Metyloceluloza

Metyloceluloza to eter metylowy celulozy¹, a w recepturze pracuje dwojako. Jako substancja pomocnicza pełni funkcję wiążącą, zwiększającą lepkość i błonotwórczą², czyli tworzy podłoże hydrożelowe i zagęszcza fazę rozpraszającą zawiesin. Podana doustnie działa jako pęczniejący środek przeczyszczający i ma w Farmakopei własne dawki maksymalne³. Do polskiej receptury weszła niedawno, bo jeszcze w 2020 roku w Polsce żaden polimer żelujący nie był dopuszczony do obrotu jako surowiec recepturowy⁴, a rejestr wymienia dziś metylocelulozę dwóch podmiotów⁵.

Charakterystyka metylocelulozy

Jak nazywa się metyloceluloza na recepcie i w rejestrze?

Nazwa łacińska monografii to Methylcellulosum, polska metyloceluloza, angielska Methylcellulose, a definicja monografii nazywa surowiec eterem metylowym celulozy¹. Piśmiennictwo recepturowe posługuje się skrótem MC⁴, a rejestr surowców farmaceutycznych zna tylko nazwę polską⁵. Gotowy preparat na tym polimerze nosi nazwę hydrożelu albo żelu hydrofilowego⁴. Odpowiedniki nazw z recept zbiera wykaz synonimów recepturowych.

Jak wygląda metyloceluloza i w czym się rozpuszcza?

Farmakopea opisuje surowiec jako biały, żółtawobiały lub szarawobiały proszek albo granulki, higroskopijne po suszeniu¹. Rozpuszczalność rozstrzyga o całej technologii preparatu¹.

Stąd kolejność przy stole recepturowym. Polimer rozprasza się powoli w wodzie gorącej, a roztwór powstaje dopiero po ochłodzeniu dyspersji⁴. Ogrzewanie ma jednak własną granicę, bo temperatura flokulacji, czyli temperatura, w której w roztworze zaczyna zachodzić zmętnienie, jest dla metylocelulozy wyższa niż 50 °C¹. Roztwór wodny ma pH od 5,0 do 8,0¹.

Zastosowanie metylocelulozy w recepturze

Do czego służy metyloceluloza w preparatach recepturowych?

Hydrożele, czyli żele hydrofilowe, to półstałe preparaty na skórę, błony śluzowe i rany, w których wodę albo mieszaninę wody z glicerolem lub glikolem propylenowym żeluje się polimerem⁴. Monografia leków sporządzanych w aptece określa takie podłoże jako roztwór polimeru w wodzie⁶.

Podłoże hydrożelowe wybiera się tam, gdzie tłuste podłoże przeszkadza, czyli w ostrych stanach zapalnych, na zmianach wysiękowych, na ranach, na skórze przetłuszczonej i trądzikowej, na skórze owłosionej oraz na błonach śluzowych⁴. Nie pozostawia tłustego filmu, zmywa się wodą i wykazuje mukoadhezję⁴.

Poza podłożem metyloceluloza służy do zagęszczania preparatów płynnych. Pochodne celulozy, w tym metyloceluloza, zwiększają lepkość i stabilizują zawiesiny oraz emulsje, także doustne⁴. Substancja nierozpuszczalna wprowadzona do żelu zwykle nie sedymentuje, bo lepkość podłoża jest duża⁴.

Osobno stoi podanie doustne. Wykaz dawek przypisuje metylocelulozie działanie pęczniejącego środka przeczyszczającego³, czyli traktuje ją jako substancję czynną, a nie tylko pomocniczą.

Stężenia i dawki maksymalne metylocelulozy

Wykaz dawek Farmakopei Polskiej XIII podaje dla metylocelulozy jedną drogę podania, doustną³.

Wartości z wykazu ustalono dla mężczyzny w wieku od 20 do 40 lat o masie ciała około 70 kg, bez chorób towarzyszących⁷. Jeżeli ze składu recepty i sposobu użycia leku wynika, że dawka maksymalna została przekroczona, a osoba wystawiająca receptę tego nie oznaczyła, ilość surowca zmniejsza się do wielkości wyznaczonej przez dawkę maksymalną⁷.

Ilość polimeru w preparacie zewnętrznym wyznacza natomiast żądana konsystencja, a piśmiennictwo recepturowe podaje dla pochodnych celulozy trzy typowe zakresy⁴.

Na 100 g żelu potrzeba zwykle około 2 g polimeru⁴. Naważkę dla stężenia z recepty wyliczysz kalkulatorem stężeń recepturowych.

Który gatunek metylocelulozy zamówić do apteki?

Wytwórca ma obowiązek podać na etykiecie preparatu lepkość nominalną w milipaskalosekundach², a to ta wartość rozstrzyga o wyborze gatunku. Lepkość podaje się także w certyfikacie analitycznym, razem ze stężeniem roztworu, dla którego ją zmierzono, najczęściej od 1% do 5% w temperaturze 20 °C, przy czym 1 mPa·s odpowiada 1 cPs⁴. Gatunek o wyższej lepkości wymaga obniżenia stężenia polimeru, żeby uzyskać tę samą konsystencję⁴. Preparat zbyt rzadki jest już tylko płynem o zwiększonej lepkości, a zbyt gęsty sprawia trudność przy rozprowadzaniu na skórze i przy pobieraniu dawki z opakowania⁴.

Niezgodności recepturowe metylocelulozy

Kluczowa niezgodność recepturowa metylocelulozy objawia się spadkiem lepkości preparatu.

