Diosmina

Diosmina to glikozyd flawonowy (diosmetyno-7-rutynozyd), otrzymywany półsyntetycznie z hesperydyny, flawanonu ze skórki owoców cytrusowych¹. Diosmina ma w Polsce dwa odrębne statusy prawne. Jest substancją czynną co najmniej 20 produktów leczniczych o kodzie ATC C05CA03, prawie wszystkich dostępnych bez recepty, stosowanych w objawach przewlekłej niewydolności żylnej i w zaostrzeniach choroby hemoroidalnej². Jest też składnikiem suplementów diety. Niemal cały materiał kliniczny dotyczy leków, przede wszystkim oczyszczonej zmikronizowanej frakcji flawonoidowej (MPFF), a nie suplementów.

Synonimy i nazewnictwo diosminy

• Diosmina (diosmin, łac. Diosminum) – nazwa substancji czynnej w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL).
• Diosmetyna (diosmetin) – aglikon diosminy, jedyna postać wykrywana w osoczu po podaniu doustnym.
• MPFF (micronised purified flavonoid fraction, oczyszczona zmikronizowana frakcja flawonoidowa) – preparat złożony w 90% z diosminy zmikronizowanej i w 10% z innych flawonoidów wyrażonych jako hesperydyna, znany pod nazwą handlową Daflon.
• Diosmina niezmikronizowana, półsyntetyczna (nonmicronized diosmin) – czysta diosmina o większych cząstkach, np. w dawce 600 mg w tabletce.
• Diosmina należy do flebotropów (leków wenoaktywnych, venoactive drugs), obok rutozydów, hydroksyetylorutozydów, dobesylanu wapnia i wyciągu z ruszczyka.

Działanie diosminy

Diosmina zwiększa napięcie ścian żył, zmniejsza zastój żylny i przepuszczalność naczyń włosowatych. ChPL leku z diosminą zmikronizowaną opisuje skrócenie czasu opróżniania żył w pletyzmografii okluzyjnej i zależność efektu od dawki, z optimum przy 1000 mg na dobę². Działanie przeciwzapalne, antyoksydacyjne, przeciwcukrzycowe i antyfibrotyczne opisano głównie w modelach in vitro i na zwierzętach, a nie w badaniach klinicznych¹.

Diosmina nie wchłania się w postaci niezmienionej. W osoczu po podaniu doustnym wykrywa się wyłącznie jej aglikon, diosmetynę, o długim okresie półtrwania wynoszącym 26–43 godziny³. Wielkość cząstek zmienia wchłanianie. W podwójnie zaślepionym badaniu krzyżowym u 12 zdrowych mężczyzn wchłonęło się 57,9% dawki diosminy zmikronizowanej i 32,7% dawki niezmikronizowanej⁴. Czy ta różnica przekłada się na skutek kliniczny, omawia sekcja o skuteczności.

Skuteczność kliniczna diosminy

Czy stosowanie diosminy łagodzi objawy przewlekłej niewydolności żylnej?

Stosowanie diosminy w postaci MPFF łagodzi uczucie ciężkości, ból i uczucie obrzęku nóg, ale najmocniejsze dane pochodzą z programu badań jednego preparatu. W metaanalizie 7 podwójnie zaślepionych RCT (randomizowanych badań kontrolowanych) z placebo, obejmującej 1692 pacjentów, ryzyko utrzymywania się uczucia ciężkości nóg było mniejsze o około dwie trzecie (ryzyko względne 0,35), uczucia obrzęku o około 60% (ryzyko względne 0,39), a bólu o około połowę (ryzyko względne 0,53)⁵. Autorzy ocenili większość dowodów jako wysokiej jakości, a badania jako obciążone w większości niskim ryzykiem błędu. Wniosek dotyczy wyłącznie MPFF, nie czystej diosminy.

