Cidimus

Cidimus, 0,5 mg

Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg takrolimusu jednowodnego (Tacrolimusum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda kapsułka twarda zawiera 46,1 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Cidimus, 1 mg

Każda kapsułka twarda zawiera 1 mg takrolimusu jednowodnego (Tacrolimusum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda kapsułka twarda zawiera 45,0 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Cidimus, 5 mg

Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg takrolimusu jednowodnego (Tacrolimusum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda kapsułka twarda zawiera 225,1 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda

Cidimus, 0,5 mg

Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe w kolorze białym i kości słoniowej (długości 14,5 mm), zawierające biały lub białawy proszek.

Cidimus, 1 mg

Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe w kolorze białym i jasnobrązowym (długości 14,5 mm), zawierające biały lub białawy proszek.

Cidimus, 5 mg

Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe w kolorze białym i pomarańczowym (długości 15,8 mm), zawierające biały lub białawy proszek.

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu u biorców alogenicznych przeszczepów wątroby, nerki lub serca.

Leczenie w przypadku odrzucenia przeszczepu alogenicznego opornego na inne leki immunosupresyjne.

Leczenie takrolimusem wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wykwalifikowany i wyposażony personel.

Produkt leczniczy mogą przepisywać i dokonywać zmian w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze z doświadczeniem w stosowaniu leków immunosupresyjnych i postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów.

Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zmiana produktu leczniczego zawierającego takrolimus o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu na jakikolwiek inny produkt leczniczy zawierający takrolimus jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji na skutek klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt z takrolimusem, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po zamianie na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona.

Uwagi ogólne

Przedstawione niżej zalecenia dotyczące dawek początkowych mają służyć wyłącznie jako wskazówka. Dawkowanie takrolimusu należy ustalać indywidualnie przede wszystkim na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz niżej „Zalecenia dotyczące docelowych stężeń minimalnych w pełnej krwi”). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucenia, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego.

Takrolimus można podawać dożylnie lub doustnie. Zasadniczo lek można podawać doustnie od samego początku; w razie konieczności zawartość kapsułki w postaci zawiesiny wodnej można podać przez sondę żołądkową.

W początkowym okresie pooperacyjnym takrolimus podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Jego dawka może się różnić w zależności od wybranego schematu leczenia immunosupresyjnego.

Sposób podawania

Zaleca się, aby doustna dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Kapsułki należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Pacjenta należy pouczyć, że nie wolno połykać środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać, popijając płynem (najlepiej wodą).

Kapsułki należy zasadniczo podawać na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed lub 2 do 3 godzin po posiłku w celu uzyskania maksymalnego wchłaniania (patrz punkt 5.2).

Czas trwania leczenia

W celu zahamowania odrzucania przeszczepu konieczne jest utrzymanie immunosupresji, dlatego nie można ustalić ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego.

Zalecane dawkowanie – przeszczepienie wątroby

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dorosłych

Doustne leczenie takrolimusem należy rozpocząć od dawki 0,10-0,20 mg/kg mc./dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie leku należy rozpocząć około

12 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.

Jeśli leku nie można podać doustnie ze względu na stan kliniczny pacjenta, należy rozpocząć leczenie dożylne, podając dawkę 0,01-0,05 mg/kg mc./dobę w ciągłej infuzji przez 24 godziny.

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dzieci

Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podanie leku, dawkę początkową 0,05 mg/kg mc./dobę należy podać w 24-godzinnej ciągłej infuzji dożylnej.

Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu narządu u dorosłych i dzieci

Dawki takrolimusu są zazwyczaj zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie jednocześnie podawanych innych leków immunosupresyjnych i kontynuowanie leczenia takrolimusem w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może zmieniać farmakokinetykę takrolimusu, powodując konieczność dalszego dostosowania dawki.

Leczenie odrzucenia przeszczepu u dorosłych i dzieci

W leczeniu incydentów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzano krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono- lub poliklonalnych. W razie zaobserwowania oznak toksyczności (np. nasilonych działań niepożądanych – patrz punkt 4.8), może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu.

