Walgancyklowir

Lek przeciwwirusowy z grupy analogów nukleozydów, będący doustnym prolekiem gancyklowiru o znacznie lepszej biodostępności niż doustny gancyklowir. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych w postaci tabletek powlekanych. Stosowany w zakażeniach wirusem cytomegalii (CMV) – w leczeniu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki u pacjentów z AIDS oraz w zapobieganiu chorobie CMV u biorców przeszczepów narządów.

Działanie walgancyklowiru

Walgancyklowir to L-walilowy ester gancyklowiru, który po podaniu doustnym szybko i w znacznym stopniu przekształca się w organizmie do gancyklowiru. Dzięki tej konstrukcji cząsteczki lek osiąga znacznie wyższą biodostępność niż podawany doustnie gancyklowir, co pozwala ograniczyć liczbę tabletek przy zachowaniu skutecznego stężenia leku we krwi. Doustna dawka 900 mg walgancyklowiru dwa razy na dobę jest terapeutycznie równoważna dożylnej dawce gancyklowiru 5 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę.

Właściwy efekt przeciwwirusowy wywiera powstający z walgancyklowiru gancyklowir, który hamuje namnażanie wirusów z grupy Herpes. Wybiórczość działania wynika z tego, że aktywacja leku wymaga enzymu wytwarzanego przede wszystkim w komórkach zakażonych wirusem.

Farmakologia

Walgancyklowir jest L-walilowym estrem (prolekiem) gancyklowiru. Po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany z udziałem esteraz jelitowych i wątrobowych do gancyklowiru, będącego syntetycznym analogiem 2′-deoksyguanozyny, który in vitro i in vivo hamuje replikację herpeswirusów. Do wrażliwych na walgancyklowir wirusów wywołujących zakażenia u ludzi należą wirus cytomegalii (HCMV), wirus opryszczki pospolitej typu 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2), ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7 i HHV-8), wirus Epsteina-Barr (EBV), wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV) oraz wirus zapalenia wątroby typu B (HBV)¹.

W komórkach zakażonych wirusem CMV gancyklowir jest początkowo fosforylowany do monofosforanu przez wirusową kinazę białkową pUL97. Dalsza fosforylacja z udziałem kinaz komórkowych prowadzi do powstania trifosforanu gancyklowiru, który podlega powolnemu metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu. Ponieważ fosforylacja zależy w znacznym stopniu od kinazy wirusowej, zachodzi przede wszystkim w komórkach zakażonych wirusem. Działanie wirusostatyczne gancyklowiru wynika z hamowania syntezy DNA wirusa poprzez kompetycyjne zahamowanie wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA wirusa oraz poprzez wbudowywanie trifosforanu gancyklowiru do DNA wirusa, co powoduje zahamowanie lub znaczne ograniczenie wydłużania łańcucha².

Farmakokinetyka

Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i jest szybko oraz w znacznym stopniu metabolizowany w ścianie jelit i w wątrobie do gancyklowiru, a ogólnoustrojowa ekspozycja na sam walgancyklowir jest przemijająca i niewielka. Biodostępność gancyklowiru powstałego z podanego doustnie walgancyklowiru wynosi około 60%, podczas gdy biodostępność gancyklowiru po doustnym podaniu 1000 mg gancyklowiru w postaci kapsułek wynosi tylko 6–8%¹.

Podanie walgancyklowiru w dawce 900 mg z pożywieniem powodowało, że średnie wartości AUC i stężenia maksymalnego (C_max) gancyklowiru były większe niż po podaniu na czczo, odpowiednio o około 30% i 14%, a jednocześnie zmniejszała się międzyosobnicza zmienność ekspozycji. W badaniach klinicznych walgancyklowir podawano tylko podczas posiłków, dlatego zaleca się przyjmowanie leku razem z pożywieniem¹.

Ze względu na szybkie przekształcanie walgancyklowiru do gancyklowiru nie określano jego wiązania z białkami. Objętość dystrybucji gancyklowiru w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie od 0,54 do 0,87 l/kg, a gancyklowir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i wiąże się z białkami osocza w 1 do 2%. Metabolizm polega na szybkim i znacznym przekształceniu walgancyklowiru do gancyklowiru, przy czym nie wykryto innych metabolitów, a sam gancyklowir nie jest metabolizowany w znaczącym stopniu. Izoenzymy cytochromu P450 nie odgrywają roli w farmakokinetyce gancyklowiru¹.

Wydalanie gancyklowiru zachodzi przez nerki w procesie przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek ponad 90% podanej dożylnie dawki gancyklowiru wykrywano w moczu w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin, a stężenie gancyklowiru zmniejsza się po osiągnięciu wartości maksymalnej z okresem półtrwania (t_½) wynoszącym od 0,4 do 2 godzin. Pogarszająca się czynność nerek powoduje zmniejszenie klirensu gancyklowiru i odpowiednie wydłużenie okresu półtrwania, sięgające u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min około 67 godzin¹.