• Ogrzewanie powyżej temperatury flokulacji. Powyżej niej roztwór mętnieje, a monografia wymaga dla metylocelulozy temperatury flokulacji wyższej niż 50 °C¹. Wysoka temperatura należy też do czynników degradujących polimer i obniżających lepkość⁴.
• Skrajne pH. Wysokie i niskie pH degraduje polimer, przez co lepkość roztworu spada⁴. Własny odczyn roztworu metylocelulozy mieści się w granicach od 5,0 do 8,0¹.
• Zanieczyszczenie mikrobiologiczne. Enzymy bakterii i grzybów rozkładają polimer, dlatego w hydrożelach przeznaczonych do dłuższego przechowywania stosuje się środek konserwujący⁴.
• Bezwodny etanol, aceton i toluen. Metyloceluloza praktycznie się w nich nie rozpuszcza¹, więc nie są to rozpuszczalniki, przez które wprowadza się ją do preparatu.
• Sole, parabeny i substancje utleniające. Piśmiennictwo wymienia je przy wszystkich pochodnych celulozy, ale w praktyce, zwłaszcza w roztworach mniej stężonych, niezgodność ta raczej nie występuje⁴.

Substancje o charakterze kationowym niezgodnością nie są. Metyloceluloza jest polimerem niejonowym, a zmiana lepkości i wytrącenie polimeru pod wpływem kationów dotyczą karmelozy sodowej, jedynej anionowej żelującej pochodnej celulozy⁴.

Pary składników z konkretnej recepty sprawdzisz w analizatorze niezgodności recepturowych.

Sporządzanie preparatów z metylocelulozą

Podłoże hydrożelowe powstaje przez rozproszenie substancji żelującej w fazie wodnej, na zimno albo na ciepło, zależnie od rodzaju polimeru⁶. Metyloceluloza należy do polimerów rozpraszanych na gorąco⁴.

1. Odważony polimer dodawać stopniowo, powoli, do intensywnie mieszanej wody gorącej.
2. Ochłodzić dyspersję, dodając wodę zimną albo pozostawiając preparat w lodówce, aż powstanie klarowny roztwór.

Cieczą poddawaną żelowaniu może być od razu wodny roztwór substancji czynnej, z dodatkiem glicerolu, innych współrozpuszczalników lub buforów⁴. Sam glicerol w stężeniu do 30% spowalnia wysychanie hydrożelu w opakowaniu i po nałożeniu na skórę⁴.

Substancję czynną do gotowego podłoża wprowadza się dwiema drogami, zależnie od jej rozpuszczalności⁶.

• składnik rozpuszczalny w wodzie rozpuszcza się w fazie wodnej przed utworzeniem hydrożelu albo miesza jako gotowy roztwór z podłożem hydrożelowym,
• składnik nierozpuszczalny w wodzie uciera się z podłożem hydrożelowym.

Kontrola po sporządzeniu jest wzrokowa. Preparat rozprowadzony cienką warstwą, na przykład na płytce szklanej, ma wykazywać jednolite rozproszenie cząstek stałych bez grudek i aglomeratów, a żel sporządzony z samych składników rozpuszczalnych nie może zawierać widocznych cząstek stałych⁶.

Gdy metyloceluloza zagęszcza zawiesinę doustną, obowiązuje kolejność właściwa dla tej postaci leku⁶.

1. Rozetrzeć składniki stałe w moździerzu do proszku bardzo miałko rozdrobnionego.
2. Zwilżyć proszek fazą rozpraszającą lub jej składnikiem, aż powstanie jednorodna pasta.
3. Rozcieńczać pastę kolejnymi porcjami fazy płynnej, popłukując moździerz pozostałą ilością.

Gotowa zawiesina po 30 sekundach wstrząsania ma utrzymywać jednolite rozproszenie nie krócej niż 3 minuty⁶.

Przechowywanie i trwałość metylocelulozy

Preparat z metylocelulozą zawiera wodę, więc jego okres przydatności wyznacza obecność konserwantu⁸.

Okresy te odnoszą się do preparatu w dobrze zamkniętym pojemniku, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C i bez dostępu światła⁸. Większość hydrożeli recepturowych powstaje bez konserwantu, więc w praktyce obowiązuje termin siedmiodniowy⁴. Datę dla konkretnego preparatu wyznaczysz kalkulatorem trwałości leku recepturowego.

Przechowywanie w zbyt wysokiej temperaturze powoduje wytrącenie osadu w gotowym hydrożelu⁴. Wyjaławianie w autoklawie jest możliwe, ale może wiązać się z częściową utratą lepkości preparatu⁴.

Bezpieczeństwo stosowania metylocelulozy

Metyloceluloza nie występuje w Wykazie A, Wykazie B ani Wykazie N⁹. Pełne zestawienia portal publikuje osobno jako wykaz A, wykaz N i wykaz P.

Pochodne celulozy cechuje wysoka biozgodność i niewielki potencjał uczulający⁴. Uwagi pacjentów dotyczą samej postaci leku. Po nałożeniu hydrożelu woda odparowuje, co daje efekt chłodzący, a pozostała błonka polimeru chłonie wysięk i na skórze przesuszonej pogłębia uczucie suchości⁴. Mimo że woda stanowi czasem ponad 95% masy preparatu, hydrożel nie działa nawilżająco⁴. Błonka polimeru bywa też odczuwana jako ciągnięcie skóry, a efekt ten częściowo znosi dodatek glicerolu, pełniącego rolę plastyfikatora⁴.

Surowce dopuszczone do obrotu

Zestawienie na podstawie rejestru⁵.