Breyanzi

2.1 Opis ogólny

Breyanzi (lizokabtagen maraleucel) to produkt na bazie zmodyfikowanych genetycznie komórek autologicznych do terapii ukierunkowanej na antygen CD19, zawierający oczyszczone limfocyty T CD8+ i CD4+ w postaci o ustalonym składzie, transdukowane w warunkach ex vivo z wykorzystaniem niezdolnego do replikacji wektora lentiwirusowego, wykazujący ekspresję chimerycznych receptorów antygenowych (CAR) anty-CD19, zawierających domenę wiążącą jednołańcuchowy fragment zmienny (scFv) pochodzącą z mysiego przeciwciała monoklonalnego specyficznego dla CD19 (mAb;

FMC63) i część kostymulującej endodomeny 4-IBB i domen sygnałowych łańcucha CD3 zeta (ζ) oraz nieczynny skrócony receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (ang. truncated epidermal growth factor receptor, EGFRt).

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Produkt leczniczy Breyanzi zawiera żywotne limfocyty T CAR+ i ma ustalony skład obejmujący składnik z komórkami CD8+ oraz składnik z komórkami CD4+:

Składnik z komórkami CD8+

Każda fiolka zawiera lizokabtagen maraleucel w zależnym od serii stężeniu autologicznych żywotnych limfocytów T, zmodyfikowanych genetycznie, by wykazywały ekspresję chimerycznego receptora antygenowego (CAR) anty-CD19 (żywotne limfocyty T CAR+). Produkt leczniczy jest pakowany w jedną albo większą liczbę fiolek zawierających dyspersję 5,1–322 × 10 6 żywotnych limfocytów T CAR+ (1,1–70 × 10 6 żywotnych limfocytów T CAR+/ml) zawieszonych w roztworze do krioprezerwacji.

Każda fiolka zawiera 4,6 ml składnika z komórkami CD8+.

Składnik z komórkami CD4+

Każda fiolka zawiera lizokabtagen maraleucel w zależnym od serii stężeniu autologicznych żywotnych limfocytów T, zmodyfikowanych genetycznie, by wykazywały ekspresję chimerycznego receptora antygenowego (CAR) anty-CD19 (żywotne limfocyty T CAR+). Ten produkt leczniczy jest pakowany w jedną albo większą liczbę fiolek zawierających dyspersję 5,1–322 × 10 6 żywotnych limfocytów T CAR+ (1,1–70 × 10 6 żywotnych limfocytów T CAR+/ml) zawieszonych w roztworze do krioprezerwacji.

Każda fiolka zawiera 4,6 ml produktu składnika z komórkami CD4+.

Do uzyskania dawki produktu leczniczego Breyanzi może być konieczne użycie więcej niż jednej fiolki składnika z komórkami CD8+ i (lub) składnika z komórkami CD4+. Całkowita objętość do podania i liczba wymaganych fiolek może różnić się dla każdego składnika z komórkami.

Informacje o składzie ilościowym dotyczące każdego składnika z komórkami w produkcie leczniczym, w tym o liczbie fiolek (patrz punkt 6) przeznaczonych do podania, zamieszczono w świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC) umieszczonym w pokrywie kriopojemnika służącego do transportu. Świadectwo RfIC każdego składnika podaje całkowitą objętość do podania, liczbę wymaganych fiolek oraz objętość do pobrania z każdej fiolki, obliczoną na podstawie stężenia poddanych krioprezerwacji żywotnych limfocytów T CAR+.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Produkt leczniczy zawiera 12,5 mg sodu, 6,5 mg potasu i 0,35 ml (7,5% v/v) dimetylosulfotlenku (DMSO) na fiolkę (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Dyspersja do infuzji (infuzja).

Lekko nieprzezroczysta do nieprzezroczystej, bezbarwna do żółtej lub brązowawożółta dyspersja.