Niezależny przegląd Cochrane ocenia całą klasę flebotropów ostrożniej. Obejmował 56 RCT z danymi ilościowymi (7690 uczestników), w tym 11 badań hidrosminy i diosminy. Stosowanie flebotropów prawdopodobnie nieznacznie zmniejsza obrzęk podudzi, o około 30% w porównaniu z placebo (ryzyko względne 0,70, 13 badań, 1245 osób, pewność umiarkowana), i zmniejsza obwód kostki średnio o około 4 mm. Na jakość życia prawdopodobnie nie wpływa (5 badań, 1639 osób, pewność umiarkowana)⁶. Autorzy zastrzegają, że wnioski dla poszczególnych grup flebotropów są ograniczone małą liczbą badań i niejednorodnymi wynikami.

W metaanalizie 10 RCT (1010 pacjentów) obwód kostki zmniejszył się o 0,80 cm przy MPFF, o 0,20 cm przy diosminie pojedynczej i o 0,11 cm przy placebo, więc stosowanie czystej diosminy dawało najmniejszy efekt spośród porównywanych flebotropów. To jednoosobowe opracowanie badań z lat 1975–2009, więc porównanie między lekami jest orientacyjne⁷.

Czy stosowanie diosminy niezmikronizowanej 600 mg daje taki sam efekt jak MPFF?

W jedynym większym bezpośrednim porównaniu stosowanie diosminy niezmikronizowanej 600 mg raz na dobę nie okazało się gorsze od MPFF 1000 mg, ale konstrukcja badania pozwala to stwierdzić tylko przy bardzo szerokiej tolerancji. Badanie z randomizacją objęło 120 pacjentów z przewlekłą chorobą żylną w stadiach C0–C3 (114 w analizie zgodnej z protokołem) i trwało 6 miesięcy. Nasilenie objawów na 100-milimetrowej skali wzrokowo-analogowej (VAS) zmniejszyło się o 24,9 mm przy diosminie i o 22,8 mm przy MPFF⁸. Margines dopuszczalnej gorszości (non-inferiority margin) ustalono na 20 mm, czyli niemal na wielkość całego obserwowanego efektu. Zaślepieni byli tylko pacjenci, badacze rozpoznawali lek po wielkości tabletki, a grupy placebo nie było. Dwoje autorów pracowało w firmie produkującej porównywaną diosminę niezmikronizowaną. Przegląd trzech porównań, współtworzony przez tę samą firmę, również nie znalazł różnic między postaciami⁹. Autorzy przeglądu podają, że w wytycznych diosmina 600 mg ma słabą rekomendację przy niskiej jakości dowodów (kategoria 2C), a MPFF silną przy umiarkowanej jakości (1B). Za oboma porównaniami stoi producent jednej z postaci, a niezależnego badania obu postaci z grupą placebo brakuje.

Czy stosowanie diosminy przyspiesza gojenie owrzodzeń żylnych?

Nie ma przekonujących dowodów, że stosowanie diosminy przyspiesza gojenie owrzodzeń żylnych. Metaanaliza 5 RCT (723 pacjentów) wskazywała, że dołączenie MPFF do kompresjoterapii i leczenia miejscowego zwiększa szansę wygojenia po 6 miesiącach o około jedną trzecią i skraca czas gojenia z 21 do 16 tygodni¹⁰. Obejmowała ona jednak dokumentację producenta, a trzy z pięciu badań nie miały placebo. Przegląd Cochrane tych samych pięciu badań zauważył, że cztery były słabo raportowane, a jedyne o niskim ryzyku błędu, niepublikowane, nie wykazało żadnej korzyści z MPFF (ryzyko względne 0,94)¹¹. Nowszy przegląd Cochrane dla całej klasy flebotropów również nie znalazł wpływu na gojenie owrzodzeń, przy niskiej pewności dowodów⁶.

Czy stosowanie diosminy łagodzi objawy choroby hemoroidalnej?

