Daruph

Daruph, 16 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 15,8 mg dazatynibu (w postaci dazatynibu bezwodnego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 21 mg laktozy jednowodnej.

Daruph, 40 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 39,5 mg dazatynibu (w postaci dazatynibu bezwodnego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 53 mg laktozy jednowodnej.

Daruph, 55 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 55,3 mg dazatynibu (w postaci dazatynibu bezwodnego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg laktozy jednowodnej.

Daruph, 63 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 63,2 mg dazatynibu (w postaci dazatynibu bezwodnego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 85 mg laktozy jednowodnej.

Daruph, 79 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 79,0 mg dazatynibu (w postaci dazatynibu bezwodnego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 107 mg laktozy jednowodnej.

Daruph, 111 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 110,6 mg dazatynibu (w postaci dazatynibu bezwodnego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 149 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Daruph, 16 mg, tabletki powlekane

Białe lub białawe, okrągłe tabletki powlekane, o średnicy 5,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem "15,8" na jednej stronie.

Daruph, 40 mg, tabletki powlekane

Białe lub białawe, okrągłe tabletki powlekane, o średnicy 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem "39,5" na jednej stronie.

Daruph, 55 mg, tabletki powlekane

Lekko żółty do żółtego, okrągłe tabletki powlekane, o średnicy 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem "55,3" na jednej stronie.

Daruph, 63 mg, tabletki powlekane

Białe lub białawe, okrągłe tabletki powlekane, o średnicy 8,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem "63,2" na jednej stronie.

Daruph, 79 mg, tabletki powlekane

Białe lub białawe, okrągłe tabletki powlekane, o średnicy 9,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem "79,0" na jednej stronie.

Daruph 111 mg, tabletki powlekane

Białe lub białawe, okrągłe tabletki powlekane, o średnicy 11 mm, z wytłoczonym oznakowaniem "110,6" na jednej stronie.

Produkt leczniczy Daruph jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z:

• nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukemia, CML) z chromosomem Philadelphia (ang. Philadelphia chromosome positive, Ph+) w fazie przewlekłej (ang. chronic phase, CP),
• przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem,
• ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii.

Produkt leczniczy Daruph jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży z:

• nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (ang. Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia in chronic phase, Ph+ CML-CP) lub Ph+ CML-CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem,
• nowo rozpoznaną Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki.

Produkt leczniczy Daruph ma wyższą biodostępność niż inne leki zawierające dazatynib i nie może być stosowany zamiennie z innymi preparatami dazatynibu (patrz punkt 4.4).

Dawka produktu Daruph została zmniejszona o 21% w porównaniu do innych produktów leczniczych zawierających dazatynib w celu uzyskania podobnej ekspozycji. W przypadku zamiany pomiędzy produktami leczniczymi zawierającymi dazatynib należy przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania danego produktu leczniczego.

Dawkowanie

Dorośli pacjenci

Zalecana dawka początkowa produktu Daruph w fazie przewlekłej CML wynosi 79 mg raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wynosi 111 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież (Ph+ CML-CP i Ph+ ALL)

Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dazatynib

jest podawany doustnie raz na dobę w postaci tabletek powlekanych albo w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian

masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek powlekanych

z dazatynibem u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować inne produkty lecznicze zawierające dazatynibu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.

Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu dazatynibem u dzieci w wieku poniżej 1 roku.

Daruph tabletki powlekane oraz produkt leczniczy zawierający dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy są w stanie połykać tabletki i chcą zmienić stosowanie dazatynibu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na stosowanie produktu Daruph lub pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek i chcą zamienić produkt Daruph na dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, mogą to zrobić pod warunkiem, że będą przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci farmaceutycznej.

Zalecane początkowe dawkowanie dobowe produktu Daruph w postaci tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1: Dawkowanie produktu Daruph w postaci tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP lub Ph+ ALL

Masa ciała (kg)a Daruph Dawka dobowa (mg)

10 do mniej niż < 20 kg 32 mg 20 do mniej niż < 30 kg 48 mg 30 do mniej niż < 45 kg 55 mg co najmniej ≥ 45 kg 79 mg

a Nie zaleca się stosowania produktu Daruph w postaci tabletek powlekanych u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować dazatynibu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem dazatynibu u dorosłych z Ph+ CML-CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub z Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej

odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major molecular response, MMR) i MR4.5] na odległe skutki choroby.

W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez 2 lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, dazatynib można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu.

Produkt Daruph jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 16 mg, 40 mg, 55 mg, 63 mg, 79 mg i 111 mg, aby umożliwić podanie zalecanej dawki. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji.

Zwiększanie dawki

W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML i Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 111 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub 142 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową.

