Fenytoina

Lek przeciwpadaczkowy z grupy pochodnych hydantoiny (kod ATC N03AB02), wydawany wyłącznie na receptę, dostępny tylko w preparatach jednoskładnikowych. Występuje w dwóch postaciach o różnym przeznaczeniu: doustne tabletki stosowane w przewlekłym leczeniu padaczki i nerwobólu nerwu trójdzielnego oraz roztwór do wstrzykiwań podawany dożylnie w warunkach szpitalnych w stanie padaczkowym. Substancja ma wąskie okno terapeutyczne i nieliniową (wysycalną) kinetykę, dlatego jej stosowanie zwykle wymaga monitorowania stężenia we krwi.

Działanie fenytoiny

Fenytoina jest lekiem przeciwdrgawkowym, który hamuje rozprzestrzenianie się nadmiernych pobudzeń w mózgu, nie zmieniając przy tym prawidłowego przewodzenia we włóknach nerwowych. Stabilizuje błony neuronów i ogranicza szerzenie się wyładowania drgawkowego, dzięki czemu zapobiega uogólnianiu się napadów. W odróżnieniu od wielu innych leków przeciwpadaczkowych wykazuje szczególne właściwości farmakokinetyczne, które w praktyce decydują o sposobie jej dawkowania.

Kluczową cechą fenytoiny jest nieliniowa kinetyka. Wątrobowy układ enzymatyczny odpowiedzialny za jej rozkład ulega wysyceniu, przez co niewielkie zwiększenie dawki może wywołać nieproporcjonalnie duży wzrost stężenia leku we krwi i wystąpienie objawów toksycznych. W połączeniu z wąskim zakresem stężeń terapeutycznych (zazwyczaj od 10 do 20 mg/l, czyli od 40 do 80 mikromoli/l) oznacza to, że dawkowanie ustala się ostrożnie i stopniowo, a w wielu sytuacjach oznacza się stężenie fenytoiny w surowicy.

Farmakologia

Fenytoina zmniejsza przepływ jonów sodowych przez kanały sodowe zależne od różnicy potencjałów w błonie komórkowej neuronów, co hamuje rozprzestrzenianie się potencjałów iglicowych wzdłuż aksonów, oraz powoduje hiperpolaryzację neuronów przez zwiększenie wypływu jonów sodowych z komórki. Działanie przeciwdrgawkowe wywiera najprawdopodobniej głównie przez wpływ na korę ruchową mózgu, redukując aktywność ośrodków pnia mózgu odpowiedzialnych za fazę toniczną napadów uogólnionych toniczno-klonicznych, oraz zmniejsza częstość napadów częściowych i zapobiega ich uogólnieniu. Zapobiega też rozprzestrzenianiu się impulsów bólowych w neuralgii nerwu trójdzielnego¹.

Przez hiperpolaryzację fenytoina stabilizuje błony neuronów ośrodkowych i obwodowych, hamując szerzenie się potencjału drgawkowego w korze mózgowej, a zwiększenie liczby impulsów hamujących w móżdżku przyczynia się do jej działania przeciwdrgawkowego. W przeciwieństwie do leków znieczulających miejscowo nie wpływa na przewodnictwo we włóknach nerwowych ani na próg bodźca, natomiast stabilizuje błonę neuronu wobec bodźców powtarzalnych².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym fenytoina jest wchłaniana z jelita cienkiego, a różne czynniki mogą wpływać na jej biodostępność, choć wchłanianie określono jako całkowite. Objętość dystrybucji mieści się w zakresie od 0,52 do 1,19 l/kg, a wiązanie z białkami osocza jest duże i wynosi u dorosłych około 90%¹.

Okres półtrwania (t_½) fenytoiny jest zmienny i wynosi od 7 do 42 godzin, średnio około 22 godzin, a stężenie w stanie równowagi dynamicznej ustala się dopiero po 7 do 10 dniach od rozpoczęcia leczenia. Enzymatyczny układ hydroksylacji fenytoiny w wątrobie jest nasycalny, dlatego niewielkie zwiększenie dawki może wywołać istotny wzrost stężenia leku w surowicy, zwłaszcza gdy stężenie osiągnęło już wyższy zakres wartości terapeutycznych. Parametry eliminacji różnią się znacznie między poszczególnymi pacjentami¹.