W przypadku zmiany leku na takrolimus leczenie należy rozpocząć początkową dawką doustną zalecaną w immunosupresji pierwotnej.

Informacje dotyczące zmiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus – patrz niżej „Dostosowanie dawki w szczególnych grupach pacjentów”.

Zalecane dawkowanie – przeszczepienie nerki

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dorosłych

Doustne leczenie takrolimusem należy rozpoczynać od dawki 0,20-0,30 mg/kg mc./dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie leku należy rozpocząć w ciągu 24 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.

Jeśli leku nie można podać doustnie ze względu na stan kliniczny pacjenta, należy rozpocząć leczenie dożylne od podania dawki 0,05-0,10 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji.

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dzieci

Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podanie leku, początkową dawkę dożylną 0,075-0,100 mg/kg mc./dobę należy podać w 24-godzinnej ciągłej infuzji.

Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci

Dawki takrolimusu są zazwyczaj zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie innych jednocześnie stosowanych leków immunosupresyjnych i kontynuowanie leczenia skojarzonego dwoma lekami, z takrolimusem jako lekiem podstawowym.

Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może zmieniać farmakokinetykę takrolimusu i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki.

Leczenie odrzucania przeszczepu u dorosłych i dzieci

W leczeniu incydentów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzano krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono- lub poliklonalnych. W razie zaobserwowania oznak toksyczności (np. nasilonych działań niepożądanych – patrz punkt 4.8) może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu.

W przypadku zmiany leku na takrolimus leczenie należy rozpocząć początkową dawką doustną zalecaną w immunosupresji pierwotnej.

Informacje dotyczące zmiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus – patrz niżej „Dostosowanie dawki w szczególnych grupach pacjentów”.

Zalecane dawkowanie – przeszczepienie serca

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dorosłych

Takrolimus można stosować w skojarzeniu z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze rozpoczęcie podawania takrolimusu) lub bez indukcji przeciwciałami u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym.

Po indukcji przeciwciałami doustne stosowanie takrolimusu należy rozpocząć od dawki 0,075 mg/kg mc./dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie takrolimusu należy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, zaraz po ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli leku nie można podać doustnie ze względu na stan kliniczny pacjenta, należy rozpocząć leczenie dożylne, podając dawkę od 0,01 do 0,02 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji.

Opublikowano alternatywną strategię, w której takrolimus podawano doustnie w ciągu 12 godzin po przeszczepieniu. Metoda ta jest zastrzeżona dla pacjentów bez zaburzeń czynności narządów (np. nerek). W takich przypadkach stosowano takrolimus w początkowej dawce doustnej od 2 do 4 mg na dobę w skojarzeniu z mofetylu mykofenolanem i kortykosteroidami lub w skojarzeniu z syrolimusem i kortykosteroidami.

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dzieci

U dzieci po przeszczepieniu serca takrolimus stosowano w skojarzeniu z indukcją lub bez indukcji przeciwciałami.

Pacjenci, u których nie stosowano indukcji przeciwciałami: jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podania dożylnego, zalecana dawka początkowa wynosi 0,03-0,05 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji tak, aby docelowe stężenie takrolimusu w pełnej krwi wynosiło 15-25 ng/ml. Zmianę na leczenie doustne należy przeprowadzić tak szybko, jak to jest możliwe ze względów klinicznych.

Pierwsza dawka doustna powinna wynosić 0,30 mg/kg mc./dobę i powinna być podana od 8 do 12 godzin po zakończeniu leczenia dożylnego.

Po indukcji przeciwciałami: jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podania drogą doustną, zalecana dawka początkowa wynosi 0,10-0,30 mg/kg mc./dobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem).

Dostosowanie dawki po przeszczepieniu serca u dorosłych i dzieci

Dawki takrolimusu zazwyczaj są zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może zmieniać farmakokinetykę takrolimusu, powodując konieczność dalszej modyfikacji dawki.

