenia

Niedociśnienie tętnicze występuje często (), podobnie jak potwierdzane w badaniach zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, które również jest częste (). Omdlenia mają nieznaną częstość (). Obserwowano także ciężkie objawy niedociśnienia, takie jak utrata przytomności lub zapaść naczyniowa¹.

⚠ Zaburzenia serca i wydłużenie odstępu QT

Bradykardia występuje niezbyt często (). Po podaniu większych dawek mogą wystąpić wydłużenie odcinka QT i torsade de pointes¹.

⚠ Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności aminotransferaz występuje często (). Zapalenie wątroby oraz niewydolność wątroby mają nieznaną częstość (), a po podaniu większych dawek notowano ostre zapalenie wątroby¹.

⚠ Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka, mają nieznaną częstość ()¹.

Zaburzenia skóry

Wysypka, rumień, świąd i zapalenie skóry mają nieznaną częstość ()¹.

Zaburzenia oka i mowy

Nieostre widzenie oraz dyzartria mają nieznaną częstość ()¹.

Osłabienie i zespół z odstawienia

Osłabienie oraz zespół z odstawienia mają nieznaną częstość (). Po nagłym odstawieniu tyzanidyny obserwowano nadciśnienie tętnicze i tachykardię z odbicia, które w skrajnych przypadkach mogą prowadzić do udaru mózgu¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a tyzanidyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych, z uwagi na ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania u kobiet w ciąży, tyzanidyny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że korzyści terapeutyczne wyraźnie przewyższają ryzyko. Zaleca się, by aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym wykonały test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia oraz stosowały skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 dni po jego zakończeniu, ponieważ badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwijający się płód¹.

Karmienie piersią a tyzanidyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych tyzanidyna przenika do mleka samic szczurów w niewielkim stopniu, a z powodu braku dostępnych danych u ludzi leku nie należy podawać kobietom karmiącym piersią¹.

Produkty handlowe z tyzanidyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Sirdalud MR	kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu twarde 6 mg	Rp