Po pojedynczej dawce doustnej stężenie maksymalne (C_max) uzyskuje się zwykle po 4 do 6 godzin (w zakresie od 3 do 12 godzin), a wiązanie z albuminą surowicy wynosi od 83% do 94% i jest obniżone u noworodków. Ponieważ fenytoina podlega kinetyce wysycenia, jej okres półtrwania (t_½) zależy od stężenia w osoczu i wynosi od 20 do 60 godzin, jest zwykle krótszy u dzieci, a wydłuża się u wcześniaków i noworodków oraz przy dawkach toksycznych. Terapeutyczny zakres stężeń wynosi na ogół od 10 do 20 µg/ml, a stężenia powyżej 25 µg/ml mogą być toksyczne².

Fenytoina przenika przez łożysko i osiąga u płodu stężenia zbliżone do stężeń u matki, kumulując się w wątrobie płodu. Metabolizm obejmuje 95% dawki i przebiega w wątrobie na drodze utleniania, głównie przez 4-hydroksylację. Decydującym enzymem jest CYP2C9, odpowiadający za około 90% wewnętrznego klirensu, natomiast udział CYP2C19 jest niewielki. Ze względu na wysycenie układu cytochromowego przy dużych stężeniach dodatkowe dawki fenytoiny mogą znacząco wydłużać okres półtrwania i powodować nieproporcjonalny wzrost stężenia, prowadzący do zatrucia już przy zwiększeniu dawki o 10% lub więcej².

Wskazania leków z fenytoiną

Wskazania zależą od postaci. Tabletki doustne stosuje się przewlekle, a roztwór do wstrzykiwań jest lekiem ratunkowym podawanym dożylnie w szpitalu.

Tabletki wydawane na receptę są wskazane w padaczce (napady uogólnione oraz napady częściowe złożone), w zapobieganiu napadom padaczkowym po operacjach neurochirurgicznych i urazach głowy oraz w nerwobólu nerwu trójdzielnego, przy czym w tym ostatnim wskazaniu fenytoinę stosuje się tylko wtedy, gdy karbamazepina okazała się nieskuteczna lub gdy występuje jej nietolerancja¹.

Roztwór do wstrzykiwań wydawany na receptę jest wskazany w stanie padaczkowym lub w powtarzających się w krótkich odstępach napadach padaczkowych oraz w profilaktyce napadów padaczkowych związanych z zabiegiem neurochirurgicznym. Postać dożylna nie działa, gdy nie występuje stan padaczkowy, ani gdy jest podawana w profilaktyce lub leczeniu drgawek gorączkowych².

Dawkowanie fenytoiny

Dawkowanie ustala lekarz indywidualnie. Leczenie doustne rozpoczyna się od małej dawki i zwiększa stopniowo, nie częściej niż co 7 do 10 dni, ponieważ tyle trwa ustalenie się stanu równowagi. Postać dożylną podaje się wyłącznie w powolnym wstrzyknięciu do dużej żyły, przy monitorowaniu zapisu EKG, ciśnienia krwi i stanu neurologicznego.

