Semaglutyd

Lek przeciwcukrzycowy i lek wspomagający kontrolę masy ciała z grupy analogów glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), agonista receptora GLP-1. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych oraz tabletek doustnych. Ta sama substancja czynna występuje w trzech różnych produktach o odmiennym wskazaniu i sposobie dawkowania. Ozempic to roztwór do wstrzykiwań podskórnych podawany raz na tydzień w cukrzycy typu 2. Rybelsus to tabletki doustne przyjmowane raz na dobę w cukrzycy typu 2, z rygorystyczną instrukcją stosowania na czczo. Wegovy to roztwór do wstrzykiwań podskórnych podawany raz na tydzień w przewlekłym leczeniu otyłości i nadwagi. Wszystkie preparaty wydawane są na receptę.

Działanie semaglutydu

Semaglutyd to analog ludzkiego GLP-1, hormonu jelitowego uwalnianego po posiłku, który reguluje apetyt i stężenie glukozy we krwi. Lek naśladuje działanie tego hormonu, wiążąc się z jego receptorem i pobudzając go. Od naturalnego GLP-1, rozkładanego w ciągu kilku minut, różni się opornością na enzym rozkładający (DPP-4) i silnym wiązaniem z albuminami osocza, dzięki czemu utrzymuje się w organizmie około tygodnia. Pozwala to na podawanie podskórne raz na tydzień.

W cukrzycy typu 2 semaglutyd obniża stężenie glukozy w sposób zależny od jej stężenia we krwi, to znaczy pobudza wydzielanie insuliny i hamuje wydzielanie glukagonu tylko wtedy, gdy stężenie glukozy jest duże. Dzięki temu w monoterapii ryzyko hipoglikemii jest małe. Lek zmniejsza także masę ciała, hamując apetyt i zmniejszając ilość spożywanych kalorii, co wykorzystano w preparacie przeznaczonym do leczenia otyłości.

Postać doustna (tabletki) i podskórna różnią się przede wszystkim dostępnością biologiczną. Semaglutyd jest peptydem, więc wchłania się z przewodu pokarmowego w znikomym i bardzo zmiennym stopniu, dlatego tabletki wymagają swoistego sposobu przyjmowania, który tę dostępność poprawia.

Farmakologia

Semaglutyd wykazuje 94% homologii sekwencji z ludzkim GLP-1 i pełni rolę selektywnego agonisty receptora GLP-1, aktywując go podobnie jak natywny hormon¹. GLP-1 to fizjologiczny hormon o wielorakim działaniu w zakresie regulowania apetytu i stężenia glukozy, którego wpływ na te procesy jest związany z receptorami znajdującymi się w trzustce i mózgu. Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy we krwi w sposób zależny od jej stężenia poprzez pobudzenie wydzielania insuliny i zmniejszenie wydzielania glukagonu, gdy stężenie glukozy jest duże, a mechanizm ten obejmuje również niewielkie opóźnienie wczesnego poposiłkowego opróżniania żołądka. Podczas hipoglikemii semaglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu².

Lek zmniejsza masę ciała i masę tłuszczową w wyniku ograniczenia podaży kalorii, w tym hamowania apetytu, oraz zmniejsza ochotę na pokarmy wysokotłuszczowe. Receptor GLP-1 jest obecny w różnych obszarach mózgu odpowiedzialnych za regulowanie apetytu, a semaglutyd wywiera bezpośredni wpływ na obszary regulujące homeostazę przyjmowania pokarmów w podwzgórzu i pniu mózgu oraz może wpływać na układ nagrody³. Receptory GLP-1 występują również w sercu, naczyniach, układzie immunologicznym i nerkach, a w badaniach klinicznych obserwowano korzystny wpływ semaglutydu na stężenie lipidów w osoczu, obniżenie skurczowego ciśnienia krwi oraz zmniejszenie stanu zapalnego¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu podskórnym bezwzględna biodostępność semaglutydu wynosi 89%, a stężenie maksymalne (C_max) występuje po 1–3 dniach od podania dawki. Stan stacjonarny osiągany jest po 4–5 tygodniach podawania raz na tydzień. Ekspozycja zwiększa się proporcjonalnie do dawki, a wstrzyknięcie w brzuch, udo lub ramię daje podobną ekspozycję¹.

