Ciambra

ro Jedna fiolka proszku zawiera 100 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej ob pemetreksedu).

do Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu e ni Każda fiolka zawiera około 11 mg sodu.

e cz Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

sz

pu

ob

Jedna fiolka proszku zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej do pemetreksedu).

Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. e ni Substancja pomocnicza o znanym działaniu e cz Każda fiolka zawiera około 54 mg sodu.

sz Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

pu

do

do Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

na Liofilizowany proszek o barwie od białej do prawie białej.

pH roztworu po rekonstytucji wynosi od 6,6 do 7,8.

ia Osmolalność roztworu po rekonstytucji wynosi od 230-270 mOsmol/kg.

en

ol

na Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

ia Liofilizowany proszek o barwie od białej do prawie białej.

pH roztworu po rekonstytucji wynosi od 6,6 do 7,8. en Osmolalność roztworu po rekonstytucji wynosi od 230-270 mOsmol/kg.

ol zw

po

Złośliwy międzybłoniak opłucnej

o

CIAMBRA w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazana do stosowania u nieleczonych wcześniej eg

chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej.

n

Niedrobnokomórkowy rak płuca aż

CIAMBRA w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z w

niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym z stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

be

CIAMBRA w monoterapii jest wskazana do stosowania, jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym y rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej icz niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).

zn

CIAMBRA w monoterapii jest wskazana do stosowania, jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów, z ec

niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii t l innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

uk

o

eg

Złośliwy międzybłoniak opłucnej

CIAMBRA w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazana do stosowania u nieleczonych wcześniej n

chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym aż złośliwym międzybłoniakiem opłucnej.

w

Niedrobnokomórkowy rak płuca

CIAMBRA w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z z

niedrobnokomórkowym be rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

y

CIAMBRA w icz monoterapii jest wskazana do stosowania, jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej zn niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).

ec

CIAMBRA t l w monoterapii jest wskazana do stosowania, jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów, z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o uk

histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

od

od

Produkt CIAMBRA należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie Pr

stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.

Dawkowanie

CIAMBRA w skojarzeniu z cisplatyną

Zalecana dawka produktu CIAMBRA wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.), podawana we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.

Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc., którą należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin,

rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w

tu odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku). ro

ob

CIAMBRA w monoterapii

W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii, zalecana dawka produktu CIAMBRA wynosi 500 mg/m 2 pc., którą należy do podawać we

wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia.

e ni

Premedykacja

W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w e dniu poprzedzającym cz podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać sz dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

pu

W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również do otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów).

na W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć, co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i ia przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle en leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można ol wykonywać w dniu podania pemetreksedu.

zw

Kontrola stanu pacjenta

po

Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać o badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby.

eg

Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC) n

≥ 1500 komórek/mm 3 , liczba aż płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min.

bilirubina całkowita ≥ 1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, w

aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≥ 3 razy górna granica wartości uznanych z za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne be

są wartości aktywności ALP, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe.

Modyfikacja dawki y

icz

Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi lub największego nasilenia objawów zn

toksyczności, oznaczonych podczas poprzedniego cyklu. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, ec by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w t l

tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu CIAMBRA w monoterapii, jak i w uk skojarzeniu pemetreksedu z cisplatyną.

od

Pr

Tabela 1 - Modyfikacja dawki produktu CIAMBRA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi

Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu < 500/mm 3 i najmniejsza liczba płytek CIAMBRA jak i cisplatyny) ≥ 50 000/mm 3 tu Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm 3 bez 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu względu na to, jaka jest najmniejsza liczba CIAMBRA jak i cisplatyny) ro neutrofilów ob Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm 3 oraz 50% poprzedniej dawki (zarówno produktu krwawienie a , bez względu na to, jaka jest CIAMBRA jak i cisplatyny) do najmniejsza liczba neutrofilów a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności e (ang. Common Toxicity Criteria, CTC, v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute ni e Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥ 3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów cz toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu CIAMBRA aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne sz leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

pu

Tabela 2 - Modyfikacja dawki produktu CIAMBRA (w monoterapii do lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b Dawka produktu CIAMBRA na Dawka cisplatyny (mg/m 2 ) (mg/m 2 )

a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National o

Cancer Institute eg

b bez objawów toksyczności neurologicznej

n

aż

Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu CIAMBRA i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej w

stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

z

be

Tabela 3 - Modyfikacja dawki produktu CIAMBRA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna y Nasilenie objawów wg CTC a Dawka produktu CIAMBRA Dawka cisplatyny (mg/m 2 )

a CTC t l – Ogólne Kryteria Toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute

uk

od Leczenie produktem CIAMBRA należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie Pr należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów.