Leczenie odrzucenia przeszczepu u dorosłych i dzieci

W leczeniu incydentów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzano krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono- lub poliklonalnych.

Zmiana leku na takrolimus u pacjentów dorosłych: należy podać doustnie dawkę początkową 0,15 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem).

Zmiana leku na takrolimus u dzieci: należy podać doustnie dawkę początkową 0,20-0,30 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem).

Informacje dotyczące zmiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus – patrz niżej „Dostosowanie dawki w szczególnych grupach pacjentów”.

Zalecane dawkowanie – leczenie odrzucania innych przeszczepów alogenicznych

Zalecenia dotyczące dawkowania po przeszczepieniu płuca, trzustki i jelita opierają się na ograniczonej liczbie danych z prospektywnych badań klinicznych. U pacjentów po przeszczepieniu płuc takrolimus stosowano w początkowej dawce doustnej 0,10-0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w początkowej dawce doustnej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelit w początkowej dawce doustnej 0,3 mg/kg mc./dobę.

Dostosowanie dawki w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania minimalnych skutecznych stężeń leku we krwi w zalecanym zakresie docelowym.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Czynność nerek nie wpływa na farmakokinetykę takrolimusu, dlatego nie powinno być wymagane dostosowanie dawki. Jednak ze względu na możliwe działanie nefrotoksyczne takrolimusu zalecane jest staranne kontrolowanie czynności nerek (w tym seryjne oznaczanie stężeń kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny i monitorowanie objętości wydalanego moczu).

Dzieci i młodzież

Na ogół u dzieci konieczne jest zastosowanie dawek 1,5-2 razy większych niż u dorosłych w celu uzyskania podobnych stężeń leku we krwi.

Osoby w podeszłym wieku

Obecnie brak dostępnych danych wskazujących na potrzebę dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku.

Zmiana leku z cyklosporyny na takrolimus

Należy zachować ostrożność w przypadku zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leczenie takrolimusem należy rozpoczynać po przeanalizowaniu stężeń cyklosporyny we krwi i stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi podanie takrolimusu należy opóźnić. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się 12-24 godziny po zakończeniu leczenia cyklosporyną. Kontrolowanie stężenia cyklosporyny należy kontynuować po zmianie leczenia, ponieważ jej klirens może być zmieniony.

Zalecenia dotyczące docelowego stężenia minimalnego w pełnej krwi

Dawkowanie należy ustalać indywidualnie u każdego pacjenta przede wszystkim na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu.

Dla ustalenia optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka immunologicznych metod oznaczania stężenia takrolimusu w pełnej krwi, w tym półautomatyczną metodą immunoenzymatyczną z wykorzystaniem mikrocząsteczek (MEIA). Porównanie stężeń z danych literaturowych z wartościami u poszczególnych pacjentów w praktyce klinicznej wymaga ostrożności i znajomości zastosowanych metod oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi monitorowane są metodami immunologicznymi.

W okresie po przeszczepieniu narządu należy monitorować minimalne stężenia takrolimusu we krwi.

W przypadku stosowania doustnego minimalne stężenia we krwi należy oznaczać po upływie około 12 godzin od podania dawki, bezpośrednio przed podaniem następnej dawki. Częstość oznaczania stężeń leku we krwi należy ustalić w zależności od potrzeb klinicznych. Ponieważ takrolimus jest produktem leczniczym o małym klirensie, zmiany stężenia leku we krwi na skutek modyfikacji schematu dawkowania mogą być widoczne dopiero po kilku dniach. Minimalne stężenia we krwi należy kontrolować mniej więcej dwa razy w tygodniu we wczesnym okresie po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo podczas leczenia podtrzymującego. Minimalne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować także po dostosowaniu dawki, zmianach schematu leczenia immunosupresyjnego lub jednoczesnym podaniu substancji, które mogą zmieniać stężenia takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5).

Analiza badań klinicznych sugeruje, że większość pacjentów może być skutecznie leczona, gdy minimalne stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml. Podczas interpretacji stężenia leku we krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta.