Postać i wskazanie	Dawka	Uwagi
Tabletki, padaczka, dorośli	pierwsze 7 dni 300 mg na dobę w 3 dawkach podzielonych, dawka podtrzymująca 300–400 mg na dobę	modyfikacja co 7–10 dni, niektórzy pacjenci wymagają do 600 mg na dobę1
Tabletki, padaczka, dzieci	3–8 mg/kg masy ciała w dawkach podzielonych	dawka całkowita nie większa niż 300 mg na dobę, większą część podać przed snem1
Tabletki, nerwoból nerwu trójdzielnego	400–500 mg na dobę	zazwyczaj1
Tabletki, pacjenci w podeszłym wieku	zazwyczaj mniejsze dawki	uwzględnić liczne inne leki i ryzyko interakcji1
Iniekcja, stan padaczkowy, dorośli i młodzież powyżej 12 lat	dawka początkowa 1 ampułka (230 mg fenytoiny) z maksymalną szybkością 0,5 ml/min (23 mg/min)	powtórzyć po 20–30 minutach jeśli napad nie ustępuje, następnie 230 mg co 1,5–6 godzin, maksymalnie 17 mg/kg mc. na dobę (do 6 ampułek)2
Iniekcja, stan padaczkowy, dzieci do 12 lat	doba 1. maksymalnie 30 mg/kg mc., doba 2. 20 mg/kg mc., doba 3. 10 mg/kg mc.	maksymalna szybkość wstrzykiwania 1 mg/kg mc. na minutę2
Iniekcja, profilaktyka napadów przy neurochirurgii, dorośli i młodzież powyżej 12 lat	1–2 ampułki (230–460 mg fenytoiny) na dobę	maksymalna szybkość 0,5 ml/min (23 mg/min)2
Iniekcja, noworodki	15–20 mg/kg mc.	powolne wstrzyknięcie dożylne z szybkością 1–3 mg/kg na minutę2

Roztwór do wstrzykiwań przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego, ponieważ po podaniu domięśniowym wchłanianie jest opóźnione i zmienne. Lek należy wstrzykiwać powoli bezpośrednio do dużej żyły przez igłę o dużej średnicy lub cewnik dożylny, unikając podania podskórnego, okołonaczyniowego i dotętniczego, gdyż zasadowy odczyn roztworu może powodować martwicę tkanek. Roztworu nie wolno mieszać z innymi roztworami ze względu na ryzyko wytrącenia się fenytoiny².

Istotne przeciwwskazania do stosowania fenytoiny

Porfiria

Fenytoina jest przeciwwskazana u osób z porfirią, ponieważ opisywano jej zaostrzenie przez ten lek¹.

Zaburzenia przewodzenia i rytmu serca (postać dożylna)

Roztworu do wstrzykiwań nie należy podawać pacjentom z blokiem przedsionkowo-komorowym II i III stopnia, zespołem Stokesa-Adamsa, zespołem chorego węzła zatokowego, bradykardią zatokową lub blokiem zatokowo-przedsionkowym, ze względu na wpływ fenytoiny na automatyzm komór. Postaci tej nie należy również stosować w bloku przedsionkowo-komorowym I stopnia oraz w migotaniu i trzepotaniu przedsionków².

Świeży zawał serca i niewydolność serca (postać dożylna)

Roztworu do wstrzykiwań nie należy podawać w ciągu pierwszych trzech miesięcy po zawale mięśnia sercowego ani przy zmniejszonej pojemności minutowej serca (frakcja wyrzutowa lewej komory poniżej 35%), a także w niewydolności serca, ciężkim upośledzeniu czynności płuc i ciężkim niedociśnieniu tętniczym².

Ciężkie uszkodzenie szpiku lub krwinek (postać dożylna)

Roztworu do wstrzykiwań nie należy podawać pacjentom, u których już występuje poważne uszkodzenie krwinek lub szpiku kostnego².

Środki ostrożności przy wydawaniu fenytoiny

Wąskie okno terapeutyczne i monitorowanie stężeń

Ze względu na wąski zakres stężeń terapeutycznych i wysycalny metabolizm w wielu sytuacjach konieczne jest oznaczanie stężenia fenytoiny w surowicy, zwłaszcza po zmianie dawki lub przy podejrzeniu interakcji. Zaleca się utrzymywanie całkowitego stężenia w granicach od 10 do 20 mg/l (od 40 do 80 mikromoli/l), a stężenie przewyższające zakres optymalny może wywołać stany splątania określane jako delirium, psychozy lub encefalopatia, a rzadko nieodwracalne zaburzenia czynności móżdżku¹. Przy zmianie preparatu na inny zawierający fenytoinę należy ściśle kontrolować jej stężenie, gdyż różne produkty mają odmienną dostępność biologiczną².