Wskazania leków z walgancyklowirem

Walgancyklowir jest wskazany do początkowego i podtrzymującego leczenia cytomegalowirusowego (CMV) zapalenia siatkówki u dorosłych pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS)².

Odrębnym wskazaniem jest zapobieganie chorobie wywołanej przez CMV u niezakażonych wirusem cytomegalii dorosłych i dzieci, w wieku od urodzenia do 18 lat, którzy otrzymali przeszczepiany narząd miąższowy od dawcy zakażonego CMV¹.

Dawkowanie walgancyklowiru

Lek jest przeznaczony do podawania doustnego i w miarę możliwości należy go przyjmować podczas posiłków. Ścisłe przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkowania ma zasadnicze znaczenie dla uniknięcia przedawkowania. Tabletek nie należy przełamywać ani kruszyć.

Wskazanie i grupa	Dawka	Czas leczenia
CMV zapalenie siatkówki – leczenie początkowe (dorośli)	900 mg (2 tabletki 450 mg) dwa razy na dobę	21 dni
CMV zapalenie siatkówki – leczenie podtrzymujące (dorośli)	900 mg (2 tabletki 450 mg) raz na dobę	ustalane indywidualnie
Zapobieganie chorobie CMV – biorcy przeszczepu nerki (dorośli)	900 mg (2 tabletki 450 mg) raz na dobę	od 10. dnia po przeszczepieniu do 100 dni, można kontynuować do 200 dni
Zapobieganie chorobie CMV – biorcy innego narządu miąższowego (dorośli)	900 mg (2 tabletki 450 mg) raz na dobę	od 10. dnia po przeszczepieniu do 100 dni
Dzieci i młodzież (zapobieganie po przeszczepie)	dawka indywidualna wg wzoru: 7 × BSA × klirens kreatyniny (maksymalnie 900 mg)	zależnie od narządu i wieku

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawki w zależności od klirensu kreatyniny, według poniższej tabeli. Produktu w postaci tabletek nie należy stosować u pacjentów poddawanych hemodializie oraz u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min¹.

Klirens kreatyniny (ml/min)	Dawka początkowa	Dawka podtrzymująca lub zapobiegawcza
≥60	900 mg (2 tabletki) dwa razy na dobę	900 mg (2 tabletki) raz na dobę
40–59	450 mg (1 tabletka) dwa razy na dobę	450 mg (1 tabletka) raz na dobę
25–39	450 mg (1 tabletka) raz na dobę	450 mg (1 tabletka) co 2 dni
10–24	450 mg (1 tabletka) co 2 dni	450 mg (1 tabletka) dwa razy w tygodniu
<10	stosowanie niezalecane	stosowanie niezalecane

Istotne przeciwwskazania do stosowania walgancyklowiru

Karmienie piersią

Stosowanie walgancyklowiru jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią, ponieważ nie można wykluczyć przenikania czynnego metabolitu, gancyklowiru, do mleka i wywoływania ciężkich reakcji niepożądanych u karmionego niemowlęcia².

Nadwrażliwość na gancyklowir

Poza nadwrażliwością na sam walgancyklowir przeciwwskazaniem jest również nadwrażliwość na gancyklowir, będący aktywnym metabolitem leku¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu walgancyklowiru

⚠ Mutagenność, teratogenność, rakotwórczość i wpływ na płodność

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy poinformować o możliwości szkodliwego działania leku na płód. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działanie mutagenne, teratogenne, aspermatogenne i rakotwórcze oraz zmniejszał płodność samic, dlatego walgancyklowir należy traktować jako lek potencjalnie teratogenny i rakotwórczy dla ludzi, mogący powodować wady rozwojowe i nowotwory. Uważa się także, że może on przemijająco lub trwale hamować spermatogenezę¹.

Skuteczna antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej antykoncepcji, a mężczyznom stosowanie mechanicznych metod antykoncepcji w okresie leczenia i po jego zakończeniu. Wymagany czas stosowania antykoncepcji różni się między preparatami. W przypadku preparatu Valhit zaleca się antykoncepcję u kobiet przez co najmniej 30 dni, a u mężczyzn przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia². W przypadku preparatu Ceglar zaleca się antykoncepcję u kobiet przez co najmniej 7 miesięcy, a u mężczyzn przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu leczenia¹.

⚠ Mielosupresja i kontrola morfologii krwi

U pacjentów otrzymujących walgancyklowir obserwowano ciężką leukopenię, neutropenię, niedokrwistość, małopłytkowość, pancytopenię, niewydolność szpiku i niedokrwistość aplastyczną. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów jest mniejsza niż 500 komórek/μl, liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000/μl lub stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl. W czasie leczenia zaleca się regularną, ścisłą kontrolę liczby krwinek i płytek, a lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z wcześniejszym lub polekowym niedoborem krwinek oraz poddawanych radioterapii¹.