W praktyce klinicznej minimalne stężenia takrolimusu we krwi we wczesnym okresie po przeszczepieniu mieściły się na ogół w zakresie od 5 do 20 ng/ml u biorców przeszczepów wątroby i od 10 do 20 ng/ml u biorców nerek i serca. Następnie, podczas leczenia podtrzymującego, stężenia we krwi na ogół mieściły się w przedziale od 5 do15 ng/ml u biorców przeszczepów wątroby, nerek i serca.

Nadwrażliwość na takrolimus lub na inne makrolidy.

Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zmianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus.

Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działań niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania. Zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkty 4.2 i 4.8).

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo kontrolować następujące parametry: ciśnienie tętnicze, EKG, stan neurologiczny i wzrok, stężenie glukozy na czczo we krwi, elektrolity (zwłaszcza potas), próby czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi i oznaczenia stężenia białka w osoczu. W przypadku zaobserwowania klinicznie istotnych zmian, należy rozważyć modyfikację leczenia immunosupresyjnego.

Substancje, które mogą powodować interakcje

Jeżeli jednocześnie z takrolimusem przyjmuje się substancje, które mogą wywoływać interakcje (patrz punkt 4.5), zwłaszcza silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 (takie jak telaprewir, boceprewir, rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) lub induktory CYP3A4 (takie jak ryfampicyna, ryfabutyna), należy monitorować stężenie takrolimusu we krwi, aby w razie konieczności dostosować jego dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus.

P-glikoproteina

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ może wystąpić zwiększenie stężenia takrolimusu. Należy ściśle monitorować stężenie takrolimusu we krwi pełnej oraz stan kliniczny pacjenta. Może być wymagane dostosowanie dawki takrolimusu (patrz punkt 4.5).

Podczas leczenia takrolimusem należy unikać preparatów roślinnych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) lub innych preparatów ziołowych ze względu na ryzyko interakcji, które mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi oraz jego skuteczność kliniczną lub zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i związanego z tym ryzyka toksycznego działania takrolimusu (patrz punkt 4.5).

Należy unikać leczenia skojarzonego cyklosporyną i takrolimusem. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania takrolimusu u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z niektórymi lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań (patrz punkt 4.5).

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego.

Perforacja przewodu pokarmowego jest istotnym z medycznego punktu widzenia zdarzeniem, które może prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta, dlatego niezwłocznie po wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji należy rozważyć zastosowanie właściwego leczenia. Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w razie wystąpienia biegunki należy dodatkowo kontrolować stężenie takrolimusu.

Zaburzenia serca

W rzadkich przypadkach obserwowano przerost komór lub przerost przegrody serca, określane w raportach jako kardiomiopatie. W większości przypadków zmiany te były odwracalne, występowały głównie u dzieci, u których minimalne stężenia takrolimusu we krwi znacznie przekraczały zalecane wartości maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko tych stanów klinicznych należała stwierdzona wcześniej choroba serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, zatrzymanie płynów w ustroju i obrzęki. Dlatego pacjenci należący do grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza małe dzieci i osoby leczone dużymi dawkami leków immunosupresyjnych, powinni być monitorowani z zastosowaniem takich metod, jak echokardiografia lub EKG przed i po przeszczepieniu narządu (np. początkowo po trzech miesiącach, a następnie po 9 do 12 miesięcy). W razie nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki takrolimusu lub zastosowanie innego leku immunosupresyjnego. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może wywoływać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów

czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie (również rodzinnym), zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachować również u pacjentów z rozpoznanym albo podejrzewanym zespołem wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT, bądź u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, wywołujące zaburzenia elektrolitowe lub zwiększające ekspozycję na takrolimus (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano występowanie zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV) oraz inne zmiany złośliwe, w tym rak skóry i mięsak Kaposiego, patrz punkt 4.8. Pacjenci, którym zmieniono leczenie na takrolimus nie powinni otrzymywać jednocześnie leków przeciwlimfocytarnych. U bardzo małych dzieci (<2 lat), u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA), ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych jest zwiększone. Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia takrolimusem należy wykonać badania serologiczne na obecność EBV-VCA.