Produkt leczniczy Breyanzi jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), chłoniakiem z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade B-cell lymphoma, HGBCL), pierwotnym chłoniakiem śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL) oraz chłoniakiem grudkowym stopnia 3B (ang. follicular lymphoma grade 3B, FL3B), u których nastąpił nawrót w ciągu 12 miesięcy od zakończenia immunochemioterapii pierwszego rzutu lub którzy są oporni na leczenie.

Produkt leczniczy Breyanzi jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL, PMBCL i FL3B, u których zastosowano dwie lub więcej linii leczenia systemowego.

Produkt leczniczy Breyanzi jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma, FL), u których zastosowano dwie lub więcej linii leczenia systemowego.

Produkt leczniczy Breyanzi jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma, MCL), u których zastosowano dwie lub więcej linii leczenia systemowego, w tym leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (ang. Bruton’s tyrosine kinase, BTK).

Produkt leczniczy Breyanzi musi być podawany wyłącznie w kwalifikowanym ośrodku leczniczym.

Leczenie należy rozpocząć pod kierunkiem i prowadzić pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego i przeszkolonym w zakresie podawania produktu leczniczego Breyanzi i postępowania z pacjentami leczonymi takim produktem.

W związku z możliwością wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (CRS) przed rozpoczęciem infuzji produktu leczniczego Breyanzi należy przygotować co najmniej jedną dawkę tocilizumabu oraz sprzęt

ratunkowy dla każdego pacjenta. Ośrodek prowadzący leczenie musi mieć możliwość uzyskania dostępu do dodatkowych dawek tocilizumabu w ciągu 8 godzin po podaniu każdej poprzedniej dawki.

W wyjątkowym przypadku, kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu braków Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie alternatywne środki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Breyanzi jest przeznaczony do stosowania autologicznego (patrz punkt 4.4).

Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji, zawierającą żywotne limfocyty T CAR+ w postaci dyspersji w jednej fiolce lub w większej liczbie fiolek.

Dawka docelowa to 100 × 10 6 żywotnych limfocytów T CAR+ (i obejmuje dwa składniki: składnik z komórkami CD4+ i składnik z komórkami CD8+ w docelowym stosunku 1:1) z zakresu 44-120 × 10 6 żywotnych limfocytów T CAR+. Dodatkowe informacje o dawkowaniu podano w załączonym świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC).

Przed wdrożeniem schematu chemioterapii limfodeplecyjnej należy potwierdzić dostępność produktu leczniczego Breyanzi.

Przed podaniem chemioterapii limfodeplecyjnej i produktu leczniczego Breyanzi pacjentów należy poddać ponownej ocenie klinicznej, aby upewnić się, że nie ma powodów uzasadniających opóźnienie leczenia (patrz punkt 4.4).

Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna)

Należy podawać dożylnie przez 3 dni chemioterapię limfodeplecyjną złożoną z cyklofosfamidu w dawce 300 mg/m 2 /dobę i fludarabiny w dawce 30 mg/m 2 /dobę. Informacje dotyczące dostosowania dawki w przypadku zaburzenia czynności nerek znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego cyklofosfamidu i fludarabiny.

Produkt leczniczy Breyanzi należy podać po upływie od 2 do 7 dni od zakończenia chemioterapii limfodeplecyjnej.

W przypadku opóźnienia podania infuzji produktu leczniczego Breyanzi po zakończeniu chemioterapii limfodeplecyjnej o więcej niż 2 tygodnie należy ponownie zastosować u pacjenta chemioterapię limfodeplecyjną przed podaniem infuzji (patrz punkt 4.4).

Premedykacja

W ramach premedykacji zaleca się podanie paracetamolu i difenhydraminy (25–50 mg dożylnie lub doustnie) lub innego leku przeciwhistaminowego H 1 na 30–60 minut przed infuzją produktu leczniczego Breyanzi, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji na infuzję.

Należy unikać profilaktycznego stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, ponieważ mogą mieć wpływ na działanie produktu leczniczego Breyanzi (patrz punkt 4.4).