Nosicielstwo wariantów CYP2C9

Pacjenci będący nosicielami wariantów genetycznych CYP2C92 lub CYP2C93, o zmniejszonej zdolności metabolicznej, mogą być narażeni na zwiększone stężenie fenytoiny w osoczu i większą toksyczność, dlatego zaleca się u nich dokładne monitorowanie odpowiedzi klinicznej, a niekiedy stężenia leku¹. U pacjentów z genetycznie uwarunkowanym obniżeniem hydroksylacji objawy przedawkowania mogą pojawić się już po umiarkowanych dawkach².

Ciężkie reakcje skórne i allel HLA-B*1502

Podczas stosowania fenytoiny stwierdzano zagrażające życiu reakcje skórne, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną rozpływną martwicę naskórka, których ryzyko jest największe w ciągu pierwszych tygodni leczenia. W razie wystąpienia postępującej wysypki z pęcherzami lub zmianami na błonie śluzowej należy natychmiast przerwać podawanie leku, a jeśli u pacjenta wystąpiła taka reakcja, fenytoiny nie wolno mu już nigdy ponownie podać¹. Obecność allelu HLA-B*1502 u osób pochodzenia tajskiego i chińskiego (z grupy etnicznej Han) może wiązać się z podwyższonym ryzykiem zespołu Stevensa-Johnsona, dlatego u nosicieli tego allelu stosowanie fenytoiny należy rozważać tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem².

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi zgłaszano występowanie myśli i zachowań samobójczych, a metaanaliza badań kontrolowanych placebo wykazała niewielkie zwiększenie tego ryzyka, którego w odniesieniu do fenytoiny nie można wykluczyć. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o konieczności zgłaszania się do lekarza w razie wystąpienia takich objawów².

Nagłe odstawienie i ryzyko stanu padaczkowego

Zmiany dawkowania, odstawienie lub zamianę na inny lek przeciwpadaczkowy należy przeprowadzać stopniowo, ponieważ nagłe przerwanie leczenia u pacjenta z padaczką może wywołać stan padaczkowy. Nagłe odstawienie jest uzasadnione jedynie w razie reakcji nadwrażliwości, przy czym fenytoinę zastępuje się wówczas lekiem spoza grupy pochodnych hydantoiny¹.

Zaburzenia czynności wątroby

Fenytoina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, dlatego u pacjentów z zaburzeniami jej czynności należy zmniejszyć dawkę, aby zapobiec kumulacji i toksyczności, oraz zachować ostrożność u osób w podeszłym wieku i wyniszczonych, u których mogą wystąpić wczesne objawy toksyczności¹. Ostrożność jest konieczna także u pacjentów z hipoproteinemią, ponieważ obniżone wiązanie z białkami zwiększa frakcję wolną fenytoiny i ryzyko zaburzeń układu nerwowego, bez wzrostu jej stężenia całkowitego².

Wpływ na gospodarkę wapniowo-kostną i witaminę D

Fenytoina może zaburzać metabolizm witaminy D, a przy jej niedostatecznej suplementacji lub małej ekspozycji na światło słoneczne może wystąpić demineralizacja kości, hipokalcemia lub krzywica. U pacjentów przyjmujących lek długotrwale opisywano zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenię, osteoporozę i złamania¹.

Cukrzyca i hiperglikemia

U chorych na cukrzycę należy zachować ostrożność, ponieważ fenytoina może wpływać na metabolizm glukozy i hamować wydzielanie insuliny, powodując zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a hiperglikemię odnotowywano przy toksycznych stężeniach leku. Fenytoiny nie należy stosować w drgawkach spowodowanych hipoglikemią¹.

Miejscowe działanie toksyczne przy podaniu dożylnym

Po wstrzyknięciu fenytoiny do żył obwodowych zgłaszano obrzęk, przebarwienie i ból umiejscowione dystalnie do miejsca wstrzyknięcia (zespół purpurowej rękawiczki, ang. Purple Glove Syndrome), a podrażnienie tkanek miękkich może wahać się od niewielkiej tkliwości do rozległej martwicy. Cewnik dożylny przed podaniem i po każdym wstrzyknięciu należy przepłukać jałowym roztworem soli fizjologicznej².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Fenytoina w postaci tabletek może upośledzać sprawność psychofizyczną kierowców pojazdów i osób obsługujących maszyny¹. Postać dożylna wywiera znaczny wpływ na te zdolności, szczególnie po rozpoczęciu leczenia dużymi dawkami lub w skojarzeniu z lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy oraz przy jednoczesnym spożyciu alkoholu².

