Entekawir

Lek przeciwwirusowy z grupy analogów nukleozydowych, będący analogiem guanozyny o wybiórczym działaniu hamującym namnażanie wirusa zapalenia wątroby typu B. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych w postaci tabletek powlekanych. Stosowany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży.

Działanie entekawiru

Entekawir to analog nukleozydowy zbliżony budową do guanozyny, który hamuje aktywność polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i w ten sposób blokuje powielanie materiału genetycznego wirusa. Nie działa na inne przyczyny zapalenia wątroby, a jego skuteczność ogranicza się do zakażenia HBV.

Aby lek zadziałał, w komórce musi zostać przekształcony do postaci czynnej, czyli trifosforanu, który dopiero współzawodniczy z naturalnym budulcem wirusowego DNA. Ta wybiórczość wobec polimerazy wirusowej sprawia, że entekawir w niewielkim stopniu wpływa na polimerazy komórek człowieka.

Farmakologia

Entekawir jest analogiem guanozyny wykazującym aktywność hamującą polimerazę HBV. W komórce ulega fosforylacji do czynnej postaci trifosforanu, którego wewnątrzkomórkowy okres półtrwania wynosi 15 godzin. Przez konkurowanie z naturalnym substratem, trifosforanem deoksyguanozyny, entekawir w postaci trifosforanu hamuje trzy aktywności polimerazy wirusowej: inicjację polimerazy HBV, odwrotną transkrypcję ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA oraz syntezę dodatniej nici DNA HBV¹.

Stała hamowania trifosforanu entekawiru wobec polimerazy DNA HBV wynosi 0,0012 μM, a wobec komórkowych polimeraz DNA α, β i δ jest znacznie wyższa (18–40 μM), co potwierdza wybiórczość działania. Entekawir hamuje syntezę DNA HBV o 50% (EC50) w stężeniu 0,004 μM w ludzkich komórkach zakażonych dzikim typem wirusa. Wobec szczepów HBV z mutacjami oporności na lamiwudynę wrażliwość na entekawir jest zmniejszona, dlatego u tych pacjentów zaleca się większą dawkę².

Farmakokinetyka

Entekawir wchłania się szybko, osiągając stężenie maksymalne (C_max) w osoczu w ciągu 0,5–1,5 godziny od podania. Całkowitej biodostępności nie określono, a na podstawie ilości leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem oszacowano ją na nie mniej niż 70%. Stan równowagi uzyskuje się w ciągu 6–10 dni podawania raz na dobę¹.

Podanie leku z posiłkiem opóźnia i osłabia wchłanianie, zmniejszając C_max o 44–46% i pole pod krzywą stężenia (AUC) o 18–20%. U pacjentów nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów zmiany te są nieistotne klinicznie, jednak u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną mogą wpływać na skuteczność, dlatego dawkę 1 mg należy przyjmować na czczo².

Objętość dystrybucji entekawiru przekracza całkowitą objętość wody w organizmie, a wiązanie z białkami osocza jest słabe i wynosi około 13%. Metabolizm jest znikomy, ponieważ entekawir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem enzymów cytochromu P450 i powstają jedynie niewielkie ilości glukuronidów i siarczanów¹.

Eliminacja zachodzi głównie przez nerki, zarówno w procesie przesączania kłębuszkowego, jak i wydzielania kanalikowego. Końcowy okres półtrwania (t_½) w fazie wydalania wynosi około 128–149 godzin, a okres półtrwania podczas efektywnej kumulacji wynosi około 24 godzin, co odpowiada podawaniu raz na dobę. Klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawki².

Wskazania leków z entekawirem

Entekawir jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych z wyrównaną czynnością wątroby, u których stwierdzono czynną replikację wirusa, trwale podwyższoną aktywność aminotransferazy alaninowej oraz histologicznie potwierdzony czynny stan zapalny lub zwłóknienie wątroby, a także u dorosłych z niewyrównaną czynnością wątroby¹.

Lek jest także wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV u nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów dzieci i młodzieży w wieku od 2 do poniżej 18 lat z wyrównaną czynnością wątroby, u których stwierdzono czynną replikację wirusa oraz trwale podwyższoną aktywność aminotransferazy alaninowej lub histologicznie potwierdzony, umiarkowany do ciężkiego, stan zapalny lub zwłóknienie wątroby².

Dawkowanie entekawiru

Grupa / sytuacja kliniczna	Dawka	Sposób podania
Dorośli, wyrównana czynność wątroby, nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów	0,5 mg raz na dobę	przed posiłkiem lub po posiłku
Dorośli oporni na lamiwudynę	1 mg raz na dobę	na czczo (ponad 2 godz. przed posiłkiem i ponad 2 godz. po posiłku)
Dorośli, niewyrównana czynność wątroby	1 mg raz na dobę	na czczo (ponad 2 godz. przed posiłkiem i ponad 2 godz. po posiłku)
Dzieci i młodzież (2 do <18 lat) o masie ciała co najmniej 32,6 kg	0,5 mg raz na dobę	z posiłkiem lub bez
Dzieci o masie ciała poniżej 32,6 kg	dawka wg masy ciała	zalecany entekawir w postaci roztworu doustnego
Pacjenci z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min	dawka zmniejszona wg klirensu kreatyniny	patrz tabela dawkowania w ChPL

Terapię powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Optymalny czas leczenia nie jest znany, a decyzja o jego zakończeniu zależy od uzyskania serokonwersji i utrzymania odpowiedzi. Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby¹.

U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min, w tym poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej, zaleca się zmniejszenie dawki dobowej lub wydłużenie odstępów między kolejnymi podaniami. W dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu. U pacjentów z niewydolnością wątroby modyfikacja dawkowania nie jest konieczna².