Po podaniu doustnym biodostępność jest mała i wynosi około 1–2%, a wchłanianie jest bardzo zmienne (współczynnik zmienności około 100%, u 2–4% pacjentów brak ekspozycji). Semaglutyd wchłania się głównie w żołądku dzięki soli sodowej kwasu salkaprozowego zawartej w tabletce, a stężenie maksymalne (C_max) występuje po około godzinie od podania. Wchłanianie zmniejsza się, jeśli tabletkę przyjmie się z posiłkiem lub dużą ilością wody, dlatego wymaga ona przyjmowania na czczo².

Semaglutyd jest w znacznym stopniu (ponad 99%) wiązany z albuminami osocza. Średnia objętość dystrybucji wynosi około 12,5 litra po podaniu podskórnym i około 8 litrów po podaniu doustnym. Głównym mechanizmem wydłużonego działania leku jest właśnie wiązanie z albuminami, które zmniejsza klirens nerkowy i chroni cząsteczkę przed rozkładem metabolicznym¹.

Przed wydaleniem semaglutyd jest intensywnie metabolizowany na drodze proteolitycznego rozkładu szkieletu peptydowego z następczą beta-oksydacją łańcucha bocznego kwasu tłuszczowego, a w metabolizmie uczestniczy prawdopodobnie obojętna endopeptydaza (NEP). Lek jest wydalany głównie z moczem i kałem, przy czym około 3% dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi około 1 tygodnia, dlatego semaglutyd pozostaje w krążeniu przez około 5 tygodni po podaniu ostatniej dawki². Zaburzenia czynności nerek i wątroby nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu³.

Wskazania leków z semaglutydem

Wskazania są odrębne dla każdego produktu, a wszystkie preparaty wydawane są na receptę.

Ozempic, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, jest wskazany u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2, łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym. Stosuje się go w monoterapii, gdy metformina jest niewskazana ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazania, albo w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi¹.

Rybelsus, tabletki doustne, ma to samo wskazanie co Ozempic – u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, łącznie z dietą i wysiłkiem fizycznym, w monoterapii przy przeciwwskazaniach do metforminy lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Jest to postać doustna semaglutydu dla pacjentów, którzy nie chcą lub nie mogą korzystać z postaci wstrzykiwanej².

Wegovy, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, ma odmienne wskazanie – jest przeznaczony do kontroli masy ciała wraz z dietą o obniżonej wartości kalorycznej i zwiększonym wysiłkiem fizycznym. U dorosłych stosuje się go przy wskaźniku masy ciała (BMI) co najmniej 30 kg/m² (otyłość) albo od 27 do poniżej 30 kg/m² (nadwaga) z co najmniej jednym współistniejącym schorzeniem związanym z masą ciała, takim jak stan przedcukrzycowy lub cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, obturacyjny bezdech senny lub choroba sercowo-naczyniowa. Wegovy jest wskazany także u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej z otyłością i masą ciała powyżej 60 kg³.

Dawkowanie semaglutydu

Schemat dawkowania jest odrębny dla każdego produktu i zakłada stopniowe zwiększanie dawki w celu ograniczenia objawów ze strony układu pokarmowego.

Produkt i wskazanie	Dawka	Uwagi
Ozempic, cukrzyca typu 2, podskórnie raz na tydzień	początkowo 0,25 mg przez 4 tygodnie, następnie 0,5 mg raz na tydzień, w razie potrzeby zwiększana kolejno do 1 mg i 2 mg	dawka 0,25 mg jest dawką wprowadzającą, nie podtrzymującą, dawki większe niż 2 mg na tydzień nie są zalecane1
Rybelsus, cukrzyca typu 2, doustnie raz na dobę	początkowo 1,5 mg przez 1 miesiąc, następnie dawka podtrzymująca 4 mg, w razie potrzeby zwiększana kolejno do 9 mg, 25 mg i 50 mg	maksymalnie 50 mg na dobę, zawsze jedna tabletka, przyjmowana na czczo2
Wegovy, otyłość lub nadwaga u dorosłych, podskórnie raz na tydzień	zwiększanie w ciągu 16 tygodni w kolejności 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg do dawki podtrzymującej 2,4 mg, w razie potrzeby 7,2 mg	dawkę 7,2 mg można zastosować tylko przy BMI co najmniej 30 kg/m² po 4 tygodniach stosowania dawki 2,4 mg3
Wegovy, młodzież w wieku 12 lat i powyżej, podskórnie raz na tydzień	jak u dorosłych, do dawki podtrzymującej 2,4 mg lub maksymalnej dawki tolerowanej	leczenie ocenia się po 12 tygodniach, dawki większe niż 2,4 mg nie są zalecane3

