Walacyklowir

Lek przeciwwirusowy z grupy analogów nukleozydów, będący prolekiem acyklowiru o znacznie lepszej biodostępności po podaniu doustnym. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych w postaci tabletek powlekanych. Stosowany w zakażeniach wirusami z grupy Herpes – półpaścu, opryszczce oraz w zapobieganiu zakażeniu wirusem cytomegalii po przeszczepieniu narządów.

Działanie walacyklowiru

Walacyklowir to L-walinowy ester acyklowiru, który po podaniu doustnym szybko i niemal całkowicie przekształca się w organizmie do acyklowiru. Dzięki tej konstrukcji cząsteczki lek osiąga znacznie wyższą biodostępność niż podawany bezpośrednio acyklowir, co pozwala na rzadsze dawkowanie i mniejszą liczbę tabletek przy zachowaniu skutecznego stężenia leku we krwi.

Właściwy efekt przeciwwirusowy wywiera powstający z walacyklowiru acyklowir, który wybiórczo hamuje namnażanie wirusów opryszczki. Wybiórczość działania wynika z tego, że aktywacja leku wymaga enzymu wytwarzanego wyłącznie w komórkach zakażonych wirusem.

Farmakologia

Walacyklowir jest L-walinowym estrem acyklowiru, będącego analogiem nukleozydu purynowego (guaniny). W organizmie człowieka walacyklowir szybko i niemal całkowicie ulega rozkładowi do acyklowiru i waliny, najprawdopodobniej z udziałem enzymu zwanego hydrolazą walacyklowiru. Acyklowir wybiórczo hamuje namnażanie wirusów grupy Herpes, wykazując in vitro działanie na wirusy opryszczki zwykłej (Herpes simplex virus, HSV) typu 1 oraz typu 2, ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV), cytomegalii (CMV), Epsteina-Barr (EBV) oraz na ludzkiego wirusa Herpes 6 (HHV-6)¹.

Po fosforylacji do czynnej postaci – trójfosforanu acyklowiru – lek hamuje syntezę DNA wirusów grupy Herpes. Pierwszy etap fosforylacji wymaga enzymu swoistego dla wirusa, którym dla HSV, VZV oraz EBV jest wirusowa kinaza tymidynowa obecna tylko w komórkach zakażonych, a dla CMV fosfotransferaza będąca produktem genu UL97. Konieczność aktywacji przez enzym swoisty dla wirusa w dużym stopniu wyjaśnia wybiórcze działanie leku. Trójfosforan acyklowiru jest konkurencyjnym inhibitorem wirusowej polimerazy DNA, a jego wbudowanie do cząsteczki DNA powoduje zakończenie syntezy łańcucha, hamując namnażanie wirusa¹.

Farmakokinetyka

Walacyklowir jest prolekiem acyklowiru, a biodostępność acyklowiru uzyskiwanego z walacyklowiru jest około 3,3 do 5,5-krotnie większa niż po doustnym podaniu samego acyklowiru. Po podaniu doustnym walacyklowir wchłania się dobrze i szybko oraz niemal całkowicie przekształca się w acyklowir i walinę, prawdopodobnie za pośrednictwem hydrolazy walacyklowiru. Po podaniu dawki 1000 mg biodostępność acyklowiru wynosi 54% i nie zmienia się podczas przyjmowania leku z pokarmem².

Farmakokinetyka walacyklowiru nie jest proporcjonalna do dawki – szybkość i stopień wchłaniania zmniejszają się wraz ze zwiększaniem dawki. Stężenie maksymalne (C_max) acyklowiru rośnie mniej niż proporcjonalnie w zakresie dawek terapeutycznych, a czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego (T_max) wynosi od około 0,75 godziny po najmniejszych dawkach do około 2 godzin po dawkach 1000–2000 mg¹.

Wiązanie walacyklowiru z białkami osocza jest bardzo słabe i wynosi 15%. Metabolizm polega na przekształceniu walacyklowiru w acyklowir i L-walinę podczas efektu pierwszego przejścia w jelitach lub wątrobie, a następnie acyklowir jest w małym stopniu przekształcany do metabolitów CMMG i 8-OH-ACV. Ani walacyklowir, ani acyklowir nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450².