Stosowanie flawonoidów, w tym diosminy, zmniejsza krwawienie i odsetek chorych bez poprawy w chorobie hemoroidalnej, ale jakość badań jest niska lub umiarkowana, a wyniki podejrzane o błąd publikacji. W metaanalizie 14 RCT (1514 pacjentów) ryzyko braku poprawy było mniejsze o 58% (ryzyko względne 0,42), krwawienia o około dwie trzecie, a nawrotu o około połowę¹². Sami autorzy piszą, że ograniczenia metodologiczne, niejednorodność i możliwy błąd publikacji podają tę korzyść w wątpliwość. Przegląd Cochrane 20 RCT (2344 uczestników) potwierdził mniejszą szansę krwawienia, świądu i wydzieliny oraz większą szansę ogólnej poprawy (iloraz szans 15,99), bez istotnego wpływu na ból¹³.

Dla samej MPFF wyniki się rozchodzą. Niezależna metaanaliza 10 RCT (1164 uczestników) wskazała na korzyść wyłącznie w zakresie krwawienia, przy niskiej jakości dowodów, i brak istotnego efektu na pozostałe objawy¹⁴. Metaanaliza ilościowa zaledwie 4 badań podaje szerszą korzyść, także co do wydzieliny i ogólnej poprawy¹⁵. ChPL zaznacza, że leczenie żylaków odbytu diosminą jest wyłącznie objawowe i krótkotrwałe, a przy utrzymujących się dolegliwościach potrzebne jest badanie proktologiczne².

Czy stosowanie suplementu z diosminą łagodzi uczucie ciężkich nóg u osób zdrowych?

Jedyne odnalezione badanie z randomizacją, w którym podawano suplement diety, a nie lek, pokazało niewielką różnicę wobec placebo. W podwójnie zaślepionym RCT 122 zdrowe osoby z uczuciem ciężkich i zmęczonych nóg oraz pajączkami naczyniowymi (stadium C1) przyjmowały przez 56 dni 570 mg firmowego składnika z ponad 80% diosminy albo placebo¹⁶. Streszczenie podaje spadek uczucia ciężkości nóg o 41,7%, ale to zmiana wewnątrz grupy badanej. W grupie placebo ten objaw zmniejszył się o około jedną trzecią, a na końcu badania grupy różniły się o około 0,4 punktu na 10-punktowej skali. Różnica była istotna statystycznie, ale mała. Mrowienie i przepływ krwi w skórze nie różniły się między grupami. Badanie zarejestrowano dopiero po jego zakończeniu, analizowano tylko osoby, które ukończyły badanie, a skala objawów nie była walidowana. Badany składnik to produkt jednej firmy.

Czy stosowanie diosminy zmniejsza obrzęk po endoprotezoplastyce kolana?

Jedno wieloośrodkowe RCT sugeruje, że stosowanie diosminy zmniejsza obrzęk kończyny po endoprotezoplastyce stawu kolanowego, ale grupa kontrolna nie otrzymywała placebo. Badanie objęło 330 pacjentów z 13 szpitali w Chinach, którzy przez 14 dni po zabiegu przyjmowali diosminę 0,9 g dwa razy na dobę albo nic¹⁷. W grupie diosminy obrzęk łydki, uda i okolicy rzepki był mniejszy, podobnie jak ból przy ruchu. Nie różniły się ból w spoczynku, sprawność stawu, zakres ruchu, markery zapalne ani częstość powikłań.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla diosminy

Diosmina nie ma żadnego dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego w Unii Europejskiej. W odróżnieniu od większości składników roślinnych jej oświadczenia nie czekają w zawieszeniu (on hold), tylko zostały ocenione i odrzucone. Wniosek art. 13(1) rozp. (WE) 1924/2006 dotyczący utrzymania elastyczności i wytrzymałości ścian żył, zgłoszony m.in. z deklaracjami o wspieraniu krążenia żylnego w nogach, ma w rejestrze status nieudzielenia zezwolenia. Dwa wnioski art. 13(5) dla połączenia diosminy, trokserutyny i hesperydyny, dotyczące napięcia żylnego i przepuszczalności naczyń, również odrzucono, bo wnioskodawca nie przedstawił badań interwencyjnych u ludzi, z których dałoby się wyciągnąć wnioski¹⁸. Suplement z diosminą nie może więc na etykiecie przypisywać sobie korzyści dla żył ani krążenia.