Monitorowanie po zakończeniu infuzji

• W pierwszym tygodniu po podaniu infuzji stan pacjentów należy kontrolować 2–3 razy w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS, zdarzeń neurologicznych i innych działań toksycznych. Lekarze powinni rozważyć hospitalizację po wystąpieniu pierwszych objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS i (lub) zdarzeń neurologicznych.
• Częstość kontroli po pierwszym tygodniu powinna być ustalona zgodnie z zaleceniami lekarza, a kontrole należy kontynuować przez co najmniej 2 tygodnie po infuzji.
• Pacjentów należy poinstruować, aby przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu infuzji przebywali w pobliżu wykwalifikowanego ośrodka leczniczego.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z czynnym zakażeniem wirusem HIV, HBV lub HCV.

Przed pobraniem komórek w celu wytworzenia produktu należy wykonać badania przesiewowe na obecność zakażenia wirusem HIV, czynnego zakażenia wirusem HBV i czynnego zakażenia wirusem HCV. Materiał pobrany metodą leukaferezy od pacjentów z czynnym zakażeniem wirusem HIV lub czynnym zakażeniem wirusem HCV nie zostanie dopuszczony do wytwarzania produktu (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (z klirensem kreatyniny ≤ 30 ml/min).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Breyanzi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Breyanzi jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego.

Przygotowanie produktu leczniczego Breyanzi

Przed rozmrożeniem fiolek należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada niepowtarzalnym danym pacjenta umieszczonym na pojemniku transportowym, tekturowym opakowaniu zewnętrznym oraz w świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC). Całkowita liczba przeznaczonych do podania fiolek musi zostać także sprawdzona z dotyczącymi danego pacjenta informacjami w świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC) (patrz punkt 4.4). W razie jakichkolwiek rozbieżności pomiędzy etykietami i danymi identyfikacyjnymi pacjenta należy niezwłocznie skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym.

Podanie

• NIE stosować filtra antyleukocytarnego.
• Przed rozpoczęciem infuzji i podczas rekonwalescencji należy zapewnić dostępność tocilizumabu lub — w wyjątkowym przypadku, kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu braków Europejskiej Agencji Leków — odpowiednich alternatyw oraz wyposażenia ratunkowego.
• Należy potwierdzić zgodność tożsamości pacjenta z danymi identyfikacyjnymi pacjenta zamieszczonymi na etykiecie strzykawki załączonej do odpowiedniego świadectwa zwolnienia do infuzji (RfIC).
• Po pobraniu składników produktu leczniczego Breyanzi do strzykawek należy podać je jak najszybciej. Całkowity czas od wyjęcia produktu z miejsca zamrożenia do podania pacjentowi nie powinien przekraczać 2 godzin.

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, podawania, środków podejmowanych w razie przypadkowego narażenia na działanie i usuwania produktu leczniczego Breyanzi, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania do stosowania chemioterapii limfodeplecyjnej.

Identyfikowalność

Należy stosować wymogi dotyczące identyfikowalności produktów leczniczych terapii zaawansowanej na bazie komórek. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwę produktu, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy zachować przez 30 lat od upływu terminu ważności produktu.

Zastosowanie autologiczne

Produkt leczniczy Breyanzi jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i w żadnych okolicznościach nie należy go podawać innym pacjentom. Produktu leczniczego Breyanzi nie należy podawać, jeśli informacje na etykiecie produktu oraz w świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC) nie odpowiadają tożsamości pacjenta.

Przyczyny opóźnienia leczenia

Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem produktem leczniczym Breyanzi należy opóźnić podanie infuzji w przypadku wystąpienia u pacjenta któregokolwiek z poniższych schorzeń:

• nieustępujące, ciężkie działania niepożądane (w szczególności zdarzenia dotyczące płuc, zdarzenia dotyczące serca lub niedociśnienie tętnicze), w tym ciężkie działania niepożądane występujące po uprzednim zastosowaniu chemioterapii;
• czynne, niekontrolowane zakażenia lub choroby zapalne;
• czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD).

W przypadku opóźnienia podania infuzji produktu leczniczego Breyanzi, patrz punkt 4.2.