Interakcje fenytoiny

Fenytoina wchodzi w interakcje z bardzo wieloma lekami. Jest silnym induktorem enzymów wątrobowych, przez co osłabia działanie licznych leków metabolizowanych tą drogą, a jednocześnie jej własne stężenie łatwo zmieniają leki hamujące lub pobudzające jej metabolizm.

Hormonalne środki antykoncepcyjne + fenytoina

Ze względu na indukcję enzymów fenytoina może powodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie innych skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia i przez miesiąc po jego zakończeniu¹.

Doustne leki przeciwzakrzepowe + fenytoina

Wpływ fenytoiny na warfarynę i inne antagonisty witaminy K jest zmienny, dlatego podczas jednoczesnego stosowania należy oznaczać czas protrombinowy¹. Fenytoina może również zmniejszać stężenie i działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych z grupy bezpośrednich inhibitorów trombiny lub czynnika Xa (rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban) oraz tikagreloru¹.

Kwas walproinowy i walproinian + fenytoina

Dodanie kwasu walproinowego lub zwiększenie jego dawki może zwiększyć ilość wolnej fenytoiny bez wzrostu jej stężenia całkowitego w surowicy, co nasila ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza uszkodzenia mózgu². Jednoczesne podawanie fenytoiny i walproinianu lub kwasu walproinowego wiązało się ponadto ze zwiększonym ryzykiem hiperamonemii, dlatego pacjentów należy monitorować pod jej kątem¹.

Leki przeciwgrzybicze azolowe i inne inhibitory + fenytoina

Stężenie fenytoiny w surowicy mogą zwiększać leki przeciwgrzybicze (amfoterycyna B, flukonazol, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol), amiodaron, izoniazyd, fluoksetyna, omeprazol, disulfiram, leki blokujące receptory histaminowe H2 oraz salicylany i sulfonamidy, co może prowadzić do jej toksyczności¹.

Ziele dziurawca + fenytoina

Nie należy stosować jednocześnie fenytoiny i preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), ponieważ zmniejszają one stężenie i skuteczność fenytoiny w wyniku indukcji enzymów metabolizujących. Efekt utrzymuje się przez dwa tygodnie od odstawienia dziurawca, a po jego zaprzestaniu stężenie fenytoiny może wzrosnąć i wymagać modyfikacji dawki¹.

Inne leki przeciwpadaczkowe + fenytoina

Karbamazepina, fenobarbital, kwas walproinowy i walproinian sodu mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie fenytoiny, a jej wpływ na stężenie tych leków jest trudny do przewidzenia¹. Fenytoina osłabia działanie lamotryginy oraz zmniejsza stężenie w osoczu topiramatu, zonisamidu, tiagabiny i czynnych metabolitów okskarbazepiny oraz octanu eslikarbazepiny².

Leki o działaniu osłabianym przez fenytoinę + fenytoina

W wyniku indukcji enzymów fenytoina osłabia działanie kortykosteroidów, cyklosporyny, digitoksyny, doksycykliny, furosemidu, metadonu, chinidyny, teofiliny i witaminy D¹.

Paracetamol + fenytoina

Fenytoina może zwiększać hepatotoksyczne działanie paracetamolu i zmniejszać jego działanie farmakologiczne przez indukcję metabolizmu i zwiększenie ilości hepatotoksycznych metabolitów, co stanowi największe zagrożenie w przypadku przedawkowania paracetamolu².

Alkohol + fenytoina

Jednorazowe spożycie dużej ilości alkoholu może zwiększać stężenie fenytoiny w surowicy, natomiast przewlekłe nadużywanie alkoholu może je zmniejszać, dlatego podczas leczenia pacjent nie powinien pić alkoholu¹.

Działania niepożądane fenytoiny

Działania niepożądane fenytoiny dotyczą przede wszystkim układu nerwowego i są w większości zależne od dawki, a część z nich, w tym ciężkie reakcje skórne, zaburzenia krwi i zaburzenia serca przy podaniu dożylnym, może zagrażać życiu.