Podczas leczenia zaleca się staranne kontrolowanie metodą łańcuchowej reakcji polimerazy EBV- PCR. Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez wiele miesięcy i sam w sobie nie świadczy o występowaniu choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka.

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano występowanie mięsaka Kaposiego, w tym przypadki o agresywnej postaci choroby oraz zakończone zgonem. W niektórych przypadkach po zmniejszeniu intensywności leczenia immunosupresyjnego obserwowano regresję mięsaka Kaposiego.

Podobnie jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko złośliwych zmian skórnych należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV przez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie filtrów przeciwsłonecznych o dużym współczynniku ochrony.

Podobnie jak w przypadku innych silnych związków immunosupresyjnych, nieznane jest ryzyko wtórnych nowotworów.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano rozwój zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES). Jeśli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki i zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. przy użyciu rezonansu magnetycznego, MRI). Jeżeli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu.

Większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia po wdrożeniu właściwego postępowania.

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję.

Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniu kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. Zaleca się w takich przypadkach szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty.

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne

Pacjenci leczeni produktami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, są bardziej narażeni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), takie jak zakażenie wirusem CMV, nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive multifocal leucoencephalopathy - PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenia wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym

i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych chorób, w tym do odrzucania przeszczepu. Lekarz powinien uwzględnić te choroby w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi.

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa

U pacjentów leczonych takrolimusem notowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (ang. PRCA, pure red cell aplasia).

U wszystkich pacjentów stwierdzono czynniki ryzyka dla PRCA, takie jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub stosowane jednocześnie leki związane z rozwojem PRCA.

Nefrotoksyczność

Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez aktywnej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek.

Należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami wywołującymi nefrotoksyczność (patrz punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności

Substancje pomocnicze

Cidimus zawiera laktozę i sód

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce twardej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje na etapie metabolizmu

Dostępny ogólnoustrojowo takrolimus jest metabolizowany przez izoenzym wątrobowy CYP3A4.

Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita.

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych lub preparatów ziołowych o znanym wpływie hamującym lub pobudzającym na CYP3A4 może wpływać na metabolizm takrolimusu, odpowiednio zwiększając lub zmniejszając jego stężenie we krwi. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania jakichkolwiek substancji, które mogą zmieniać procesy metaboliczne przebiegające z udziałem CYP3A4, stanowczo zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia takrolimusu we krwi, a także wydłużenia odstępu QT (badanie EKG) oraz czynności nerek i występowania działań niepożądanych, i przerwanie stosowania lub odpowiednie dostosowanie jego dawki w celu utrzymania stałej ekspozycji na takrolimus (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Inhibitory metabolizmu

W warunkach klinicznych wykazano, że wymienione niżej substancje zwiększają stężenie takrolimusu we krwi.

Silne interakcje obserwowano z lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol i izawukonazol, antybiotykiem makrolidowym erytromycyną, inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), inhibitorami proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir oraz połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem, stosowane w skojarzeniu z dazabuwirem i bez niego) lub przeciwwirusowym letermowirem działającym na wirusa cytomegalii CMV), zwiększającym farmakokinetykę kobicystatem oraz inhibitorami kinazy tyrozynowej - nilotynibem i imatynibem. Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia

dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów.

Słabsze interakcje obserwowano z klotrimazolem, klarytromycyną, josamycyną, nifedypiną, nikardypiną, diltiazemem, werapamilem, amiodaronem, danazolem, etynyloestradiolem, omeprazolem, nefazodonem i (chińskimi) produktami leczniczymi zawierającymi ekstrakt z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera).

Wykazano, że w warunkach in vitro następujące substancje mogą hamować metabolizm takrolimusu:

bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen, troleandomycyna.

Donoszono, że sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi i dlatego należy unikać jego spożywania.

Lanzoprazol i cyklosporyna mogą zwiększyć stężenie takrolimusu w pełnej krwi przez hamowanie jego metabolizmu z udziałem izoenzymu CYP3A4.

