Lewetyracetam

Lek przeciwpadaczkowy z grupy innych leków przeciwpadaczkowych (kod ATC N03AX14), pochodna pirolidonu niepowiązana chemicznie z wcześniejszymi lekami przeciwdrgawkowymi. Dostępny wyłącznie na receptę, tylko w preparatach jednoskładnikowych. Występuje w postaci tabletek powlekanych (250 mg, 500 mg, 750 mg i 1000 mg) oraz roztworu doustnego 100 mg/ml, a także jako koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji stosowany dożylnie, gdy podanie doustne jest czasowo niemożliwe. Wszystkie postacie wydawane są na receptę.

Działanie lewetyracetamu

Lewetyracetam jest lekiem przeciwpadaczkowym o mechanizmie odmiennym od starszych leków przeciwdrgawkowych. Nie zmienia podstawowych właściwości komórki nerwowej ani prawidłowego przewodnictwa, lecz wiąże się z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A) w mózgu, co wpływa na uwalnianie neuroprzekaźników i ogranicza rozprzestrzenianie się nadmiernego pobudzenia prowadzącego do napadu.

Ta sama substancja czynna występuje w postaci doustnej (tabletki i roztwór) oraz dożylnej. Postać doustna i dożylna są biorównoważne, dlatego zmiany drogi podania można dokonać bezpośrednio, bez ponownego dostosowywania dawki. Lek jest wydalany niemal w całości przez nerki, dlatego jego dawkowanie zależy od czynności nerek.

Farmakologia

Lewetyracetam jest S-enancjomerem amidu kwasu α-etylo-2-okso-1-pirolidynooctowego. Mechanizm jego działania nie jest w pełni poznany. Badania in vitro wykazały, że wiąże się on z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A, biorącym udział w fuzji pęcherzyków i egzocytozie neuroprzekaźników, a stopień powinowactwa do tego białka koreluje z siłą działania przeciwpadaczkowego w modelu napadów audiogennych u myszy¹. Lek wpływa dodatkowo na stężenie jonów wapnia w neuronach, częściowo hamując prądy wapniowe typu N i ograniczając uwalnianie wewnątrzkomórkowych zasobów wapnia, oraz częściowo znosi hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę indukowane przez cynk i beta-karboliny².

Lewetyracetam chroni przed drgawkami w licznych zwierzęcych modelach napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie wykazując działania drgawkotwórczego. Główny metabolit jest nieaktywny³.

Farmakokinetyka

Lewetyracetam szybko i niemal całkowicie wchłania się po podaniu doustnym, a jego biodostępność wynosi prawie 100%. Stężenie maksymalne (C_max) jest osiągane około 1,3 godziny po podaniu, a stan stacjonarny po dwóch dniach przy dawkowaniu dwa razy na dobę. Po pojedynczej dawce 1000 mg C_max wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, a po podaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę 43 µg/ml. Pokarm nie zmienia stopnia wchłaniania¹. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 1500 mg w 15-minutowej infuzji C_max wynosiło średnio 51 µg/ml, a dawka ta jest biorównoważna z 1500 mg podanymi doustnie³.

Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit nie wiążą się w istotnym stopniu z białkami osocza (poniżej 10%). Objętość dystrybucji wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg masy ciała, co odpowiada całkowitej objętości wody w organizmie⁴.

U ludzi lewetyracetam nie jest w znacznym stopniu metabolizowany. Główny szlak metabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, która nie zachodzi z udziałem wątrobowych izoenzymów cytochromu P450, a powstający metabolit ucb L057 jest farmakologicznie nieaktywny. Z tego względu interakcje lewetyracetamu z innymi lekami są mało prawdopodobne¹.

Okres półtrwania (t_½) u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zależy od dawki ani drogi podania. Lewetyracetam jest wydalany głównie z moczem, średnio w 95% dawki, a jego wydalanie jest współzależne od klirensu kreatyniny. U osób w podeszłym wieku okres półtrwania wydłuża się o około 40% (do 10–11 godzin) w związku z fizjologicznym zmniejszeniem wydolności nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek okres półtrwania wynosi około 25 godzin między dializami, a podczas typowej 4-godzinnej dializy usuwane jest 51% leku².

Wskazania leków z lewetyracetamem

Wskazania są wspólne dla wszystkich postaci i obejmują wyłącznie leczenie padaczki, różnią się natomiast dolną granicą wieku w zależności od postaci. We wszystkich przypadkach lek wydawany jest na receptę.

W monoterapii lewetyracetam stosuje się w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką⁴.

W terapii wspomagającej lek stosuje się w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych, przy czym postacie doustne (tabletki i roztwór) są zarejestrowane u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca, natomiast postać dożylna od 4 lat^5,3. Terapia wspomagająca obejmuje ponadto leczenie napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną oraz leczenie napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną².

Postać dożylna stanowi alternatywę dla pacjentów, u których podanie doustne jest czasowo niemożliwe³.

Dawkowanie lewetyracetamu

Dawkę dobową dzieli się zawsze na dwie równe dawki. Roztwór doustny jest postacią zalecaną u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat oraz wtedy, gdy potrzebna dawka jest mniejsza od 250 mg lub nie jest wielokrotnością 250 mg. Dawkowanie w monoterapii i terapii wspomagającej jest takie samo.

Grupa	Dawka początkowa	Dawka maksymalna
Dorośli i młodzież od 12 lat o masie ciała 50 kg lub większej	500 mg dwa razy na dobę (możliwa dawka 250 mg dwa razy na dobę)	1500 mg dwa razy na dobę4
Dzieci i młodzież od 6 miesięcy o masie ciała poniżej 50 kg (roztwór doustny)	10 mg/kg mc. dwa razy na dobę	30 mg/kg mc. dwa razy na dobę2
Niemowlęta od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy (roztwór doustny)	7 mg/kg mc. dwa razy na dobę	21 mg/kg mc. dwa razy na dobę2

Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek, obliczając klirens kreatyniny pacjenta. U dorosłych o prawidłowej czynności nerek (klirens kreatyniny co najmniej 80 ml/min/1,73 m²) stosuje się 500 do 1500 mg dwa razy na dobę, przy niewielkim zaburzeniu (50–79 ml/min/1,73 m²) 500 do 1000 mg dwa razy na dobę, przy umiarkowanym (30–49 ml/min/1,73 m²) 250 do 750 mg dwa razy na dobę, a przy ciężkim (poniżej 30 ml/min/1,73 m²) 250 do 500 mg dwa razy na dobę. U pacjentów dializowanych podaje się 500 do 1000 mg raz na dobę z dawką nasycającą 750 mg pierwszego dnia i dawką uzupełniającą 250 do 500 mg po dializie¹. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zaleca się dodatkowe zmniejszenie dobowej dawki podtrzymującej o 50%, gdy klirens kreatyniny jest mniejszy niż 60 ml/min/1,73 m²⁵.

Postać dożylną podaje się po rozcieńczeniu w co najmniej 100 ml rozcieńczalnika w 15-minutowej infuzji, a doświadczenie z podawaniem dożylnym nie przekracza 4 dni³. Leczenia nie należy przerywać nagle. Jeśli lek ma być odstawiony, robi się to stopniowo, u dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg zmniejszając dawkę o 500 mg dwa razy na dobę co dwa do czterech tygodni⁶.

Istotne przeciwwskazania do stosowania lewetyracetamu

Charakterystyki produktów leczniczych nie wymieniają istotnych przeciwwskazań poza nadwrażliwością na lewetyracetam, inne pochodne pirolidonu lub którąkolwiek substancję pomocniczą¹. Ograniczenia praktyczne dotyczą doboru postaci farmaceutycznej, ponieważ tabletki nie są odpowiednie dla niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat oraz dla dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, u których należy stosować roztwór doustny².

Środki ostrożności przy wydawaniu lewetyracetamu

Zaburzenia czynności nerek i dostosowanie dawki

Lewetyracetam jest wydalany przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniem ich czynności dawkę należy odpowiednio zmniejszyć na podstawie klirensu kreatyniny. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby przed ustaleniem dawki zaleca się ocenę czynności nerek⁴.

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, w tym lewetyracetamem, opisywano samobójstwa, próby samobójcze oraz myśli i zachowania samobójcze, a metaanaliza badań kontrolowanych placebo wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych, którego mechanizm nie jest znany. Pacjentów należy monitorować pod kątem depresji oraz myśli i zachowań samobójczych i zalecić im oraz opiekunom zgłaszanie się po pomoc medyczną w razie wystąpienia takich objawów¹.

Nietypowe i agresywne zachowania oraz zaburzenia psychiczne

Lewetyracetam może powodować objawy psychotyczne i zaburzenia zachowania, w tym drażliwość i agresywność. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów psychiatrycznych wskazujących na istotne zmiany nastroju lub osobowości, a w razie ich wystąpienia rozważyć dostosowanie leczenia lub jego stopniowe zaprzestanie. Objawy dotyczące zachowania i zaburzeń psychicznych występują częściej u dzieci niż u dorosłych².

Ryzyko napadów z odstawienia przy nagłym przerwaniu leczenia

Leczenia nie należy przerywać nagle, ponieważ może to wywołać napady drgawkowe z odstawienia o poważnych następstwach. Odstawianie prowadzi się stopniowo, zmniejszając dawkę w ustalonych odstępach⁶.

Pogorszenie napadów

Podobnie jak inne leki przeciwpadaczkowe, lewetyracetam może w rzadkich przypadkach spowodować zwiększenie częstości lub nasilenie napadów, najczęściej w pierwszym miesiącu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Efekt ten jest odwracalny po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki, a pacjenta należy poinstruować, by niezwłocznie zgłosił się do lekarza w razie zaostrzenia padaczki⁴.

Zmniejszenie liczby krwinek

Opisywano rzadkie przypadki zmniejszenia liczby krwinek (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia, małopłytkowość i pancytopenia), występujące głównie na początku leczenia. Badanie morfologii krwi zaleca się u pacjentów znacznie osłabionych, z gorączką, nawracającymi zakażeniami lub zaburzeniami krzepnięcia⁵.

Ostre uszkodzenie nerek

Stosowanie lewetyracetamu bardzo rzadko wiązało się z ostrym uszkodzeniem nerek, występującym od kilku dni do kilku miesięcy po podaniu³.

Wydłużenie odstępu QT

W nadzorze po wprowadzeniu do obrotu obserwowano rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z wydłużonym skorygowanym odstępem QT, leczonych jednocześnie lekami wpływającymi na ten odstęp oraz z istotną chorobą serca lub zaburzeniami elektrolitowymi w wywiadzie¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Lewetyracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn, dopóki nie jest znany wpływ leku na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności⁴.

Interakcje lewetyracetamu

Inne leki przeciwpadaczkowe + lewetyracetam

Lewetyracetam nie wpływa na stężenie w surowicy fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny ani prymidonu, a leki te nie zmieniają jego farmakokinetyki. U dzieci przyjmujących leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy obserwowano zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20%, co nie wymaga dostosowania dawki¹.

Metotreksat + lewetyracetam

Jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metotreksatu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując wzrost jego stężenia we krwi i przedłużenie ekspozycji do stężenia potencjalnie toksycznego. U pacjentów otrzymujących oba leki należy uważnie monitorować stężenie metotreksatu i lewetyracetamu².

Makrogol + lewetyracetam

Zgłaszano pojedyncze przypadki zmniejszonej skuteczności lewetyracetamu po jednoczesnym doustnym zastosowaniu z makrogolem, osmotycznym lekiem przeczyszczającym. Z tego względu nie należy przyjmować makrogolu doustnie na godzinę przed i na godzinę po zastosowaniu lewetyracetamu⁵.

Probenecyd + lewetyracetam

Probenecyd, lek hamujący wydzielanie kanalikowe, zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, nie wpływając jednak na klirens samego lewetyracetamu, a stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie⁴.

Doustne środki antykoncepcyjne, digoksyna i warfaryna + lewetyracetam

Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), a w dawce 2000 mg na farmakokinetykę digoksyny ani warfaryny, przy czym czas protrombinowy pozostawał niezmieniony. Leki te również nie zmieniały farmakokinetyki lewetyracetamu³.

Alkohol + lewetyracetam

Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem¹.

Działania niepożądane lewetyracetamu

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, senność, bóle głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Profil bezpieczeństwa jest podobny we wszystkich postaciach i grupach wiekowych, a dane dotyczące postaci dożylnej opierają się na danych dla postaci doustnej, ponieważ obie są biorównoważne. Wyraźną odrębnością u dzieci jest częstsze niż u dorosłych występowanie zaburzeń zachowania i zaburzeń psychicznych.

Senność, bóle i zawroty głowy

Senność i bóle głowy występują bardzo często (), a zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ospałość i drżenie często ()¹. Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego są działaniem częstym ()⁴.

Zaburzenia psychiczne, drażliwość i agresja

Depresja, wrogość i agresywność, lęk, bezsenność oraz nerwowość i drażliwość występują często (). Niezbyt często () pojawiają się próby samobójcze, myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia zachowania, omamy, uczucie złości, splątanie, napady paniki, chwiejność emocjonalna i wahania nastroju oraz pobudzenie, a rzadko () samobójstwo, zaburzenia osobowości, zaburzenia myślenia i majaczenie¹. U dzieci w wieku od 4 do 16 lat częściej niż w innych grupach wiekowych zgłaszano pobudzenie, wahania nastroju, chwiejność emocjonalną, agresję i zaburzenia zachowania, a u niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat bardzo często () drażliwość². Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne obserwowano bardzo rzadko () u pacjentów z takimi zaburzeniami lub obciążeniem psychiatrycznym w wywiadzie⁵.

Drgawki i zaburzenia neurologiczne

Drgawki i zaburzenia równowagi występują często (), niepamięć, zaburzenia pamięci, zaburzenia koordynacji ruchów i ataksja, parestezje oraz zaburzenia koncentracji uwagi niezbyt często (), a choreoatetoza, dyskineza, hiperkinezja, zaburzenia chodu, encefalopatia i zaostrzenie napadów padaczkowych rzadko (). Przypadki encefalopatii występowały zwykle na początku leczenia i ustępowały po jego przerwaniu¹.

Zmęczenie i osłabienie

Osłabienie i zmęczenie są działaniem częstym ()³. Osłabienie i ból mięśni występują niezbyt często (), a rabdomioliza ze zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej rzadko (), przy czym jej częstość jest znacząco większa u pacjentów pochodzenia japońskiego⁴.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Ból brzucha, biegunka, niestrawność, wymioty i nudności występują często (), a zapalenie trzustki rzadko ()².

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Jadłowstręt występuje często (), zmniejszenie i zwiększenie masy ciała niezbyt często (), a hiponatremia rzadko (). Ryzyko jadłowstrętu jest większe przy jednoczesnym podawaniu z topiramatem¹.

Zaburzenia skóry

Wysypka występuje często (), łysienie, wyprysk i świąd niezbyt często ()⁵. W kilku przypadkach łysienia poprawę obserwowano po przerwaniu leczenia⁴.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Rzadko () występują toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy¹.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i zespół DRESS

Rzadko () występują reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksja, oraz polekowa wysypka z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS)³.

⚠ Zaburzenia krwi

Małopłytkowość i leukopenia występują niezbyt często (), a pancytopenia, neutropenia i agranulocytoza rzadko (). W niektórych przypadkach pancytopenii obserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego⁴.

Zaburzenia wątroby

Nieprawidłowe wyniki badań wątrobowych występują niezbyt często (), a niewydolność wątroby i zapalenie wątroby rzadko ()⁵.

⚠ Ostre uszkodzenie nerek

Ostre uszkodzenie nerek jest działaniem rzadkim ()¹.

Wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym występuje rzadko ()³.

Kaszel i zakażenia

Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła występuje bardzo często ()¹, a zakażenia i kaszel są działaniem częstym ()³.

Zaburzenia oka

Podwójne widzenie i niewyraźne widzenie występują niezbyt często ()⁴.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a lewetyracetam

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych szeroki zakres danych z okresu po wprowadzeniu do obrotu, dotyczących ponad 1800 ciężarnych przyjmujących lewetyracetam w monoterapii, nie wskazuje na zwiększenie ryzyka dużych wrodzonych wad rozwojowych, a dane z rejestrów populacyjnych obejmujące ponad 1000 dzieci narażonych prenatalnie nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu ani niepełnosprawności intelektualnej³. Lewetyracetam można stosować w ciąży, jeśli po dokładnej analizie zostanie to uznane za klinicznie konieczne, w najniższej skutecznej dawce. Należy unikać nagłego przerywania leczenia, ponieważ napady z odstawienia mogą być groźne dla matki i dziecka. Stężenie leku w osoczu zmniejsza się w czasie ciąży, najbardziej w trzecim trymestrze (do 60% wartości sprzed ciąży), dlatego konieczne jest odpowiednie postępowanie kliniczne¹.

Karmienie piersią a lewetyracetam

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych lewetyracetam przenika do mleka kobiecego, dlatego karmienie piersią nie jest zalecane. Jeśli leczenie podczas karmienia jest konieczne, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając znaczenie karmienia piersią².

Produkty handlowe z lewetyracetamem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Trund	roztwór doustny 100 mg/ml	Rp
Trund	tabletki powlekane 250 mg	Rp
Trund	tabletki powlekane 500 mg	Rp
Trund	tabletki powlekane 750 mg	Rp
Trund	tabletki powlekane 1000 mg	Rp
Vetira	koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 100 mg/ml	Rp