Zaburzenia układu nerwowego zależne od dawki

Do typowych objawów należą oczopląs, zaburzenia koordynacji ruchów i ataksja, niewyraźna lub opuszkowa mowa, parestezje, splątanie, zawroty głowy, bezsenność, drażliwość, ból głowy, drżenia i zaburzenia pamięci oraz sprawności intelektualnej. Przy podaniu dożylnym objawy te występują bardzo często (), podobnie jak podwójne widzenie, a często () u pacjentów leczonych długotrwale opisywano ospałość, uspokojenie i przymglenie świadomości². W rzadkich () przypadkach występują dyskinezy, w tym pląsawica, dystonia i drżenie, a u pacjentów leczonych długotrwale stwierdzano obwodowe polineuropatie czuciowe¹.

⚠ Nieodwracalne uszkodzenie móżdżku

Po ciężkim przedawkowaniu fenytoiny sporadycznie odnotowywano nieodwracalne zaburzenia czynności móżdżku¹. Przy podaniu dożylnym nieodwracalna atrofia móżdżku może wystąpić niezbyt często (), przy długotrwałym leczeniu, stężeniach powyżej 25 µg/ml i klinicznych objawach zatrucia, nawet przy standardowo zalecanych dawkach².

Zaburzenia psychiczne

Fenytoina może wpływać negatywnie na psychikę, wywołując agresję lub uspokojenie, osłabienie pamięci oraz depresję¹.

Przerost dziąseł i zmiany wyglądu

Podczas leczenia fenytoiną opisywano pogrubienie rysów twarzy, przerost dziąseł, powiększenie warg i hirsutyzm, a rzadko chorobę Peyroniego i przykurcz Dupuytrena. Przerost dziąseł występuje częściej u dzieci i młodzieży oraz u osób nieprzestrzegających higieny jamy ustnej¹. Przy podaniu dożylnym przerost dziąseł, nadmierne owłosienie i nadmierną pigmentację skóry (ostudę) zgłaszano bardzo rzadko ()².

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Najczęściej występuje wysypka typu odrowego, mogą też pojawić się zapalenie skóry pęcherzowe, złuszczające i plamicowe. Bardzo rzadko () stwierdzano ciężkie skórne reakcje niepożądane, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną rozpływną martwicę naskórka¹. Przy podaniu dożylnym wysypka odropodobna występuje często (), a ciężkie reakcje alergiczne ze złuszczającym zapaleniem skóry rzadko (), z osobnymi doniesieniami o zespole Stevensa-Johnsona i zespole Lyella².

⚠ Zespół nadwrażliwości

Zgłaszano zespół nadwrażliwości, w rzadkich przypadkach śmiertelny, charakteryzujący się bólem stawów, eozynofilią, gorączką, zaburzeniami czynności wątroby, powiększeniem węzłów chłonnych lub wysypką, a także toczeń rumieniowaty układowy i guzkowe zapalenie tętnic. Reakcje nadwrażliwości i toksyczne działanie na wątrobę występują częściej u pacjentów rasy czarnej¹. Przy podaniu dożylnym reakcje rzekomoanafilaktyczne i anafilaksję, niekiedy śmiertelne, zgłaszano rzadko ()².

⚠ Zaburzenia krwi i szpiku

W rzadkich przypadkach mogą wystąpić zaburzenia wytwarzania komórek krwi, sporadycznie śmiertelne, w tym trombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia, agranulocytoza, pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna, a przy makrocytozie lub niedokrwistości megaloblastycznej zwykle skuteczne jest podanie kwasu foliowego. Podczas leczenia konieczna jest okresowa kontrola obrazu krwi¹. Przy podaniu dożylnym zmiany morfologii krwi, na przykład leukopenię, obserwowano rzadko ()².

Limfadenopatia i rozrost węzłów chłonnych

Odnotowano doniesienia sugerujące związek fenytoiny z limfadenopatią miejscową i uogólnioną, w tym łagodnym rozrostem węzłów chłonnych, chłoniakiem, pseudochłoniakiem i chorobą Hodgkina, dlatego powiększenie węzłów chłonnych wymaga różnicowania i obserwacji pacjenta¹.