Donacja krwi, narządów, tkanek i komórek

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Breyanzi nie mogą zostawać dawcami krwi, narządów, tkanek i komórek do celów transplantacyjnych.

Chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

Brak doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Breyanzi u pacjentów z pierwotnym chłoniakiem OUN. Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego Breyanzi u pacjentów z wtórnym chłoniakiem OUN jest ograniczone (patrz punkt 5.1).

Wcześniejsze leczenie produktami skierowanymi przeciwko CD19

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego Breyanzi u pacjentów wcześniej leczonych produktami ukierunkowanymi na antygen CD19 jest ograniczone (patrz punkt 5.1).

Dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia CD19 leczonych produktem Breyanzi są ograniczone. Pacjenci ze statusem CD19-ujemnym w badaniu immunohistochemicznym mogą nadal wykazywać ekspresję CD19. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z leczeniem produktem Breyanzi pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia CD19.

Zespół uwalniania cytokin

Po podaniu infuzji produktu leczniczego Breyanzi może wystąpić CRS, w tym reakcje prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia chłoniaka z dużych komórek B (LBCL), mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 4 dni (zakres: od

1 do 63 dni, z czego górna granica wynika z wystąpienia u jednego pacjenta CRS bez gorączki). U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linii leczenia LBCL, mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 4 dni (zakres: od 1 do 14 dni). U pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu FL, mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 6 dni (zakres: od 1 do 17 dni).

U pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu MCL, mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 4 dni (zakres: od 1 do 10 dni). U mniej niż połowy wszystkich pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi obserwowano pewnego stopnia CRS (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych duża masa guza przed infuzją produktu leczniczego Breyanzi wiązała się z większą częstością występowania CRS.

Do leczenia CRS po podaniu infuzji produktu leczniczego Breyanzi stosowano tocilizumab i (lub) kortykosteroidy (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie i postępowanie w przypadku CRS

CRS należy stwierdzić na podstawie obrazu klinicznego. Pacjentów należy poddać ocenie pod kątem innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego oraz zastosować odpowiednie leczenie.

Przed rozpoczęciem infuzji produktu leczniczego Breyanzi w ośrodku musi być dostępna co najmniej jedna dawka tocilizumabu na każdego pacjenta. Ośrodek leczniczy powinien być w stanie uzyskać dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin po podaniu każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowym przypadku, kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu braków Europejskiej Agencji Leków, ośrodek leczniczy musi mieć dostęp do odpowiednich alternatywnych środków zamiast tocilizumabu do leczenia CRS. W pierwszym tygodniu po podaniu infuzji produktu leczniczego Breyanzi stan pacjentów należy kontrolować 2–3 razy w wykwalifikowanym ośrodku leczniczym w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS. Częstość kontroli po pierwszym tygodniu należy ustalić zgodnie z oceną lekarza, a kontrole należy kontynuować przez co najmniej 2 tygodnie po infuzji. Należy poinformować pacjentów i opiekunów o potencjalnym ryzyku późnego wystąpienia CRS i poinstruować ich, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek przedmiotowych lub podmiotowych objawów CRS natychmiast wezwali pomoc medyczną.

W momencie wystąpienia pierwszego objawu przedmiotowego CRS należy włączyć leczenie wspomagające, tocilizumab lub tocilizumab i kortykosteroidy, zgodnie z informacjami zamieszczonymi w tabeli 1. Produkt leczniczy Breyanzi nadal rozprzestrzenia się w organizmie po podaniu tocilizumabu i kortykosteroidów (patrz punkt 5.2).

U pacjentów, u których wystąpił CRS, należy uważnie monitorować czynność serca i narządów do czasu ustąpienia objawów. W przypadku ciężkiego albo zagrażającego życiu CRS należy rozważyć monitorowanie na oddziale intensywnej terapii i leczenie wspomagające.