Postać doustną Rybelsus przyjmuje się według swoistej instrukcji, która warunkuje skuteczność leczenia. Tabletkę należy połknąć w całości na pusty żołądek, po okresie postu trwającym co najmniej 8 godzin, popijając nie więcej niż połową szklanki wody (około 120 ml). Tabletki nie wolno dzielić, zgniatać ani żuć. Po jej przyjęciu należy odczekać co najmniej 30 minut przed jedzeniem, piciem oraz przyjęciem innych doustnych leków, ponieważ skrócenie tego czasu zmniejsza wchłanianie semaglutydu².

Roztwory do wstrzykiwań Ozempic i Wegovy podaje się podskórnie w brzuch, udo lub ramię, raz na tydzień o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku. Leków tych nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Dzień tygodnia podawania można zmienić, o ile odstęp między dwiema dawkami wynosi co najmniej 3 dni^1,3.

W razie dołączenia semaglutydu do pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków w celu ograniczenia ryzyka hipoglikemii¹. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie ma konieczności dostosowywania dawki, natomiast doświadczenie w leczeniu chorych ze schyłkową niewydolnością nerek lub ciężkimi zaburzeniami wątroby jest ograniczone².

Istotne przeciwwskazania do stosowania semaglutydu

Charakterystyki wszystkich trzech produktów wymieniają w punkcie przeciwwskazań wyłącznie nadwrażliwość na substancję czynną lub substancje pomocnicze^1,3. Nie ma innych bezwzględnych przeciwwskazań, natomiast istnieją istotne ograniczenia stosowania i sytuacje, w których lek nie jest zalecany. Zostały one opisane w części dotyczącej środków ostrożności oraz w sekcjach o ciąży i karmieniu piersią.

Środki ostrożności przy wydawaniu semaglutydu

Cukrzycowa kwasica ketonowa i cukrzyca typu 1

Semaglutydu nie należy stosować w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Nie jest on zamiennikiem insuliny, a u pacjentów zależnych od insuliny zgłaszano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej w wyniku nagłego przerwania lub zmniejszenia dawki insuliny po rozpoczęciu leczenia agonistą receptora GLP-1¹. Nie oceniano stosowania preparatu Wegovy u pacjentów z cukrzycą typu 1³.

Ostre zapalenie trzustki

Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 obserwowano ostre zapalenie trzustki. Pacjenta należy poinformować o jego charakterystycznych objawach, a w razie podejrzenia zapalenia trzustki lek trzeba odstawić. Po potwierdzeniu rozpoznania leczenia nie należy wznawiać, a u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie wymagana jest ostrożność¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i ryzyko odwodnienia

Stosowanie semaglutydu może wiązać się z nudnościami, wymiotami i biegunką, które mogą prowadzić do odwodnienia, a w rzadkich przypadkach do pogorszenia czynności nerek. Ma to szczególne znaczenie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, których należy pouczyć o konieczności zapobiegania odwodnieniu¹.

Hipoglikemia w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną

Ryzyko hipoglikemii jest zwiększone u pacjentów leczonych semaglutydem jednocześnie z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną. Można je zmniejszyć, obniżając dawkę tych leków podczas rozpoczynania leczenia semaglutydem².

Retinopatia cukrzycowa

U pacjentów z retinopatią cukrzycową leczonych insuliną i semaglutydem obserwowano zwiększone ryzyko powikłań wynikających z retinopatii. Nagła poprawa kontroli glikemii wiąże się z czasowym nasileniem retinopatii, dlatego tych pacjentów należy ściśle monitorować. Nie zaleca się stosowania dawki 2 mg preparatu Ozempic u chorych z niekontrolowaną lub niestabilną retinopatią¹.