tu

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego CIAMBRA u dzieci i młodzieży, nie jest właściwe w leczeniu ro złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca.

ob

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru do Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy)

Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach e klinicznych nie ni stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny ≥ 45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych e na temat stosowania cz pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). sz

pu

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby

Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a do farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 razy powyżej na górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów ia nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby). en

ol

Sposób podawania

zw

Produkt CIAMBRA podaje się dożylnie. Produkt CIAMBRA należy podawać we wlewie dożylnym w po

ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.

o

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego eg

CIAMBRA, patrz punkt 6.6.

n

Instrukcja dotycząca rekonstytucji aż i rozcieńczania produktu CIAMBRA przed podaniem, patrz punkt 6.6.

w

Pr

Produkt CIAMBRA można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.

Dawkowanie

CIAMBRA w skojarzeniu z cisplatyną

Zalecana dawka produktu CIAMBRA wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.), podawana we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.

Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc., którą należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, tu

rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia

każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny ro w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat cisplatyny można ob znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).

do

CIAMBRA w monoterapii

W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii, zalecana dawka produktu CIAMBRA wynosi 500 mg/m 2 pc., którą należy e podawać we ni wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia.

e cz

Premedykacja

W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, sz w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać pu lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

do

W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również na otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów).

ia W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć, co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy en także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie ol pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1000 mikrogramów). zw Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu.

po

Kontrola stanu pacjenta

Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu o należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym eg

oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby.

n

Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie aż każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1500 komórek/mm 3 , liczba w płytek krwi ≥100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min, bilirubina całkowita ≤i1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, z

aminotransferaza asparaginianowa be (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤m3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności y ALP, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. icz

Modyfikacja zn dawki

Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować ec

na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi lub największego nasilenia objawów toksyczności, t l oznaczonych podczas poprzedniego cyklu. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej uk

poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w od tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu CIAMBRA w monoterapii, jak i w skojarzeniu pemetreksedu z cisplatyną.

Pr

Tabela 1 - Modyfikacja dawki produktu CIAMBRA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi

Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu tu < 500/mm 3 i najmniejsza liczba płytek CIAMBRA jak i cisplatyny) ≥ 50 000/mm 3 ro Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm 3 bez 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu ob względu na to, jaka jest najmniejsza liczba CIAMBRA jak i cisplatyny) neutrofilów do Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm 3 oraz 50% poprzedniej dawki (zarówno produktu krwawienie a , bez względu na to, jaka jest CIAMBRA jak i cisplatyny) e najmniejsza liczba neutrofilów ni a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności e (ang. Common Toxicity Criteria, CTC, v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute cz

Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥ 3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie sz krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu CIAMBRA aż do powrotu pu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć

zgodnie z wytycznymi z tabeli 2. do

Tabela 2 - Modyfikacja dawki produktu CIAMBRA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) na i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b

Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. 50% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki o lub 4. eg a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute n b aż bez objawów toksyczności neurologicznej

w

Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu CIAMBRA i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej

be

stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

y

Tabela 3 - Modyfikacja dawki produktu CIAMBRA (w monoterapii lub leczeniu

icz

skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna Nasilenie objawów wg CTC a Dawka produktu CIAMBRA Dawka cisplatyny (mg/m 2 ) zn (mg/m 2 )

2 100% poprzedniej dawki 50% poprzedniej dawki t l a CTC – Ogólne Kryteria Toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) uk wg National Cancer Institute

od

Leczenie produktem CIAMBRA należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności Pr hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów.

tu

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego CIAMBRA u dzieci i młodzieży, nie jest właściwe w leczeniu ro złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca.

ob

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru do Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy)

Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach e klinicznych nie ni stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny ≥ 45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych e na temat stosowania cz pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). sz

pu

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby

Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a do farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 razy powyżej na górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów ia nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby). en

ol

Sposób podawania

zw

Produkt CIAMBRA podaje się dożylnie. Produkt CIAMBRA należy podawać we wlewie dożylnym w po

ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.