Wydalanie zachodzi z moczem, głównie w postaci acyklowiru (ponad 80% dawki), a w postaci niezmienionej wykrywane jest mniej niż 1% przyjętej dawki walacyklowiru. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek okres półtrwania (t_½) acyklowiru w fazie eliminacji wynosi około 3 godzin, natomiast u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek wydłuża się do około 14 godzin¹.

Wskazania leków z walacyklowirem

Walacyklowir jest wskazany w leczeniu półpaśca oraz półpaśca ocznego u dorosłych z prawidłową odpornością, a także w leczeniu półpaśca u dorosłych z odpornością osłabioną w stopniu lekkim lub umiarkowanym².

W zakażeniach wirusem opryszczki zwykłej (HSV) walacyklowir stosuje się w leczeniu i ograniczaniu zakażeń skóry i błon śluzowych, w tym w leczeniu pierwszego wystąpienia i nawrotów opryszczki narządów płciowych oraz w hamowaniu nawrotów tej opryszczki u dorosłych i młodzieży z prawidłową odpornością oraz dorosłych z osłabioną odpornością. Wskazaniem jest również leczenie zakażeń oka wirusem opryszczki zwykłej i zapobieganie ich nawrotom¹.

Odrębnym wskazaniem jest zapobieganie zakażeniom wirusem cytomegalii (CMV) i chorobie cytomegalowirusowej występującej po przeszczepieniu narządów u dorosłych i młodzieży².

Dawkowanie walacyklowiru

Wskazanie (dorośli, prawidłowa odporność, jeśli nie zaznaczono inaczej)	Dawka	Czas leczenia
Półpasiec i półpasiec oczny	1000 mg trzy razy na dobę	7 dni
Półpasiec – pacjenci z osłabioną odpornością	1000 mg trzy razy na dobę	co najmniej 7 dni i 2 dni po przekształceniu zmian w strupki
Opryszczka (HSV), leczenie – dorośli i młodzież ≥12 lat	500 mg dwa razy na dobę	3–5 dni (nawrót), do 10 dni (pierwsze wystąpienie)
Opryszczka (HSV), leczenie – pacjenci z osłabioną odpornością	1000 mg dwa razy na dobę	co najmniej 5 dni, do 10 dni (pierwsze wystąpienie)
Opryszczka wargowa (schemat 1-dniowy)	2000 mg dwa razy w ciągu 1 doby (druga dawka po ok. 12 godz.)	1 dzień
Zapobieganie nawrotom opryszczki (HSV) – prawidłowa odporność	500 mg raz na dobę	ocena po 6–12 miesiącach
Zapobieganie nawrotom opryszczki (HSV) – osłabiona odporność	500 mg dwa razy na dobę	ocena po 6–12 miesiącach
Zapobieganie zakażeniom CMV po przeszczepieniu (≥12 lat)	2000 mg cztery razy na dobę	zazwyczaj 90 dni
Dzieci poniżej 12 lat	nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności	–

W leczeniu półpaśca lek należy zastosować jak najszybciej po rozpoznaniu, ponieważ brak jest danych dotyczących leczenia rozpoczętego po czasie dłuższym niż 72 godziny od wystąpienia wysypki. W leczeniu opryszczki najkorzystniejsze jest rozpoczęcie podawania leku w okresie prodromalnym lub tuż po pojawieniu się pierwszych zmian lub objawów¹.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny, a u pacjentów poddawanych hemodializie lek podaje się po zakończeniu zabiegu. Przez cały okres leczenia należy zapewnić odpowiednie nawodnienie organizmu².

Istotne przeciwwskazania do stosowania walacyklowiru

Nadwrażliwość na acyklowir

Poza nadwrażliwością na sam walacyklowir przeciwwskazaniem jest również nadwrażliwość na acyklowir, będący aktywnym metabolitem leku¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu walacyklowiru

Dostosowanie dawki do czynności nerek

Acyklowir jest usuwany z organizmu przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę walacyklowiru należy zmniejszyć. Prawdopodobieństwo zaburzeń czynności nerek jest większe u osób w podeszłym wieku, u których również należy rozważyć zmniejszenie dawki¹.