Status oświadczeń żywnościowych trzeba odróżnić od dwóch innych reżimów. Diosmina jako lek jest dopuszczona do obrotu na podstawie dyrektywy 2001/83/WE jako zwykły produkt leczniczy z ChPL i kodem ATC, a nie jako tradycyjny produkt leczniczy roślinny. Komitet ds. Roślinnych Produktów Leczniczych (HMPC) Europejskiej Agencji Leków opracowuje monografie substancji i przetworów roślinnych. Diosmina jest związkiem wyodrębnionym o określonej budowie chemicznej i monografii HMPC dla niej nie odnaleziono. W katalogu nowej żywności (rozp. (UE) 2015/2283) diosmina z owoców cytrusowych figuruje jako składnik, który nie jest nową żywnością w suplementach diety¹⁹. Diosmina nie jest składnikiem odżywczym, więc nie ustalono dla niej wartości referencyjnych spożycia ani górnego tolerowanego poziomu spożycia, a lista maksymalnych dawek Zespołu do spraw Suplementów Diety przy Głównym Inspektorze Sanitarnym jej nie wymienia.

Bezpieczeństwo stosowania diosminy

Najczęstsze działania niepożądane diosminy to łagodne dolegliwości żołądkowo-jelitowe. W przeglądzie Cochrane przy stosowaniu flebotropów działania niepożądane występowały o około 14% częściej niż przy placebo (ryzyko względne 1,14, 37 badań, 5789 osób, pewność umiarkowana), głównie ze strony przewodu pokarmowego, a dane obejmowały wyłącznie krótkie okresy leczenia⁶. W sześciomiesięcznym porównaniu postaci przynajmniej jedno działanie niepożądane związane z lekiem zgłosiło 35,0% osób przyjmujących diosminę niezmikronizowaną i 26,7% przyjmujących MPFF, najczęściej nudności, niestrawność i biegunkę⁸. W polskiej obserwacji 327 pacjentów stosowanie diosminy zmikronizowanej w dawce 1000 i 2000 mg na dobę przez 4 miesiące nie zmieniało istotnie morfologii krwi, aktywności aminotransferaz, stężenia kreatyniny ani ciśnienia tętniczego, ale badanie nie miało grupy kontrolnej²⁰.

ChPL leków z diosminą nie zalecają jej stosowania w ciąży i w okresie karmienia piersią².

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego, ale danych u ludzi brakuje, dlatego ChPL zalecają unikanie diosminy w ciąży²¹. Jedyne badanie w ciąży było otwarte i objęło 50 kobiet z żylakami odbytu. Autorzy nie odnotowali wpływu na przebieg ciąży, masę urodzeniową ani rozwój niemowląt, ale bez grupy porównawczej taki wynik nie wystarcza do oceny ryzyka²². Brakuje też danych o skuteczności i bezpieczeństwie diosminy w obrzękach wynikających z zastoinowej niewydolności serca². U dzieci i młodzieży poniżej 18 lat bezpieczeństwa ani skuteczności nie określono²¹.

Interakcje diosminy

Dane o interakcjach pochodzą z pięciu badań farmakokinetycznych z jednego ośrodka w Indiach. Każde objęło 12 zdrowych mężczyzn, było otwarte i sekwencyjne (lek bez diosminy, potem po 9–10 dniach przyjmowania diosminy 500 mg na dobę). Wynik pokazuje, że diosmina hamuje kilka izoenzymów cytochromu P450 i glikoproteinę P, ale znaczenie kliniczne tych zmian u pacjentów nie zostało zbadane. ChPL poszczególnych leków ocenia je różnie: ChPL Diosminex wymienia interakcje z metronidazolem i diklofenakiem, a ChPL Phlebodia podaje, że istotnych klinicznie interakcji nie odnotowano²¹.