Inne interakcje, które mogą spowodować zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi

Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy uwzględnić możliwość interakcji z innymi produktami leczniczymi o znanym, dużym powinowactwie do białek osocza (tj. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe lub doustne leki przeciwcukrzycowe).

Inne potencjalne interakcje, które mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus, dotyczą metoklopramidu (leku pobudzającego motorykę przewodu pokarmowego), cymetydyny i leków zawierających wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu.

Kannabidiol (inhibitor P-gp)

Istnieją doniesienia o zwiększonym stężeniu takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z kannabidiolem. Może to być spowodowane hamowaniem jelitowej glikoproteiny P, co prowadzi do zwiększenia biodostępności takrolimusu.

Takrolimus i kannabidiol należy podawać jednocześnie z zachowaniem ostrożności, ściśle monitorując działania niepożądane. Należy monitorować stężenia maksymalne takrolimusu we krwi pełnej i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Induktory metabolizmu

W warunkach klinicznych wykazano, że wymienione niżej substancje zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi.

Silne interakcje obserwowano z ryfampicyną, fenytoiną lub zielem dziurawca (Hypericum perforatum), dlatego ich stosowanie może wymagać zwiększenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów. Klinicznie istotne interakcje obserwowano również z fenobarbitalem.

Wykazano, że kortykosteroidy w dawkach podtrzymujących zmniejszają stężenia takrolimusu we krwi.

Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu, stosowane w leczeniu ostrego odrzucenia przeszczepu, mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi.

Karbamazepina, metamizol i izoniazyd mogą zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi.

Jednoczesne podawanie takrolimusu i metamizolu, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie takrolimusu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i takrolimusu; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.

Słabe induktory CYP3A4: flukloksacylina

Jednoczesne podawanie może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania (patrz punkt 4.4). Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu (patrz punkt 4.2). Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu.

Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych

Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie takrolimusu i produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4 może wpływać na metabolizm tych produktów leczniczych.

Okres półtrwania cyklosporyny wydłuża się w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu.

Ponadto może wystąpić synergistyczne (lub addycyjne) działanie nefrotoksyczne. Ze względu na to nie zaleca się podawania cyklosporyny w skojarzeniu z takrolimusem i należy również zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi.

Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens środków antykoncepcyjnych zawierających steroidy, zwiększając narażenie na hormony, należy zachować szczególną ostrożność w podejmowaniu decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży.

Wiedza o interakcji takrolimusu ze statynami jest ograniczona. Dostępne dane sugerują, że farmakokinetyka statyn pozostaje w znacznym stopniu niezmieniona przez jednoczesne stosowanie takrolimusu.

Badania na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać okres półtrwania fenobarbitalu i fenazonu.

Kwas mykofenolowy

W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność w przypadku zamiany cyklosporyny, która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego, na takrolimus, który jest pozbawiony tego działania, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać stężenie kwasu mykofenolowego w osoczu i jego skuteczność. W przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, właściwe może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego.

Inne interakcje, które prowadziły do niekorzystnych skutków klinicznych

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym (np. aminoglikozydami, inhibitorami gyrazy, wankomycyną, sulfametoksazolem z trimetoprymem, NLPZ, gancyklowirem i acyklowirem) może nasilać to działanie.

Nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano po podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu w skojarzeniu z takrolimusem.

Ponieważ leczenie takrolimusem może wiązać się z hiperkaliemią lub nasilać istniejącą wcześniej hiperkaliemię, należy unikać dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton) (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, tak jak amiloryd. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.

Leki immunosupresyjne mogą zmieniać odpowiedź na szczepionki, a szczepienia wykonywane podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Badania przeprowadzone u kobiet wskazują, że takrolimus może przenikać przez łożysko.