Zaburzenia neurologiczne

Zarówno pacjenci w podeszłym wieku, jak i pacjenci z zaburzeniami czynności nerek narażeni są na zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących układu nerwowego, takich jak splątanie, omamy czy zaburzenia świadomości, i należy ich uważnie obserwować w celu wykrycia takich objawów. W zgłoszonych przypadkach działania te zasadniczo ustępowały po zaprzestaniu leczenia².

Odpowiednie nawodnienie

U pacjentów zagrożonych odwodnieniem, zwłaszcza w podeszłym wieku, należy zapewnić przyjmowanie odpowiedniej ilości płynów. Podczas leczenia notowano wytrącanie się kryształków acyklowiru w nerkach, czemu przeciwdziała właściwe nawodnienie¹.

Reakcja polekowa DRESS

Podczas leczenia walacyklowirem zgłaszano występowanie reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), która może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli pojawią się objawy sugerujące tę reakcję, leczenie należy natychmiast przerwać, a u pacjenta, u którego wystąpiła reakcja DRESS związana z walacyklowirem, nigdy nie wolno wznawiać leczenia tym lekiem².

Duże dawki u pacjentów z osłabioną odpornością

Podczas stosowania dużych dawek walacyklowiru, takich jak w zapobieganiu cytomegalii, działania niepożądane, w tym nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego, mogą występować częściej niż podczas mniejszych dawek stosowanych w innych wskazaniach. U pacjentów tych należy uważnie obserwować zmiany czynności nerek i odpowiednio modyfikować dawkę¹.

Wybór drogi leczenia w półpaścu

U pacjentów z półpaścem powikłanym, w tym ze zmianami narządowymi, rozsianymi, neuropatiami ruchowymi, zapaleniem mózgu i powikłaniami mózgowo-naczyniowymi, należy stosować dożylne leczenie przeciwwirusowe. Leczenie dożylne powinni otrzymywać także pacjenci z osłabioną odpornością z półpaścem ocznym lub z dużym ryzykiem rozsiewu choroby².

Ryzyko przeniesienia opryszczki narządów płciowych

Pacjenta należy pouczyć, aby unikał kontaktów seksualnych w okresie występowania objawów zakażenia, nawet po rozpoczęciu terapii lekiem przeciwwirusowym. Zapobiegawcze stosowanie leku istotnie zmniejsza rozprzestrzenianie się wirusa, ale przeniesienie zakażenia nadal jest możliwe, dlatego zaleca się bezpieczne zachowania seksualne¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań wpływu walacyklowiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas oceny tej zdolności należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych leku, w tym możliwość wystąpienia zaburzeń neurologicznych².

Interakcje walacyklowiru

Leki nefrotoksyczne + walacyklowir

Podczas jednoczesnego stosowania z walacyklowirem produktów nefrotoksycznych, w tym aminoglikozydów, organicznych związków platyny, środków cieniujących zawierających jod, metotreksatu, pentamidyny, foskarnetu, cyklosporyny i takrolimusu, należy zachować ostrożność, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, i zapewnić odpowiednią kontrolę czynności nerek¹.

Cymetydyna i probenecyd + walacyklowir

Cymetydyna i probenecyd zmniejszają nerkowy klirens acyklowiru i zwiększają jego AUC poprzez hamowanie aktywnego wydzielania w cewkach nerkowych, a stosowane jednocześnie z walacyklowirem zwiększały AUC acyklowiru o około 65%. U pacjentów narażonych na większe stężenia acyklowiru, jak w leczeniu półpaśca lub w zapobieganiu CMV, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków hamujących wydzielanie cewkowe².

Tenofowir i inne leki wydzielane cewkowo + walacyklowir

Inne produkty lecznicze, w tym tenofowir, hamujące lub konkurujące o aktywne wydzielanie cewkowe, przyjmowane jednocześnie z walacyklowirem mogą zwiększać osoczowe stężenie acyklowiru, a podanie walacyklowiru może z kolei zwiększać stężenie tych leków w osoczu¹.