U pacjentów z ciężkim lub nieodpowiadającym na leczenie CRS należy wziąć pod uwagę ocenę pod kątem limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)/zespołu aktywacji makrofagów (ang. macrophage activation syndrome, MAS). Leczenie HLH/MAS należy prowadzić zgodnie z wytycznymi instytucji.

W razie podejrzenia wystąpienia działań neurotoksycznych równocześnie z CRS należy podawać:

• kortykosteroidy zgodnie z zaleceniami bardziej agresywnej spośród interwencji określonych w tabelach 1. i 2., w zależności od stopnia nasilenia CRS i działań neurotoksycznych;
• tocilizumab, w zależności od stopnia nasilenia CRS wg tabeli 1.;
• leki przeciwdrgawkowe, w zależności od stopnia nasilenia działań neurotoksycznych wg tabeli 2.

Tabela 1.: Wytyczne dotyczące oceny stopnia nasilenia i leczenia CRS

a Lee i wsp., 2014.

b W przypadku rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów kontynuować podawanie przez co najmniej 3 dawki lub do czasu ustąpienia objawów i rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów.

Neurologiczne działania niepożądane

Po zastosowaniu produktu leczniczego Breyanzi obserwowano działania neurotoksyczne, w tym zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), które mogą prowadzić do zgonu lub zagrażać życiu i występować jednocześnie z CRS, po ustąpieniu CRS lub w przypadku braku CRS. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej jedną linię LBCL, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 8 dni (zakres: od 1 do 63 dni), a w przypadku pacjentów, którzy otrzymali dwie lub więcej linii leczenia LBCL, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 9 dni (zakres: od 1 do 66 dni). Natomiast u pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu FL, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 8 dni (zakres:

od 4 do 16 dni), a u pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Breyanzi w leczeniu MCL, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 8 dni (zakres: od 1 do 25 dni). Do najczęstszych objawów neurologicznych należały: encefalopatia, drżenie, afazja, majaczenie, zawroty głowy i ból głowy (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie i leczenie działań neurotoksycznych

W pierwszym tygodniu po podaniu infuzji produktu leczniczego Breyanzi stan pacjentów należy kontrolować 2–3 razy w wykwalifikowanym ośrodku leczniczym w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań neurotoksycznych. Częstość monitorowania po pierwszym tygodniu należy ustalić zgodnie z oceną lekarza, a kontrole należy kontynuować przez co najmniej 2 tygodnie po infuzji. Należy poinformować pacjentów i opiekunów o potencjalnym ryzyku późnego wystąpienia działań neurotoksycznych i poinstruować ich, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek przedmiotowych lub podmiotowych objawów działań neurotoksycznych natychmiast wezwali pomoc medyczną.

W razie podejrzenia wystąpienia działania neurotoksycznego należy wdrożyć leczenie zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli 2. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych, w tym zdarzenia naczyniowe. W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu działań neurotoksycznych należy zapewnić leczenie wspomagające w warunkach intensywnej opieki.

W razie podejrzenia wystąpienia CRS równocześnie z działaniem neurotoksycznym należy podawać:

• kortykosteroidy zgodnie z zaleceniami bardziej agresywnej spośród interwencji określonych w tabelach 1. i 2., w zależności od stopnia nasilenia CRS i działań neurotoksycznych;
• tocilizumab, zależnie od stopnia nasilenia CRS wg tabeli 1.;
• leki przeciwdrgawkowe, w zależności od stopnia nasilenia działań neurotoksycznych wg tabeli 2.

Tabela 2.: Wytyczne dotyczące oceny stopnia nasilenia i leczenia działania neurotoksycznego (ang. neurologic toxicity, NT), w tym ICANS Stopień nasilenia działania neurotoksycznego, w Kortykosteroidy i leki przeciwdrgawkowe tym występujące objawy a

EEG = Eelektroencefalogram; ICE = encefalopatia związana z komórkami efektorowymi układu odpornościowego;

ICP = ciśnienie wewnątrzczaszkowe.