Karbamazepina + diosmina

Diosmina zwiększa stężenie karbamazepiny, a ponieważ ten lek ma wąski zakres terapeutyczny, to najważniejsza klinicznie interakcja diosminy. U 12 zdrowych mężczyzn po 10 dniach przyjmowania diosminy istotnie wzrosły maksymalne stężenie, pole pod krzywą stężenia (AUC) i okres półtrwania karbamazepiny, a zmniejszyło się powstawanie jej metabolitu, 10,11-epoksydu, co wskazuje na hamowanie CYP3A4²³. Pacjent leczony karbamazepiną nie powinien włączać diosminy bez konsultacji z lekarzem.

Metronidazol + diosmina

Po 9 dniach przyjmowania diosminy AUC metronidazolu było większe o 27%, a jego maksymalne stężenie o 24%, przy zmniejszonym wydalaniu metabolitów²⁴. Interakcję wymienia ChPL leku z diosminą zmikronizowaną².

Diklofenak + diosmina

Diosmina zwiększała AUC, maksymalne stężenie i okres półtrwania diklofenaku, co autorzy tłumaczą hamowaniem CYP2C9²⁵. Wynik może dotyczyć także innych substratów CYP2C9, czego jednak nie badano. W podobnym badaniu diosmina zwiększała też ekspozycję na chlorzoksazon, substrat CYP2E1²⁶.

Feksofenadyna i inne substraty glikoproteiny P + diosmina

Po 10 dniach przyjmowania diosminy maksymalne stężenie feksofenadyny wzrosło o 49,2%, a AUC o 64,4%, przy klirensie mniejszym o 41,3%²⁷. Feksofenadyna ma szeroki margines bezpieczeństwa, ale wynik wskazuje na hamowanie glikoproteiny P, co ma znaczenie przy substratach o wąskim zakresie terapeutycznym, takich jak digoksyna. Dla digoksyny badań z diosminą nie odnaleziono.

Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe + diosmina

ChPL leku z diosminą zmikronizowaną podaje, że diosmina może hamować agregację płytek krwi i przez to zwiększać ryzyko działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe². Badań klinicznych tego skojarzenia nie odnaleziono.

Dawkowanie diosminy

Dawki diosminy wynikają z ChPL leków i z badań klinicznych, a nie z norm żywienia, bo diosmina nie jest składnikiem odżywczym. Postać ma znaczenie: dawki MPFF i diosminy niezmikronizowanej nie są wymienne w przeliczeniu miligram na miligram.

Leki z diosminą są przeznaczone dla dorosłych. Suplementy diety zawierają zwykle od kilkuset miligramów do 1000 mg diosminy w porcji dziennej, często w połączeniu z hesperydyną, rutyną lub wyciągami roślinnymi, a skład i postać bywają deklarowane mniej precyzyjnie niż w ChPL.

Postacie diosminy

Diosmina jest dostępna w trzech zasadniczych postaciach. MPFF to 90% diosminy zmikronizowanej z 10% innych flawonoidów, w tabletkach 500 mg i 1000 mg. Diosmina niezmikronizowana, czysta, półsyntetyczna jest dostępna głównie w tabletkach 600 mg, a produkty lecznicze z diosminą 500 mg i 1000 mg ma w ofercie wielu producentów. Zmikronizowanie zwiększa wchłanianie diosminy o około trzy czwarte⁴, ale w jedynym bezpośrednim porównaniu klinicznym ta różnica nie przełożyła się na przewagę w łagodzeniu objawów.

Na rynku suplementów pojawiają się postacie o deklarowanej zwiększonej biodostępności. Jedna z nich, zmikronizowana diosmina z substancją buforującą, dała u 16 zdrowych ochotników 9,4 raza większą ekspozycję na diosmetynę niż zwykła diosmina zmikronizowana, ale pierwszy autor pracy był zatrudniony u producenta, a punktem końcowym było stężenie w osoczu, nie efekt kliniczny²⁸.