Środki ostrożności, które należy podjąć o przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego eg

CIAMBRA, patrz punkt 6.6.

n

Instrukcja dotycząca rekonstytucji aż i rozcieńczania produktu CIAMBRA przed podaniem, patrz punkt 6.6.

w

be

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. y

icz

Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).

zn

Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).

ec

4.4 t l Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

uk

Pemetreksed może wywołać mielosupresję, objawiąjącą się neutropenią, thrombocytopenią i od niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki tego leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie Pr

występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów, płytek krwi i największego stopnia nasilenia

objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).

U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania toksyczności hematologicznej i niehematologicznej stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i tu zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia toksyczności ro związanej z leczeniem (patrz punkt 4.2).

ob

U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano do odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2).

e ni W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób e z klirensem cz kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2).

sz Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) pu powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g/dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania do leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5).

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii na pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu ia pemetreksedu (patrz punkt 4.5).

en Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, ol zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. U większości pacjentów, u których pojawiły się te zw zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę.

po

Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość o z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu eg

pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej n

moczówki prostej (np. hipernatremia). aż

w

Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w z

trzeciej przestrzeni, po be podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono y nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu icz płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne.

zn

Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu ec

stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków t l należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości.

uk

od Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo- mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem Pr

pemetreksedu. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8).

U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie tu decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu.

Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu ro na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem ob leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowania nasienia.

do Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).

e ni U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę e podczas leczenia tych cz pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. sz

pu U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych.

do

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za na „wolny od sodu”.

ia

z

be

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. y

icz

Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).

zn

Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).

ec

4.4 t l Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

uk

Pemetreksed może wywołać mielosupresję, objawiąjącą się neutropenią, thrombocytopenią i od niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki tego leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie Pr

występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów, płytek krwi i największego stopnia nasilenia

objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).

U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania toksycznośći hematologicznej i niehematologicznej stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i tu zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia toksyczności ro związanej z leczeniem (patrz punkt 4.2).

ob

U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano do odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2).

e ni W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób e z klirensem cz kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2).

sz Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) pu powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g/dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania do leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5).

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii na pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu ia pemetreksedu (patrz punkt 4.5).

en Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, ol zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. U większości pacjentów, u których pojawiły się te zw zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę.

po

Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość o z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu eg

pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej n

moczówki prostej (np. hipernatremia). aż

w

Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w z

trzeciej przestrzeni, po be podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono y nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu icz płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne.

zn

Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu ec

stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków t l należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości.

uk

od Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo- mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem Pr

pemetreksedu. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8).

U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie tu decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu.

Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu ro na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem ob leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowania nasienia.

do Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).

e ni U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę e podczas leczenia tych cz pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. sz

pu U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych.

do

Produkt leczniczy zawiera 54 mg sodu na fiolkę co odpowiada 2,7% zalecanej przez WHO na maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

ia

en Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach ol nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych (np. zw antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków

po

platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy o ściśle kontrolować klirens kreatyniny.

eg

Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. n

probenecydu, penicyliny) może aż potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi produktami leczniczymi.

w

Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.

z

U pacjentów z prawidłową be czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (takich jak ibuprofen > 1600 mg/dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego y w większych dawkach ( ≥ 1,3 g/dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu icz a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zwrócić szczególną uwagę w czasie stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego zn

równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min). ec

t l

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 uk ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania od

leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).

Pr

Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków na okres co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia

objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego.

Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego tu hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2. ro

ob

Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych

Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, do często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością e ni częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. e cz Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego sz (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki pu przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta. Ryzyko wystąpienia do odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją (poliomyelitis) (patrz na punkt 4.4).

ia

en Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach ol nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych (np. zw antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego po

oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. o

eg

Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. n

probenecydu, penicyliny) może aż potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi produktami leczniczymi.

w

Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.

z

U pacjentów z prawidłową be czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (takich jak ibuprofen > 1600 mg/dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego y w większych dawkach ( ≥ 1,3 g/dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu icz a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zwrócić szczególną uwagę w czasie stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego zn

równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min). ec

t l

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 uk ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania od

leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).

Pr

Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków na okres co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia

objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego.

Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego tu hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2. ro

ob

Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych

Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, do często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością e ni częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. e cz Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego sz (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki pu przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta. Ryzyko wystąpienia do odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją (poliomyelitis) (patrz na punkt 4.4).

ia

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, n

że pemetreksed stosowany w okresie aż ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość w

(patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4).

z

be

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy y pemetreksed przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych icz u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

zn

Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, na trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i ia niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) en zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące.

ol Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub zw

kwasu foliowego.

po

cz Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, sz trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne pu powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) do zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące.

na Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego.

ia en

n

L01BA04

w

CIAMBRA (pemetreksed) z to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający be podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek.

y

W badaniach in icz vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu zn

glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących ec w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i t l

białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w uk poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces od poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity Pr

powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie substancji czynnej w komórkach nowotworów złośliwych.

po

L01BA04

o

eg

CIAMBRA (pemetreksed) to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla n

podziału komórek. aż

w

W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu z

glicynamidowego (GARFT), be czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza y komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego icz wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki zn i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach ec

nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające t l w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie substancji czynnej w komórkach nowotworów uk

złośliwych.

od

zn

Mannitol (E 421)

ec

Kwas solny (do ustalenia pH)

Wodorotlenek t l sodu (do ustalenia pH)

uk

o

eg

Mannitol (E 421)

Kwas solny (do ustalenia pH)

n

Wodorotlenek sodu (do ustalenia aż pH)

w

od

Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Pr

Ringera do wstrzykiwań zawierającym mleczany i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem produktów wymienionych w punkcie 6.6.

z

Pemetreksed jest fizycznie be niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań zawierającym mleczany i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać produktu y leczniczego z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem produktów wymienionych icz w punkcie 6.6.

Zamknięta fiolka

2 lata

Zrekonstytuowany i rozcieńczony roztwór do infuzji

tu Wykazano trwałość fizyczną i chemiczną sporządzonego roztworu do infuzji pemetreksedu przez 24 godziny w temperaturze 2ºC-8ºC lub 15ºC-25ºC. Zrekonstytuowany roztwór należy zużyć natychmiast ro po sporządzeniu roztworu do infuzji. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy ob zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i dalszy czas przechowywania, który nie powinien przekraczać 24 do godzin w temperaturze 2ºC do 8ºC lub 15ºC do 25ºC.

ec

Zamknięta fiolka

3 lata t l

uk

Zrekonstytuowany i rozcieńczony roztwór do infuzji

od Wykazano trwałość fizyczną i chemiczną sporządzonego roztworu do infuzji pemetreksedu przez 24 godziny w temperaturze 2ºC-8ºC lub 15ºC-25ºC. Zrekonstytuowany roztwór należy zużyć natychmiast Pr

po sporządzeniu roztworu do infuzji. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i dalszy czas przechowywania, który nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2ºC do 8ºC lub 15ºC do 25ºC.

ni Produkt nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach. e cz Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji/rozcieńczeniu, sz patrz punkt 6.3.

pu

Produkt nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji/rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

tu ro

y

icz

zn

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu.

ec

t l

uk

od

Pr

po

Szczegółowe informacje o tym produkcie o leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej eg

Agencji Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu.

n

aż

w

z

be

y

icz

zn

ec

t l

uk

od

Pr

tu ro ob

do

e ni e cz sz pu do

na