*Ocena według powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych amerykańskiego Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) lub wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) / dotyczących zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) a Postępowanie zależy od najcięższego zdarzenia, którego nie można przypisać żadnej innej przyczynie.

b Jeśli pacjent jest wybudzony i jest w stanie wykonać ocenę ICE, należy wziąć pod uwagę: orientację (orientuje się co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); nazewnictwo (potrafi nazwać 3 przedmioty, np. wskazać na zegar, długopis, guzik = 3 punkty); wykonywanie poleceń (np. „pokaż mi 2 palce” lub „zamknij oczy i wystaw język” = 1 punkt);

umiejętność pisania (umiejętność pisania standardowego zdania = 1 punkt) oraz uwagę (odlicza w dół od 100 co dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent jest nieprzytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (stopień 4 ICANS) = 0 punktów.

c Nie można przypisać do żadnej innej przyczyny.

Zakażenia i gorączka neutropeniczna

Produktu leczniczego Breyanzi nie należy podawać pacjentom z klinicznie istotnym czynnym zakażeniem ani stanem zapalnym. Po przyjęciu tego produktu leczniczego u pacjentów występowały ciężkie zakażenia, w tym zakażenia zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8).

Przed podaniem i po podaniu produktu należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia i wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy podawać

profilaktycznie leki przeciwdrobnoustrojowe zgodnie ze standardowymi wytycznymi obowiązującymi w danej placówce.

Po leczeniu produktem leczniczym Breyanzi u pacjentów obserwowano gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.8), która może występować jednocześnie z CRS. W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej należy przeprowadzić ocenę zakażenia i zastosować leczenie antybiotykami o szerokim spektrum działania, płynoterapię oraz inne metody leczenia wspomagającego według wskazań medycznych.

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Breyanzi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich/prowadzących do zgonu zakażeń wirusem COVID-19. Pacjentów należy pouczyć o istotnym znaczeniu stosowania środków zapobiegawczych.

Reaktywacja zakażenia wirusowego

U pacjentów z obniżoną odpornością może wystąpić reaktywacja zakażenia wirusem (np. HBV, ludzkim wirusem herpes typu 6 [HHV-6] i wirusem Johna Cunninghama [JC]).

Objawy reaktywacji zakażenia wirusowego mogą skomplikować i opóźnić rozpoznanie oraz właściwe leczenie działań niepożądanych związanych z limfocytami T z ekspresją receptora CAR. Należy przeprowadzić odpowiednie oceny diagnostyczne w celu odróżnienia takich objawów od działań niepożądanych związanych z limfocytami T z ekspresją receptora CAR.

U pacjentów leczonych produktami leczniczymi skierowanych przeciwko limfocytom B może nastąpić reaktywacja zakażenia wirusem HBV, prowadząca w niektórych przypadkach do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. U pacjentów z zakażeniem HBV w wywiadzie zalecane jest profilaktyczne przeciwwirusowe leczenie supresyjne, aby zapobiec reaktywacji zakażenia HBV w czasie i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Breyanzi (patrz punkt 5.1).

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi, którzy byli wcześniej leczeni innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, zgłaszano reaktywację wirusa JC, prowadzącą do postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Zgłaszano przypadki zakończone zgonem.

Badania serologiczne

Przed pobraniem komórek w celu wytworzenia produktu należy przeprowadzić badania przesiewowe na obecność zakażenia wirusami HBV, HCV i HIV (patrz punkt 4.2).

Utrzymujące się cytopenie

Przez kilka tygodni po chemioterapii limfodeplecyjnej i podaniu infuzji produktu leczniczego Breyanzi u pacjentów mogą wystąpić cytopenie (patrz punkt 4.8). Przed podaniem i po podaniu produktu leczniczego Breyanzi należy kontrolować morfologię krwi. Utrzymujące się cytopenie należy leczyć zgodnie z wytycznymi klinicznymi.

Hipogammaglobulinemia

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi może wystąpić aplazja limfocytów B prowadząca do hipogammaglobulinemii. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi bardzo często obserwowano hipogammaglobulinemię (patrz punkt 4.8). Po zastosowaniu leczenia należy kontrolować stężenie immunoglobulin i wdrożyć postępowanie zgodne z wytycznymi klinicznymi, w tym środki ostrożności w celu zapobiegania zakażeniom, profilaktykę antybiotykową i (lub) podawanie immunoglobulin.