Istotne przeciwwskazania do stosowania entekawiru

Nadwrażliwość na substancję czynną lub substancje pomocnicze

Zgodnie z charakterystyką jedynym bezwzględnym przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na entekawir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu entekawiru

Zaostrzenie zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia

Po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym entekawirem, opisywano ostre nasilenie zapalenia wątroby, zwykle związane ze zwiększeniem miana DNA HBV. W większości przypadków ma ono charakter samoograniczający się, jednak opisywano ciężkie zaostrzenia, także kończące się zgonem. Średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia u pacjentów nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów wynosił 23–24 tygodnie, dlatego przez okres co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia należy kontrolować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych oraz w razie potrzeby ponownie wprowadzić leczenie².

Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby

Podczas stosowania analogów nukleozydów obserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, kwasicy mleczanowej, zwykle w połączeniu z ciężkim powiększeniem wątroby i jej stłuszczeniem. Ponieważ entekawir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć. Leczenie należy przerwać, gdy wystąpi gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub kwasica metaboliczna o nieznanej przyczynie, a łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty i ból brzucha, mogą wskazywać na jej rozwój¹.

Dostosowanie dawki do czynności nerek

Klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny, dlatego u pacjentów z klirensem poniżej 50 ml/min zaleca się modyfikację dawkowania. Propozycję zmian dawkowania określono na podstawie ograniczonej liczby wyników, a ich skuteczności i bezpieczeństwa nie oceniano klinicznie, dlatego u tych pacjentów należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną².

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby, szczególnie w stopniu C według skali Child-Turcotte-Pugh, częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby oraz zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej i zdarzeń nerkowych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego powodu należy dokładnie monitorować objawy kliniczne i wskaźniki laboratoryjne w tej grupie¹.

Ryzyko oporności u pacjentów opornych na lamiwudynę

U pacjentów zakażonych szczepami HBV opornymi na lamiwudynę istnieje większe prawdopodobieństwo rozwoju oporności na entekawir, a skumulowane prawdopodobieństwo oporności genotypowej w tej grupie sięga po 5 latach leczenia 51%. U tych pacjentów należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną i rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym niewykazującym oporności krzyżowej zamiast monoterapii².

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV

Nie należy stosować entekawiru u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, którzy nie otrzymują skutecznego leczenia przeciwretrowirusowego, ponieważ może to prowadzić do selekcji oporności HIV. Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu¹.

Nietolerancja galaktozy i niedobór laktazy

Tabletki zawierają laktozę jednowodną, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Dla tych pacjentów dostępny jest entekawir w postaci roztworu doustnego niezawierający laktozy².

Ryzyko przeniesienia zakażenia

Pacjentów należy pouczyć, że nie wykazano, aby leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego nadal należy zachowywać odpowiednie środki ostrożności¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań nad wpływem entekawiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy, zmęczenie i senność to często występujące działania niepożądane, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, co należy uwzględnić przy ocenie tej zdolności².

Interakcje entekawiru

Leki wpływające na czynność nerek lub wydzielanie kanalikowe + entekawir

Ponieważ entekawir jest wydalany głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych osłabiających czynność nerek lub konkurujących o aktywne wydzielanie kanalikowe może zwiększać stężenie w osoczu entekawiru lub tych leków. Poza lamiwudyną, dipiwoksylem adefowiru i fumaranem dizoproksylu tenofowiru nie badano jednoczesnego podawania entekawiru z lekami wydalanymi przez nerki lub wpływającymi na ich czynność, dlatego w takim skojarzeniu należy ściśle monitorować występowanie działań niepożądanych¹.

Leki metabolizowane przez cytochrom P450 + entekawir

Entekawir nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem enzymów zależnych od cytochromu P450, dlatego wystąpienie interakcji z lekami metabolizowanymi tą drogą jest mało prawdopodobne. Nie stwierdzono również interakcji farmakokinetycznych entekawiru z lamiwudyną, adefowirem ani tenofowirem².

Działania niepożądane entekawiru

Zaburzenia układu nerwowego i psychiczne

Bóle głowy, zawroty głowy i senność występują często (), podobnie jak bezsenność, również często ()¹.

Zaburzenia żołądka i jelit

Wymioty, biegunka, nudności i dyspepsja występują często ()².

Zaburzenia wątroby i zmęczenie

Zwiększenie aktywności aminotransferaz występuje często (), podobnie jak zmęczenie, również często ()¹.

Zaburzenia skóry

Wysypka i łysienie występują niezbyt często ()².

⚠ Reakcje anafilaktoidalne

Reakcje anafilaktoidalne występują rzadko ()¹.

⚠ Kwasica mleczanowa

Notowano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek².

Neutropenia u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży, poza działaniami niepożądanymi obserwowanymi u dorosłych, jako działanie bardzo częste () opisywano neutropenię¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a entekawir

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania entekawiru u kobiet w okresie ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po dużych dawkach. Entekawiru nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej metody zapobiegania ciąży, ponieważ potencjalne zagrożenia dla rozwoju płodu nie są znane².

Karmienie piersią a entekawir

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy entekawir przenika do mleka ludzkiego, a dostępne dane toksykologiczne u zwierząt wskazują na jego przenikanie do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka, dlatego podczas leczenia entekawirem należy przerwać karmienie piersią¹.

Produkty handlowe z entekawirem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Entecavir Aurovitas 0,5 mg	tabletki powlekane 0,5 mg	Rp
Entecavir Aurovitas 1 mg	tabletki powlekane 1 mg	Rp