⚠ Ostrożne obchodzenie się z uszkodzonymi tabletkami

Ponieważ walgancyklowir uważa się za lek o potencjalnym działaniu teratogennym i rakotwórczym u ludzi, tabletek nie należy przełamywać ani kruszyć i trzeba szczególnie ostrożnie obchodzić się z tabletkami uszkodzonymi. Należy unikać bezpośredniego kontaktu skóry i błon śluzowych z uszkodzonymi lub pokruszonymi tabletkami, a w razie kontaktu dokładnie umyć miejsce narażenia wodą z mydłem oraz przemyć oczy wodą².

Dostosowanie dawki do czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od klirensu kreatyniny, a produktu w postaci tabletek nie należy stosować u pacjentów poddawanych hemodializie. Ponieważ klirens nerkowy zmniejsza się z wiekiem, u pacjentów w podeszłym wieku lek trzeba podawać ze szczególnym uwzględnieniem czynności nerek¹.

Nadwrażliwość krzyżowa

Ze względu na podobieństwo budowy chemicznej gancyklowiru, acyklowiru i pencyklowiru możliwa jest krzyżowa nadwrażliwość na te leki, dlatego należy zachować ostrożność, wydając walgancyklowir pacjentom z nadwrażliwością na acyklowir lub pencyklowir albo na ich proleki, odpowiednio walacyklowir lub famcyklowir¹.

Różnica biodostępności względem doustnego gancyklowiru

Gancyklowiru w kapsułkach nie można zastępować tabletkami walgancyklowiru w stosunku 1:1, ponieważ biodostępność gancyklowiru z walgancyklowiru jest znacznie większa. Nadmierna ekspozycja na gancyklowir może wiązać się z zagrażającymi życiu reakcjami niepożądanymi, dlatego pacjentów zmieniających leczenie należy ostrzec przed ryzykiem przedawkowania w razie przyjęcia większej niż zalecona liczby tabletek².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Podczas stosowania walgancyklowiru lub gancyklowiru zgłaszano występowanie napadów drgawkowych, zawrotów głowy oraz splątania. Objawy te mogą zaburzać zdolność wykonywania zadań wymagających skupienia uwagi, w tym prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenta należy o tym uprzedzić¹.

Interakcje walgancyklowiru

Probenecyd + walgancyklowir

Probenecyd stosowany razem z gancyklowirem zmniejszał jego klirens nerkowy o około 20% i zwiększał całkowity wpływ leku na organizm o około 40%, ponieważ obie substancje współzawodniczą w procesie wydzielania kanalikowego w nerkach. U pacjentów otrzymujących jednocześnie probenecyd i walgancyklowir należy uważnie obserwować, czy nie występują objawy toksyczności gancyklowiru¹.

Dydanozyna + walgancyklowir

Podczas jednoczesnego dożylnego podawania gancyklowiru stężenie dydanozyny w osoczu zwiększało się, a wartość AUC dydanozyny rosła o 38 do 67%, co potwierdza interakcję farmakokinetyczną. U pacjenta należy uważnie obserwować objawy toksycznego działania dydanozyny, na przykład zapalenia trzustki².

Imipenem z cylastatyną + walgancyklowir

U pacjentów otrzymujących jednocześnie gancyklowir oraz imipenem z cylastatyną notowano występowanie drgawek i nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między tymi lekami. Leków tych nie należy stosować jednocześnie, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem¹.

Zydowudyna + walgancyklowir

Zarówno zydowudyna, jak i gancyklowir mogą powodować neutropenię i niedokrwistość, dlatego podczas jednoczesnego stosowania może wystąpić interakcja farmakodynamiczna, a niektórzy pacjenci mogą nie tolerować skojarzonego leczenia pełnymi dawkami².

Leki mielosupresyjne i nefrotoksyczne + walgancyklowir

Działanie toksyczne może się nasilić przy jednoczesnym podawaniu leków hamujących czynność szpiku kostnego lub zaburzających czynność nerek. Należą do nich nukleozydy i analogi nukleotydów, takie jak stawudyna, tenofowir i adefowir, leki immunosupresyjne takie jak cyklosporyna, takrolimus i mykofenolan mofetylu, leki przeciwnowotworowe takie jak doksorubicyna, winblastyna, winkrystyna i hydroksymocznik, a także leki przeciwzakaźne takie jak trimetoprim z sulfonamidem, dapson, amfoterycyna B, flucytozyna i pentamidyna. Ich jednoczesne stosowanie z walgancyklowirem należy rozważać tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem¹.