Wtórne nowotwory złośliwe w tym pochodzące z limfocytów T

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi mogą wystąpić wtórne nowotwory złośliwe.

Po terapii hematologicznych nowotworów złośliwych z użyciem leków CAR T-cell ukierunkowanych na antygen BCMA lub CD19, w tym produktu Breyanzi, zgłaszano występowanie nowotworów złośliwych z limfocytów T. Nowotwory złośliwe z limfocytów T, w tym nowotwory CAR dodatnich, notowano w ciągu kilku tygodni do kilku lat po podaniu leków CAR T-cell ukierunkowanych na CD19 lub BCMA. Występowały przypadki śmiertelne. Pacjentów należy kontrolować pod kątem wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych przez całe życie. W razie wystąpienia nowotworu wtórnego z limfocytów T należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobrania próbek guza do badań.

Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS)

U pacjentów leczonych limfocytami T z ekspresją receptora CAR może wystąpić TLS. Aby zminimalizować ryzyko TLS, pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą masą guza powinni przed infuzją produktu leczniczego Breyanzi otrzymywać allopurynol lub alternatywne leczenie profilaktyczne. Objawy przedmiotowe i podmiotowe TLS należy monitorować i leczyć zgodnie z wytycznymi klinicznymi.

Reakcje nadwrażliwości

Podczas infuzji produktu leczniczego Breyanzi mogą wystąpić reakcje alergiczne.

Dimetylosulfotlenek może wywołać ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję.

Transmisja czynnika zakaźnego

Choć produkt leczniczy Breyanzi jest badany pod kątem jałowości i obecności mykoplazm, istnieje ryzyko transmisji czynników zakaźnych. Z tego powodu pracownicy opieki zdrowotnej podający produkt leczniczy Breyanzi muszą monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia po podaniu leczenia oraz w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie.

Interferencje z badaniami wirologicznymi

Ze względu na występowanie ograniczonych, krótkich fragmentów identycznych informacji genetycznych między wektorem lentiwirusowym wykorzystanym do opracowania produktu leczniczego Breyanzi a HIV, niektóre testy w kierunku kwasów nukleinowych HIV (NAT) mogą dać wynik fałszywie dodatni.

Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego Breyanzi pacjentom po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych z czynną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) w postaci ostrej lub przewlekłej ze względu na potencjalne ryzyko zaostrzenia GVHD przez produkt leczniczy Breyanzi.

Długoterminowa obserwacja

Przewidywane jest włączanie pacjentów do badania rejestrowego i poddawanie ich obserwacji kontrolnej w ramach badania rejestrowego w celu uzyskania dodatkowych informacji na temat długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Breyanzi.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera 12,5 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 0,6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy zawiera 0,2 mmol (albo 6,5 mg) potasu na fiolkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u ludzi.

Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (ang.

epidermal growth factor receptor, EGFR)

Na długotrwałe utrzymywanie się limfocytów T z ekspresją receptora CAR może wpłynąć późniejsze zastosowanie przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko EGFR. Dostępne informacje na temat klinicznego zastosowania przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko EGFR u pacjentów leczonych produktem leczniczym Breyanzi są jednak ograniczone.

Żywe szczepionki

Nie badano bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi w trakcie leczenia produktem leczniczym Breyanzi ani po leczeniu. W ramach środków ostrożności nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia produktem leczniczym Breyanzi i do momentu przywrócenia czynności układu odpornościowego po zakończeniu leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Breyanzi u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, przy użyciu testu ciążowego.

Informacje dotyczące konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji u pacjentów poddawanych chemioterapii limfodeplecyjnej znajdują się w charakterystyce produktu leczniczego dotyczącej fludarabiny i charakterystyce produktu leczniczego dotyczącej cyklofosfamidu.