Opóźnione opróżnianie żołądka a znieczulenie ogólne

Semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka. U pacjentów przyjmujących agonistów receptora GLP-1 i poddawanych znieczuleniu ogólnemu lub głębokiej sedacji występowały przypadki zachłystowego zapalenia płuc, dlatego przed taką procedurą należy uwzględnić zwiększone ryzyko zalegania treści w żołądku³.

Nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (NAION)

Dane epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego podczas stosowania semaglutydu. Nagła utrata widzenia wymaga badania okulistycznego, a po potwierdzeniu NAION lek należy odstawić².

Ciężka niewydolność serca oraz ciężkie zaburzenia nerek i wątroby

Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA, dlatego nie zaleca się stosowania semaglutydu w tej grupie¹. Preparat Wegovy nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową niewydolnością nerek, ani u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby³.

Gastropareza

U pacjentów z gastroparezą leczonych semaglutydem mogą wystąpić objawy ze strony układu pokarmowego o zwiększonej ciężkości lub nasileniu. W ciężkiej gastroparezie stosowanie semaglutydu nie jest zalecane³.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Semaglutyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zwłaszcza w okresie zwiększania dawki mogą jednak wystąpić zawroty głowy, a w razie ich występowania należy zachować ostrożność³. W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną pacjentów należy pouczyć o konieczności zapobiegania hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów¹.

Interakcje semaglutydu

Doustne leki wymagające szybkiego wchłaniania + semaglutyd

Semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na szybkość wchłaniania jednocześnie podawanych doustnych leków, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących leki wymagające szybkiego wchłaniania w przewodzie pokarmowym¹.

Warfaryna i inne pochodne kumaryny + semaglutyd

Semaglutyd nie zmieniał w sposób istotny klinicznie ekspozycji na warfarynę ani wskaźnika INR, jednak odnotowano przypadki obniżenia INR podczas jednoczesnego stosowania acenokumarolu i semaglutydu. Po rozpoczęciu leczenia semaglutydem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie INR³.

Lewotyroksyna + semaglutyd doustny

Po podaniu pojedynczej dawki lewotyroksyny jednocześnie z doustnym semaglutydem całkowita ekspozycja na tyroksynę zwiększyła się o 33%, dlatego podczas jednoczesnego leczenia należy rozważyć monitorowanie czynności tarczycy².

Inne doustne leki przyjmowane jednocześnie + semaglutyd doustny

W badaniu farmakokinetyki doustnego semaglutydu podawanego jednocześnie z pięcioma innymi tabletkami jego ekspozycja zmniejszyła się o 34%. Obecność wielu tabletek w żołądku wpływa na wchłanianie semaglutydu, dlatego po jego przyjęciu pacjent powinien odczekać 30 minut przed przyjęciem innych doustnych leków².

Rozuwastatyna + semaglutyd doustny

Ekspozycja na rozuwastatynę w przypadku jednoczesnego podawania z doustnym semaglutydem zwiększyła się o 41%. Ze względu na szeroki indeks terapeutyczny rozuwastatyny zmienność tę uznano za nieistotną klinicznie².

Paracetamol, atorwastatyna, digoksyna, metformina i doustne środki antykoncepcyjne + semaglutyd

Semaglutyd nie wpływał w sposób istotny klinicznie na ekspozycję na paracetamol, atorwastatynę, digoksynę, metforminę ani doustne środki antykoncepcyjne (etynyloestradiol i lewonorgestrel), dlatego nie ma konieczności dostosowywania ich dawek. Nie przewiduje się osłabienia działania antykoncepcyjnego¹.

Działania niepożądane semaglutydu

Najczęstsze działania niepożądane semaglutydu dotyczą układu pokarmowego. Są zwykle łagodne lub umiarkowane, przemijające i występują głównie w pierwszych miesiącach leczenia oraz w okresie zwiększania dawki. Profil bezpieczeństwa wszystkich trzech produktów jest zbliżony, z różnicami w przypisanej częstości niektórych zdarzeń.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności i biegunka występują bardzo często (), a wymioty często () podczas stosowania preparatów w cukrzycy typu 2^1,2. W leczeniu otyłości preparatem Wegovy nudności, wymioty, biegunka i zaparcia występują bardzo często ()³. Ból brzucha, wzdęcie brzucha, zaparcie, dyspepsja, zapalenie żołądka, choroba refluksowa przełyku, odbijanie się i nadmierne wytwarzanie gazów jelitowych występują często ()¹.