Mykofenolan mofetylu + walacyklowir

Podczas jednoczesnego podawania acyklowiru i nieczynnego metabolitu mykofenolanu mofetylu obserwowano zwiększenie AUC obu leków, natomiast po jednoczesnym podaniu walacyklowiru i mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom nie obserwowano zmian maksymalnych stężeń ani AUC. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania tych leków jest ograniczone².

Działania niepożądane walacyklowiru

Ból głowy i nudności

Ból głowy jest działaniem bardzo częstym (), a nudności działaniem częstym (). Są to najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, obejmujących leczenie półpaśca, leczenie i zapobieganie opryszczce narządów płciowych oraz leczenie opryszczki wargowej¹.

⚠ Zaburzenia neurologiczne i psychiczne

Zawroty głowy występują niezbyt często (), a dezorientacja, omamy, zaburzona świadomość, drżenia i pobudzenie – rzadko (). Ciężkie zaburzenia neurologiczne, takie jak ataksja, zaburzenia mowy, drgawki, encefalopatia, śpiączka, objawy psychotyczne i delirium, są działaniem o nieznanej częstości (). Zaburzenia te, czasami ciężkie i związane z encefalopatią, są zasadniczo przemijające i obserwowane głównie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub innymi czynnikami predysponującymi, a u pacjentów po przeszczepieniu narządu otrzymujących duże dawki leku w zapobieganiu CMV występują znacznie częściej².

⚠ Zaburzenia czynności nerek

Ból nerek i krwiomocz, często związane z innymi zaburzeniami nerek, występują niezbyt często (), a zaburzenie czynności nerek i ostra niewydolność nerek – rzadko (), zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku lub z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących większe dawki niż zalecane. Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek jest działaniem o nieznanej częstości ()¹.

⚠ Zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy

Zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy zaliczane są do cięższych działań niepożądanych walacyklowiru. Niewydolność nerek, mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną i małopłytkowość, czasami współistniejące, obserwowano u dorosłych z ciężkim osłabieniem odporności, zwłaszcza w zaawansowanym stadium zakażenia wirusem HIV, którzy w badaniach klinicznych otrzymywali przez dłuższy czas duże dawki leku (8000 mg na dobę)².

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Leukopenia i małopłytkowość występują niezbyt często (), przy czym leukopenię obserwowano głównie u pacjentów z osłabioną odpornością¹.

⚠ Reakcje nadwrażliwości

Anafilaksja jest działaniem rzadkim ()².

⚠ Reakcje skórne, w tym DRESS

Wysypka, w tym spowodowana nadwrażliwością na światło, oraz świąd występują niezbyt często (), a pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy – rzadko (). Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) jest działaniem o nieznanej częstości ()¹.

Zaburzenia żołądka i jelit

Wymioty i biegunka występują niezbyt często (), a dolegliwości w obrębie brzucha – rzadko ()².

Zaburzenia wątroby

Przemijające zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby, na przykład bilirubiny i enzymów wątrobowych, występuje niezbyt często ()¹.

Duszność

Duszność jest działaniem rzadkim ()².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a walacyklowir

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania walacyklowiru oraz umiarkowana liczba danych dotyczących stosowania acyklowiru w okresie ciąży, które nie wskazują na teratogenność ani toksyczność w okresie płodowym lub noworodkowym. Walacyklowir można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem¹.

Karmienie piersią a walacyklowir

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych acyklowir, główny metabolit walacyklowiru, przenika do mleka kobiecego, jednak po zastosowaniu dawek terapeutycznych nie oczekuje się oddziaływania na karmione dziecko, ponieważ przyjęta przez nie dawka jest mniejsza niż 2% dożylnej dawki terapeutycznej acyklowiru stosowanej w leczeniu opryszczki noworodków. Walacyklowir należy stosować ostrożnie w czasie karmienia piersią i tylko wtedy, gdy istnieje kliniczne wskazanie do jego stosowania².

Produkty handlowe z walacyklowirem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Vaciclor 500 mg	tabletki powlekane 500 mg	Rp
Vaciclor 1000 mg	tabletki powlekane 1000 mg	Rp