Ograniczone dane uzyskane w badaniach kobiet po przeszczepieniu narządów nie dowiodły zwiększonego ryzyka niekorzystnego wpływu na przebieg i rozwiązanie ciąży podczas leczenia takrolimusem w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Jednak opisywano przypadki spontanicznych poronień. Do chwili obecnej brak dostępnych innych istotnych danych epidemiologicznych. Gdy leczenie jest konieczne, stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży można rozważyć, jeśli brak bezpieczniejszych leków oraz jeśli oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W przypadku ekspozycji w życiu płodowym zalecana jest obserwacja stanu noworodka w kierunku występowania działań niepożądanych takrolimusu (zwłaszcza wpływu na nerki). Istnieje ryzyko porodu przedwczesnego (<37 tygodnia) oraz ustępującej samoistnie hiperkaliemii u noworodka.

U szczurów i królików takrolimus powodował uszkodzenie zarodka i płodu w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Badania u kobiet wykazały, że takrolimus przenika do mleka kobiecego. Ponieważ nie można wykluczyć szkodliwego działania leku na noworodka, kobiety leczone takrolimusem nie powinny karmić piersią.

Takrolimus może powodować zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Wpływ ten może się nasilać w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Opisano kilka przypadków nieumyślnego przedawkowania, którego objawami było drżenie mięśniowe, bóle głowy, nudności i wymioty, zakażenia, pokrzywka, ospałość, zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy oraz zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej.

Brak swoistej odtrutki dla takrolimusu. W razie przedawkowania należy wdrożyć ogólne postępowanie podtrzymujące czynności życiowe organizmu i leczenie objawowe.

Ze względu na dużą masę cząsteczkową, słabą rozpuszczalność w wodzie oraz znaczne wiązanie

z erytrocytami i białkami osocza uważa się, że takrolimusu nie ulega dializie. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo dużym stężeniem leku w osoczu, hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały stężenia toksyczne leku. W przypadkach zatrucia lekiem podanym doustnie pomocne może być płukanie żołądka i (lub) zastosowanie adsorbentów (takich jak węgiel aktywowany), jeśli środki te zostaną zastosowane w krótkim czasie po przyjęciu leku.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Wydaje się, że w działaniu takrolimusu na poziomie molekularnym pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12- takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i hamuje ją, co prowadzi do zależnego od wapnia hamowania szlaków przewodzenia sygnałów w komórkach T, zapobiegając transkrypcji określonej grupy genów dla limfokin.

Takrolimus jest silnie działającym lekiem immunosupresyjnym, którego aktywność udowodniono w doświadczeniach in vitro i in vivo.

W szczególności takrolimus hamuje wytwarzanie cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Takrolimus hamuje aktywację komórek T oraz proliferację komórek B zależną od pomocniczych komórek T, a także wytwarzanie limfokin (takich jak interleukina-2, -3 i γ-interferon) oraz ekspresję receptora dla interleukiny-2.

Zawartość kapsułki

Hypromeloza

Laktoza jednowodna

Kroskarmeloza sodowa (Ac Di Sol)

Magnezu stearynian

Kapsułka (korpus)

Tytanu dwutlenek (E171)

Sodu laurylosiarczan

Sorbitanu laurynian

Żelatyna

Kapsułka (wieczko)

Cidimus, 0,5 mg

Żelaza tlenek żółty (E172)

Tytanu dwutlenek (E171)

Sodu laurylosiarczan

Sorbitanu laurynian

Żelatyna

Cidimus, 1 mg

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek czarny (E172)

Tytanu dwutlenek (E171)

Sodu laurylosiarczan

Sorbitanu laurynian

Żelatyna

Cidimus, 5 mg

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Tytanu dwutlenek (E171)

Sodu laurylosiarczan

Sorbitanu laurynian

Żelatyna

Takrolimus wykazuje niezgodność z PVC. Systemy łączące, strzykawki i inny sprzęt stosowany do przygotowania lub podania zawiesiny z zawartości kapsułki produktu Cidimus nie powinny zawierać PVC.

2 lata

Po otwarciu torebki z folii aluminiowej: 12 miesięcy. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w opakowaniu oryginalnym w celu ochrony przed wilgocią.