⚠ Zaburzenia serca przy podaniu dożylnym

Przy podaniu dożylnym niezbyt często () zgłaszano ciężkie uogólnione zmiany w zapisie EKG, a rzadko () asystolię spowodowaną zahamowaniem węzła zatokowego, bloki przewodnictwa, działanie proarytmiczne, obniżenie ciśnienia krwi oraz nasilenie niewydolności serca, mogące prowadzić do zatrzymania krążenia².

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Podczas leczenia doustnego mogą wystąpić nudności, wymioty i zaparcia¹. Przy podaniu dożylnym często () obserwowano utratę apetytu, nudności, wymioty, utratę masy ciała i zaparcia u pacjentów leczonych długotrwale, a przy zbyt szybkim wstrzyknięciu przejściowe zawroty głowy, wymioty i suchość w ustach, zwykle ustępujące w ciągu 60 minut².

Zaburzenia wątroby

W rzadkich przypadkach podczas leczenia doustnego może dojść do toksycznego zapalenia wątroby i uszkodzenia wątroby¹. Przy podaniu dożylnym zaburzenia czynności wątroby, w razie których zaleca się przerwanie leczenia, występują rzadko ()².

Zaburzenia kostne

U pacjentów przyjmujących fenytoinę długotrwale opisywano zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenię, osteoporozę i złamania, których mechanizm nie został określony¹. Przy podaniu dożylnym rzadko () może wystąpić osteomalacja, zwykle dobrze reagująca na podanie witaminy D².

⚠ Zespół purpurowej rękawiczki i reakcje w miejscu podania

Przy podaniu dożylnym zgłaszano o nieznanej częstości () obrzęk, przebarwienie i ból z pojawiającymi się pęcherzami umiejscowione dystalnie do miejsca wstrzyknięcia (zespół purpurowej rękawiczki), a rzadko () miejscowe podrażnienie, stan zapalny i tkliwość, w tym martwicę i złuszczanie po nieprawidłowym podaniu podskórnym lub okołonaczyniowym².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a fenytoina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych fenytoina przenika przez łożysko, a ekspozycja na nią w okresie prenatalnym może zwiększać ryzyko poważnych wad wrodzonych oraz innych zaburzeń rozwoju płodu. U kobiet w ciąży stosujących fenytoinę częstość poważnych wad rozwojowych jest 2 do 3 razy większa niż w populacji ogólnej. Zgłaszano rozszczepy wargi i podniebienia, wady serca, wady twarzoczaszki, niedorozwój paznokci i palców oraz zaburzenia wzrostu, w tym małogłowie, występujące oddzielnie lub w przebiegu płodowego zespołu hydantoinowego, a także zaburzenia neurorozwojowe i pojedyncze przypadki nowotworów złośliwych, w tym nerwiaka zarodkowego¹.

Fenytoiny nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że po dokładnym rozważeniu innych metod leczenia korzyści przeważą nad ryzykiem, a wówczas stosuje się najmniejszą skuteczną dawkę, w miarę możliwości w monoterapii. Ze względu na zwiększenie częstości napadów w ciąży zaleca się okresowe oznaczanie stężenia fenytoiny, a nagłego odstawienia leku należy unikać, gdyż grozi ono stanem padaczkowym z niedotlenieniem zagrażającym życiu¹. W celu zapobiegania powikłaniom krwotocznym u noworodka witaminę K należy podawać matce w ostatnich miesiącach ciąży i noworodkowi po urodzeniu, a profilaktycznie zaleca się także podawanie kwasu foliowego².

Karmienie piersią a fenytoina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych fenytoina przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach, osiągając stężenie około jednej trzeciej stężenia w osoczu matki, dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas jej przyjmowania¹. Jeżeli mimo to matka zdecyduje się karmić dziecko piersią, noworodka należy monitorować w kierunku obniżonego przyrostu masy ciała i zwiększonej senności².

Produkty handlowe z fenytoiną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Phenytoin Hikma	roztwór do wstrzykiwań 50 mg/ml	Rp
Phenytoinum WZF	tabletki 100 mg	Rp