Brak jest wystarczających danych dotyczących ekspozycji do sformułowania zalecenia dotyczącego czasu stosowania antykoncepcji po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Breyanzi.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania lizokabtagenu maraleucel u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję i rozwój, które miałyby na celu ocenę, czy podawanie produktu kobietom w okresie ciąży może powodować uszkodzenie płodu (patrz punkt 5.3).

Nie wiadomo, czy komórki lizokabtagenu maraleucel mogą przenikać do płodu. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, jeśli komórki poddane transdukcji przenikną przez łożysko, mogą wykazywać szkodliwe działanie na płód, w tym powodować limfocytopenię B. Dlatego też produkt leczniczy Breyanzi nie jest zalecany do stosowania u kobiet w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Należy poinformować kobiety w okresie ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Po zakończeniu leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Breyanzi ciążę należy omówić z lekarzem prowadzącym.

Należy rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin i liczby limfocytów B u noworodków, których matki poddano leczeniu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lizokabtagen maraleucel przenika do mleka ludzkiego albo czy jest przenoszony z matki na dziecko karmione piersią. Kobiety karmiące piersią należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla karmionego piersią dziecka.

Breyanzi może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ze względu na możliwość wystąpienia objawów neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego albo napadów drgawkowych po przyjęciu produktu leczniczego Breyanzi, pacjenci przyjmujący ten produkt powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania ciężkich albo potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 4 tygodnie po podaniu infuzji produktu leczniczego Breyanzi lub dłużej, zgodnie z zaleceniem lekarza.

Nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczące przedawkowania produktu leczniczego Breyanzi.

Mechanizm działania

Breyanzi to produkt leczniczy do immunoterapii ukierunkowanej na antygen CD19, wykorzystującej zmodyfikowane genetycznie autologiczne komórki, podawany w postaci o ustalonym składzie w celu zmniejszenia zmienności dawki limfocytów T CD8+ i CD4+. Receptor CAR składa się z jednołańcuchowego fragmentu zmiennego (ang. single-chain variable fragment, scFv) pozyskanego z mysiego przeciwciała monoklonalnego FMC63, regionu zawiasowego IgG4, domeny przezbłonowej CD28, domeny kostymulacyjnej 4-1BB (CD137) oraz domeny aktywacyjnej zeta CD3. Sygnalizacja z udziałem domeny zeta CD3 ma krytyczne znaczenie dla inicjowania aktywacji limfocytów T i aktywności przeciwnowotworowej, natomiast sygnalizacja za pośrednictwem domeny 4-1BB (CD137) zwiększa rozprzestrzenianie i utrzymywanie się produktu leczniczego Breyanzi (patrz punkt 5.2).

Wiązanie się receptora CAR z antygenem CD19 ulegającym ekspresji na powierzchni zmienionych nowotworowo i prawidłowych limfocytów B indukuje aktywację i proliferację limfocytów T z ekspresją receptora CAR, uwalnianie cytokin prozapalnych i cytotoksyczne uśmiercanie komórek docelowych.

Cryostor CS10

Sodu chlorek

Sodu glukonian

Sodu octan trójwodny

Potasu chlorek

Magnezu chlorek

Albumina ludzka

N-acetylo-DL-tryptofan

Kwas kaprylowy

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Nieotwarta fiolka w przypadku przechowywania w stanie zamrożonym w parach ciekłego azotu

13 miesięcy.

Po rozmrożeniu

Produkt należy podać natychmiast po rozmrożeniu. Czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania nie powinny przekraczać 2 godzin w temperaturze pokojowej (15°C–25°C).

Nie zamrażać ponownie.

Produkt leczniczy Breyanzi musi być przechowywany i przewożony w stanie zamrożonym w parach ciekłego azotu (≤ -130°C). Produkt musi pozostawać zamrożony do momentu gotowości pacjenta do otrzymania leczenia, aby zapewnić dostępność żywotnych komórek podawanych pacjentowi. Nie należy zamrażać rozmrożonego produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu — patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu