Zgłoszenia toksykologiczne po analogach GLP-1 wzrosły ponad dwukrotnie. Cztery piąte to niezamierzone błędy w stosowaniu leku

Liczba zgłoszeń dotyczących analogów GLP-1, które trafiły do amerykańskich ośrodków toksykologicznych, wzrosła ponad dwukrotnie po tym, jak semaglutyd uzyskał w Stanach Zjednoczonych rejestrację w przewlekłym leczeniu otyłości. Retrospektywna analiza krajowego rejestru National Poison Data System objęła zgłoszenia z lat 2012–2023 i podzieliła je datą 1 lipca 2021 roku: przed nią zapisano 3113 przypadków narażenia w niespełna dziesięciu latach, po niej 6920 w dwóch i pół roku, czyli według autorów 2,2 raza więcej¹. Rejestr prowadzi organizacja America’s Poison Centers i gromadzi zanonimizowane zapisy ze wszystkich regionalnych ośrodków toksykologicznych w Stanach Zjednoczonych i na ich terytoriach. O zgłoszeniach do ośrodków toksykologicznych jako źródle danych o błędach w stosowaniu leków pisaliśmy już przy pseudoefedrynie.

Skład zgłoszeń zmienił się mniej niż ich liczba. W obu okresach dominowały niezamierzone błędy w stosowaniu leku, choć ich udział zmalał z 85,6 do 81,0 procent, a udział działań niepożądanych wzrósł z 6,3 do 9,6 procent. Pozostałe kategorie, w tym celowe nadużycie i narażenia nieterapeutyczne, nie przekroczyły 5 procent w żadnym z okresów. Wewnątrz błędów terapeutycznych przesunięcia były następujące:

• udział zgłoszeń opisanych jako zły lek wzrósł o 4,9 punktu procentowego
• udział zgłoszeń opisanych jako zła pora przyjęcia wzrósł o 4,9 punktu procentowego
• udział zgłoszeń opisanych jako zła dawka zmalał o 4,1 punktu procentowego, ale w liczbach bezwzględnych zła dawka pozostała najczęstszym scenariuszem całego badanego okresu (5171 zgłoszeń, wobec 1160 dla złej pory)

Odsetek zgłoszeń, w których pacjent był leczony w placówce ochrony zdrowia albo dostał do niej skierowanie, wzrósł z 23,0 do 33,5 procent, czyli o 10,5 punktu procentowego (ryzyko względne 1,46), a wynik był istotny statystycznie. Sam przebieg pozostał w większości łagodny: udział zgłoszeń bez żadnego efektu zmalał z 26,2 do 14,6 procent, udział efektów łagodnych wzrósł z 63,5 do 72,1 procent, a efekty ciężkie odnotowano w 0,2 procent zgłoszeń przed datą odcięcia i w 0,3 procent po niej.

Objawy notowane przy narażeniu były przede wszystkim żołądkowo-jelitowe. Autorzy podają te dane opisowo i nie testowali różnic między okresami dla poszczególnych objawów, więc wartości poniżej pokazują skład zgłoszeń, a nie zmierzoną zmianę ryzyka.

Rosło też zapotrzebowanie na leczenie objawowe. Leki przeciwwymiotne zalecono w 3,6 procent zgłoszeń przed datą odcięcia i w 11,0 procent po niej, a płyny dożylne odpowiednio w 2,4 i 8,5 procent. Zmienił się także profil osoby, o którą dzwoniono: średni wiek spadł z 57,0 do 51,6 roku, a udział kobiet wzrósł z 68,9 do 78,2 procent, obie różnice istotne statystycznie.

Dawek, na jakie narażali się pacjenci, autorzy nie policzyli, a powód opisali osobno: w zgłoszeniach mylono objętość w mililitrach z zawartością substancji w miligramach, dawkę opisywano liczbą „kliknięć” wstrzykiwacza albo „jednostek” na strzykawce insulinowej, a część przypadków dotyczyła preparatów sporządzanych na zamówienie, o zmiennym lub nieznanym stężeniu. W dyskusji zespół wskazuje niedobory leków w okresie po rejestracji jako możliwy, niepotwierdzony czynnik: zmuszały one część pacjentów do zmiany postaci, sięgania po preparaty o niestandardowym lub nieznanym stężeniu albo do dzielenia dawek, co mogło zwiększać ryzyko błędu niezależnie od intencji pacjenta. Autorzy zastrzegają, że rejestr nie pozwala ustalić, który mechanizm najbardziej przyczynił się do wzrostu korzystania z opieki zdrowotnej. O kupowaniu analogów GLP-1 poza aptecznym kanałem dystrybucji pisaliśmy przy ostrzeżeniu WHO. Samą hipotezę o wzroście błędów zespół oparł na wcześniejszych danych, według których błąd obsługi wstrzykiwacza dotyczył 17–57 procent pierwszych dawek eksenatydu, liraglutydu i liksysenatydu oraz 17–43 procent dawek drugich.

Wśród 10 033 zgłoszeń objętych analizą autorzy opisali jeden zgon. Pacjent z otyłością rozpoczął tyrzepatyd trzy tygodnie po liposukcji, a dziesięć dni później zgłosił się na oddział ratunkowy z ostrym bólem i wzdęciem brzucha, po kilku dniach zaparcia. W laparoskopii zwiadowczej stwierdzono znacznie rozdęte jelito grube z trzema obszarami niedokrwienia i wykonano resekcję.

Ograniczenia autorzy wymieniają wprost. Zgłaszanie do ośrodków toksykologicznych jest dobrowolne, więc dane zaniżają rzeczywistą liczbę narażeń, zwłaszcza tych prowadzonych bez konsultacji z ośrodkiem albo kończących się zgłoszeniem wprost na oddział ratunkowy. Zapisy ośrodków powstają na potrzeby doraźnej oceny i zaleceń postępowania, nie rozpoznania, a dane toksykologiczne nie pozwalają wykazać związku przyczynowego. We wnioskach zespół pisze, że liczbę błędów, których da się uniknąć, mogłyby zmniejszyć lepsze doradztwo dla pacjenta i jaśniejsze wytyczne samych ośrodków toksykologicznych.

W Polsce wszystkie leki z tej grupy, w tym semaglutyd, są wydawane z aptek na receptę². Osobnym wątkiem jest tempo samych zgłoszeń: regresja Poissona z punktem złamania wskazała, że po rejestracji liczba zgłoszeń dotyczących semaglutydu rosła dodatkowo o 9,9 procent na kwartał. To wynik modelu, nie surowy licznik.