⚠ Ostre zapalenie trzustki

Ostre zapalenie trzustki jest działaniem niezbyt częstym (). Wymaga odstawienia leku i niewznawiania leczenia po potwierdzeniu rozpoznania^2,3.

⚠ Niedrożność jelit

Niedrożność jelit zgłaszano po wprowadzeniu produktów do obrotu, jej częstość jest nieznana ()^1,3.

Opóźnione opróżnianie żołądka

Opóźnione opróżnianie żołądka występuje niezbyt często (). Wiąże się z ryzykiem zalegania treści pokarmowej i zachłyśnięcia podczas znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji¹.

Kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego

Kamica żółciowa w leczeniu cukrzycy typu 2 jest częsta () przy stosowaniu preparatu Ozempic¹, a niezbyt częsta () przy doustnym preparacie Rybelsus². W leczeniu otyłości preparatem Wegovy kamica żółciowa jest działaniem częstym () i u części pacjentów prowadziła do zapalenia pęcherzyka żółciowego, co wiąże się z szybszą i większą utratą masy ciała³.

Hipoglikemia

Podczas stosowania preparatów w cukrzycy typu 2 hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika występuje bardzo często (), a w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi często ()^1,2. W leczeniu otyłości preparatem Wegovy hipoglikemia dotyczy pacjentów z cukrzycą typu 2 i występuje często ()³.

Powikłania retinopatii cukrzycowej i NAION

Powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej występują niezbyt często () u pacjentów z cukrzycą typu 2, głównie leczonych insuliną¹. Nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (NAION) jest działaniem o nieznanej częstości ()².

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy, ból głowy i zaburzenia smaku występują często () podczas stosowania preparatów w cukrzycy typu 2¹. W leczeniu otyłości preparatem Wegovy ból głowy występuje bardzo często (), a zawroty głowy i zaburzenia smaku często ()³.

Przyspieszenie częstości akcji serca

Przyspieszenie częstości akcji serca występuje niezbyt często ()¹. W leczeniu otyłości preparatem Wegovy obserwowano dodatkowo niedociśnienie i niedociśnienie ortostatyczne o częstości niezbyt częstej ()³.

Wypadanie włosów

Wypadanie włosów odnotowano jako działanie częste () w leczeniu otyłości preparatem Wegovy, głównie u pacjentów z większą utratą masy ciała. Objawy miały zwykle łagodny przebieg i u większości chorych ustępowały podczas kontynuacji leczenia³.

⚠ Reakcje nadwrażliwości

Nadwrażliwość, w tym wysypka i pokrzywka, występuje niezbyt często () podczas stosowania preparatów w cukrzycy typu 2, a reakcja anafilaktyczna rzadko ()^1,2. Obrzęk naczynioruchowy zgłaszano po wprowadzeniu produktów do obrotu¹.

Zmęczenie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia i zmiany w badaniach

Zmęczenie i zmniejszenie masy ciała występują często (), reakcje w miejscu wstrzyknięcia niezbyt często (), a zwiększona aktywność lipazy i amylazy często ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a semaglutyd

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ semaglutydu na reprodukcję, a dane dotyczące jego stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone, dlatego semaglutydu nie należy stosować w okresie ciąży¹. Jeśli pacjentka planuje ciążę lub jest w ciąży, leczenie należy przerwać. Ze względu na długi okres półtrwania stosowanie semaglutydu trzeba zakończyć co najmniej 2 miesiące przed planowaną ciążą. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia³.

Karmienie piersią a semaglutyd

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych u szczurów w okresie laktacji semaglutyd przenikał do mleka, a w przypadku postaci doustnej do mleka matki przenikały niektóre metabolity soli sodowej kwasu salkaprozowego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią, dlatego semaglutydu nie należy stosować w okresie karmienia piersią^2,3.

Produkty handlowe z semaglutydem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Ozempic	roztwór do wstrzykiwań (podskórnie, raz na tydzień)	Rp
Rybelsus	tabletki (doustnie, raz na dobę)	Rp
Wegovy	roztwór do wstrzykiwań (podskórnie, raz na tydzień)	Rp