Działania niepożądane walgancyklowiru

⚠ Mielosupresja

Najcięższymi i najczęstszymi działaniami niepożądanymi walgancyklowiru są powikłania hematologiczne. Neutropenia i niedokrwistość występują bardzo często (), a małopłytkowość, leukopenia i pancytopenia często (). Niewydolność szpiku kostnego jest działaniem niezbyt częstym (), natomiast niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza i granulocytopenia występują rzadko (). Neutropenia zazwyczaj pojawia się w pierwszym lub drugim tygodniu leczenia, a ciężka małopłytkowość może być związana z krwawieniem potencjalnie zagrażającym życiu¹.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Reakcje nadwrażliwości występują często (), a reakcja anafilaktyczna rzadko ()¹.

Zakażenia

Zakażenie drożdżakowe, w tym kandydoza jamy ustnej, oraz zakażenie górnych dróg oddechowych występują bardzo często (). Posocznica, grypa, zapalenie tkanki łącznej i zakażenie dróg moczowych są działaniami częstymi ()¹.

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka, nudności, wymioty i ból brzucha występują bardzo często (). Ból w nadbrzuszu, niestrawność, zaparcie, wzdęcia, zaburzenia połykania, owrzodzenie jamy ustnej, rozdęcie brzucha oraz zapalenie trzustki są działaniami częstymi (). Podawanie walgancyklowiru wiąże się z większym ryzykiem biegunki niż podanie dożylne gancyklowiru¹.

⚠ Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy występuje bardzo często (). Bezsenność, zaburzenia smaku, niedoczulica, parestezje, neuropatia obwodowa, zawroty głowy i drgawki są działaniami częstymi (), a drżenie działaniem niezbyt częstym ()².

Zaburzenia psychiczne

Depresja, stan splątania i niepokój występują często (), natomiast pobudzenie, zaburzenia psychotyczne, omamy i zaburzenia myślenia są działaniami niezbyt częstymi ()¹.

⚠ Zaburzenia czynności nerek

Zmniejszenie klirensu kreatyniny, zaburzenia czynności nerek oraz zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi występują często (), a krwiomocz i niewydolność nerek niezbyt często (). Zaburzenia czynności nerek obserwowano częściej u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego¹.

Zaburzenia oka

Zaburzenia widzenia, męty ciała szklistego, ból oka, zapalenie spojówek, obrzęk plamki żółtej oraz odwarstwienie siatkówki występują często (). Odwarstwienie siatkówki obserwowano jednak wyłącznie u pacjentów leczonych z powodu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki¹.

Zaburzenia skóry

Zapalenie skóry występuje bardzo często (). Poty nocne, świąd, wysypka i łysienie są działaniami częstymi (), a pokrzywka i suchość skóry działaniami niezbyt częstymi ()¹.

Wpływ na płodność u mężczyzn

Niepłodność u mężczyzn jest działaniem niezbyt częstym (). W niewielkim badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących walgancyklowir w profilaktyce zakażenia CMV do 200 dni wykazano wpływ leku na spermatogenezę ze zmniejszeniem gęstości nasienia i ruchliwości plemników, przy czym działanie to wydaje się odwracalne, a po około 6 miesiącach od przerwania leczenia parametry nasienia powracały do wartości porównywalnych z grupą kontrolną¹.

Zaburzenia ogólne i inne

Gorączka i uczucie zmęczenia występują bardzo często (), a bóle, dreszcze, złe samopoczucie i astenia często (). Zmniejszenie apetytu jest działaniem bardzo częstym (), a zmniejszenie masy ciała, niedociśnienie tętnicze, duszność i kaszel działaniami częstymi ()².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a walgancyklowir

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie ustalono bezpieczeństwa stosowania walgancyklowiru u kobiet w ciąży, a jego czynny metabolit, gancyklowir, łatwo przenika przez łożysko ludzkie. Na podstawie mechanizmu działania i toksycznego wpływu gancyklowiru na reprodukcję obserwowanego w badaniach na zwierzętach istnieje ryzyko działania teratogennego u ludzi. Walgancyklowiru nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że korzyść terapeutyczna dla matki przewyższa potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu¹.

Karmienie piersią a walgancyklowir

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy gancyklowir przenika do mleka kobiecego, ale nie można wykluczyć takiej możliwości ani ryzyka wywoływania ciężkich reakcji niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia, a badania na zwierzętach wskazują na przenikanie gancyklowiru do mleka. Dlatego na czas leczenia walgancyklowirem konieczne jest przerwanie karmienia piersią, które stanowi bezwzględne przeciwwskazanie do stosowania leku².

Produkty handlowe z walgancyklowirem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Ceglar	tabletki powlekane 450 mg	Rp
Valhit	tabletki powlekane 450 mg	Rp