Następujące zwiększanie dawkowania, które przedstawiono w Tabeli 2., zalecane jest u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi, a którzy tolerowali leczenie.

Tabela 2.: Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP

Dawka (maksymalna dawka dobowa) (mg)

Dawka początkowa Zwiększenie dawki

Daruph Daruph

32 40 48 55 55 71 79 95

Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów dazatynib podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.

Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Stosowano także, w zależności od wskazań, przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi.

U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu.

W Tabeli 3. podsumowano wytyczne dotyczące zmiany dawkowania u dorosłych, a w Tabeli 4.

u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP. Wytyczne dotyczące dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w skojarzeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym akapicie pod tabelami.

Tabela 3.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych

ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych

Tabela 4.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP

• 1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).
• 2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10 9 /l i liczba płytek krwi ≥ 75 x 10 9 /l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce.
• 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w zmniejszonej dawce.

Dawka (maksymalna dawka dobowa) (mg) Pierwotna dawka Zmniejszenie dawki o jeden poziom Zmniejszenie początkowa dawki o dwa poziomy Daruph Daruph Daruph

32 16 * 47 32 16 55 48 40 79 63 55 ANC: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych *tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. complete haematologic response, CHR), należy przerwać stosowanie dazatynibu i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.

Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej.

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie dazatynibem należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 10 9 /l), kiedy to

można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem.

Niehematologiczne działania niepożądane

Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę.

W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4.

w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 79 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 63 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 63 mg raz na dobę do 40 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne.

U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 111 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 79 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 79 mg raz na dobę do 40 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U dzieci i młodzieży z CML-CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o 1 poziom.

Wysięk w jamie opłucnej

Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu jednocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o 1 poziom mniejszej.

W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego.

Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z dazatynibem (patrz punkt 4.5). Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do:

• - 32 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Daruph w postaci tabletek w dawce 111 mg na dobę.
• - 16 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Daruph w postaci tabletek w dawce 79 mg na dobę.
• - 16 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 55 mg na dobę.

W przypadku pacjentów przyjmujących produkt Daruph w dawce 48 mg lub 32 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu Daruph do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu Daruph.

Zmniejszone dawki dazatynibu powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4. Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę dazatynibu.

Szczególne populacje

Osoby w podeszłym wieku

Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dazatynib należy stosować z ostrożnością (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy większym niż górna granica normy). Klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego.

Achlorhydria/hipochlorhydria

Stężenie dazatynibu w osoczu może być zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwasowością żołądka (patrz punkt 4.5). W takich sytuacjach może być konieczne dostosowanie dawki.

Sposób podawania

Daruph musi być podawany doustnie.

Nie wolno rozkruszać, dzielić lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości.

Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP i Ph+ ALL oraz dla dorosłych pacjentów z CML-CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek.

Daruph może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem (patrz punkt 5.2). Produktu Daruph nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5)

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Produkt leczniczy Daruph ma wyższą biodostępność niż inne produkty zawierające dazatynib i nie może być stosowany zamiennie z innymi preparatami zawierającymi dazatynib.

W przypadku zamiany pomiędzy produktami zawierającymi dazatynib należy przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania danego produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

Klinicznie istotne interakcje

Dazatynib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4). Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru,

telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i leków, które indukują CYP3A4 (np. deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub produktów roślinnych zawierających ziela dziurawca [Hypericum perforatum]) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne produkty lecznicze, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) (patrz punkt 4.5).

Zmniejszona kwasowość żołądka

U pacjentów otrzymujących produkt Daruph, na stężenie dazatynibu w osoczu może wpływać pH żołądka.

Dane farmakokinetyczne wykazały, że do uwolnienia substancji czynnej z produktu leczniczego wymagane jest środowisko kwaśne, stąd wchłanianie może być zmniejszone u pacjentów z wysokim pH żołądka lub achlorhydrią, np. po zastosowaniu niektórych leków (leki zobojętniające, antagoniści receptora histaminowego H 2 , inhibitory pompy protonowej), w niektórych stanach chorobowych (np. zanikowe zapalenie żołądka, niedokrwistość złośliwa, przewlekłe zakażenie Helicobacter pylori) oraz po zabiegu chirurgicznym (wagotomia, gastrektomia).

Przy zmianie postaci dazatynibu należy wziąć pod uwagę zależność od pH (np. stężenie dazatynibu w osoczu może się zmniejszyć po zmianie produktu Daruph na inne postacie dazatynibu u pacjentów z wysokim pH żołądka).

W celu zminimalizowania wpływu zmniejszenia ekspozycji na dazatynib zaleca się przyjmowanie antagonistów receptora H 2 oraz inhibitorów pompy protonowej 2 godziny po podaniu produktu Daruph (patrz punkt 4.5). Leki zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.5).

