Karbamazepina i fenytoina: więcej zakrzepicy przy antykoagulancie w padaczce. Kohorta 9529 dorosłych z padaczką leczonych doustnym antykoagulantem

Gdy pacjent z padaczką odbiera rywaroksaban, apiksaban lub inny doustny antykoagulant, warto sprawdzić, jaki lek przeciwpadaczkowy stoi obok na jego liście. W retrospektywnej kohorcie 9529 dorosłych z padaczką, którzy w trakcie leczenia doustnym antykoagulantem rozpoczynali monoterapię lekiem przeciwpadaczkowym, wybór tego drugiego leku wiązał się z różnym ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, krwawień i zgonu¹

Najlepiej udokumentowany mechanicznie sygnał dotyczy silnych induktorów enzymatycznych, czyli w praktyce karbamazepiny i fenytoiny. To interakcja, którą charakterystyki obu najczęściej wydawanych w Polsce doustnych antykoagulantów wymieniają z nazwy. ChPL rywaroksabanu nakazuje unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, „chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy”, i jako przykłady podaje fenytoinę, karbamazepinę, fenobarbital oraz ziele dziurawca²ChPL apiksabanu mówi o zmniejszeniu ekspozycji na lek o około połowę, każe stosować go z ostrożnością w profilaktyce udaru w migotaniu przedsionków i w profilaktyce nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej nie zaleca go wcale, bo skuteczność może być zmniejszona³

Badanie porównywało cztery grupy leków przeciwpadaczkowych, każdą osobno wobec wspólnej grupy odniesienia złożonej z lamotryginy i lakozamidu. Wyniki dotyczą tempa zdarzeń, nie liczby pacjentów, a więc mówią o tym, jak szybko zdarzenia narastają w każdej z grup:

• Silne induktory enzymatyczne (karbamazepina, fenytoina): częstsze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (współczynnik hazardu 1,55, przedział ufności 1,02–2,36, czyli ledwie mijający wartość oznaczającą brak różnicy) i rzadsze ciężkie krwawienia (0,62, przedział 0,46–0,83).
• Lewetyracetam: częstsze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (1,98, przedział 1,37–2,87) i wyższa umieralność ogólna (1,60, przedział 1,23–2,08), przy porównywalnej częstości ciężkich krwawień.
• Kwas walproinowy: wyższa umieralność ogólna (1,49, przedział 1,09–2,04) i częstsze ciężkie krwawienia wewnątrzczaszkowe (3,01, przedział 1,45–6,26).
• Umiarkowane induktory enzymatyczne: najmniejsza grupa w kohorcie, 382 osoby.

Wynik dla kwasu walproinowego ma zaczepienie w jego własnej charakterystyce. ChPL preparatu Depakine Chrono 300 zaleca badania laboratoryjne, w tym liczbę płytek krwi, czas krwawienia i testy krzepnięcia, przed rozpoczęciem leczenia, a także przed zabiegiem operacyjnym oraz w razie samoistnych krwiaków lub krwawień⁴Przy równoległym leczeniu przeciwkrzepliwym to zalecenie zyskuje dodatkowy sens.

Karbamazepina i fenytoina są w charakterystykach rywaroksabanu i apiksabanu wskazane z nazwy jako silne induktory obniżające stężenie antykoagulantu. Zestawienie ich na jednej liście leków jest sygnałem do kontaktu z lekarzem prowadzącym, a nie do samodzielnej zmiany którejkolwiek z terapii.

Sygnał dla lewetyracetamu jest trudniejszy do odczytania i wpis nie rozstrzyga go za autorów. Lewetyracetam nie jest induktorem CYP3A4 ani glikoproteiny P, a jego nazwa nie pojawia się ani raz w charakterystykach rywaroksabanu i apiksabanu, więc nie ma tu farmakokinetycznej drogi, którą można by wskazać. Jednocześnie w praktyce klinicznej lewetyracetam bywa chętniej wybierany u pacjentów bardziej obciążonych chorobami towarzyszącymi i w wieku podeszłym, właśnie ze względu na mniejsze ryzyko interakcji, a badanie obserwacyjne nie potrafi oddzielić tego wzorca doboru od właściwości samego leku. Autorzy oszacowali, że około 28 procent zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w całej kohorcie byłoby potencjalnie możliwe do uniknięcia przy poziomie ryzyka takim jak w grupie lamotryginy i lakozamidu, ale to wielkość modelowana, nie wynik eksperymentu¹

Dane pochodzą z federacyjnej sieci elektronicznych rekordów medycznych TriNetX obejmującej 165 organizacji ochrony zdrowia. Z 2,29 mln dorosłych z padaczką do analizy weszło 9529 osób rozpoczynających monoterapię (średni wiek 63 lata, 51 procent kobiet), dobranych metodą skłonności 1 do 1 w czterech porównaniach, z obserwacją liczoną od 90. dnia. W analizie wrażliwości obejmującej pacjentów leczonych antagonistami witaminy K ryzyko zakrzepowo-zatorowe nie odbiegało istotnie od grupy odniesienia, a to grupa, w której dawkę koryguje się na podstawie wskaźnika INR.

Ograniczenia są takie jak przy każdej emulacji badania klinicznego na danych z rejestrów. Wybór leku przeciwpadaczkowego nie był losowy, dobór metodą skłonności równoważy tylko cechy zapisane w dokumentacji, a rozpoznania pochodzą z kodowania administracyjnego. Rozbieżność wobec dokumentu referencyjnego też pozostaje otwarta: ChPL apiksabanu podaje, że w badaniu u pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie silnych induktorów wiązało się ze zmniejszoną skutecznością i zwiększonym ryzykiem krwawień³a w omawianej kohorcie ciężkich krwawień przy silnych induktorach było mniej.

O ryzyku ciężkich reakcji skórnych przy karbamazepinie pisaliśmy przy okazji analizy zgłoszeń dotyczących zespołu Stevensa-Johnsona w doniesieniu o lekach przeciwpadaczkowych najczęściej wiązanych z tym rozpoznaniem. Pełne profile obu induktorów zebraliśmy w kartach substancji karbamazepiny i fenytoiny.