Produkty zawierające wodorotlenek glinu / wodorotlenek magnezu należy podawać do 2 godzin przed podaniem dazatynibu lub 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.5).

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych, po jednorazowym podaniu, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową (patrz punkt 5.2). Ze względu na ograniczenia tego badania, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości.

Do ich wystąpienia dochodzi wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (ang. complete blood counts, CBCs) należy wykonywać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zahamowanie

czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i ustępowało po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.

Krwawienie

U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548), krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%) otrzymujących dazatynib. W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, otrzymujących zalecaną dawkę dazatynibu (n=304), ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów. W jednym przypadku zakończyło się ono zgonem, a związane było z małopłytkowością stopnia 4. według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity Criteria). Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i w większości przypadków konieczne było przerwanie leczenia i podanie preparatów krwi. Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej. Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u tych pacjentów związanych było zazwyczaj z małopłytkowością stopnia 3. lub 4.

(patrz punkt 4.8). Ponadto, badania z zastosowaniem płytek krwi w warunkach in vitro i in vivo sugerują, że stosowanie dazatynibu wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych.

Retencja płynów

Dazatynib powoduje retencję płynów. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) w badanej grupie stosującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w badanej grupie stosującej imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.8). Spośród wszystkich pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych dazatynibem ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=548). W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=304), retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, włącznie z wysiękiem w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz do osierdzia u 1% pacjentów. Wśród tych pacjentów, niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów.

U pacjentów z objawami przypominającymi wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu. Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, lekami moczopędnymi i krótkimi kursami glikokortykosteroidów (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy ich dokładni monitorować. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku (patrz punkt 4.8).

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem (patrz punkt 4.8). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej. U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2) należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe

zaprzestać leczenia dazatynibem. Dalszą obserwację należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.

Wydłużenie odstępu QT

Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT) (patrz punkt 5.3). W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup stwierdzono QTcF > 500 msec.

W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericia'a (QTcF) wynosiła 4 - 6 msec; górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił < 7 msec (patrz punkt 4.8).

U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec.

U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub, u których może dojść do jego wydłużenia należy stosować dazatynib z ostrożnością. Pacjenci ci to osoby z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, pacjenci przyjmujący produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT, a także osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny. Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu.

Działania niepożądane związane z sercem

Dazatynib badano w randomizownym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono działania niepożądane związane z sercem, takie jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym zakończony zgonem). Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się.

Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML.

Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać.

Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych.

Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla dazatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie dazatynibem i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku

zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.

U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem . Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia, należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia dazatynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynib u pacjentów z Ph+ CML-CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia, zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3). Te 6 przypadków obejmowało opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię (patrz punkt 5.1).

Wyniki te są trudne do zinterpretowania w kontekście chorób przewlekłych, takich jak CML i wymagają długotrwałej obserwacji.

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1.

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem w badaniach klinicznych obserwowano zahamowanie wzrostu (patrz punkt 4.8). Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych. Zalecane jest monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu

Z badań przeprowadzonych in vitro wynika, że dazatynib jest substratem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.2).

Biorąc pod uwagę badania in vitro, dazatynib, w stężeniach istotnych klinicznie, wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie wykonano badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami. Potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie nie są znane.

Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu

W przypadku, gdy dazatynib był podany po uprzednim 8 dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny, leku silnie indukującego CYP3A4, pole pod krzywą (AUC) dazatynibu zmniejszyło się o 82%. Inne produkty lecznicze zwiększające aktywność CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub produkty roślinne zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum) mogą także zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem.

W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem; przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego.

Antagoniści receptora histaminowego typu 2 oraz inhibitory pompy protonowej

W badaniu, w którym podawano pojedynczą dawkę 111 mg produktu Daruph, 22 godziny po podaniu 4-dniowej dawki 40 mg omeprazolu, w stanie stacjonarnym AUC dazatynibu zmniejszyło się o 20%, a C max o 38%. W celu zminimalizowania wpływu zmniejszenia narażenia na dazatynib, zaleca się przyjmowanie antagonistów receptora H 2 i inhibitorów pompy protonowej 2 godziny po podaniu produktu Daruph (patrz punkt 4.4).

W badaniu naśladującym stan achlorhydrii za pomocą stosowania wielokrotnych dawek omeprazolu (40 mg na dobę) u zdrowych ochotników na czczo, podanie pojedynczej dawki 140 mg produktu Daruph 10,5 godziny po podaniu ostatniej dawki omeprazolu zmniejszyło średnią ekspozycję (AUC) produktu Daruph o 46%.

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Z danych nieklinicznych wynika, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Jednoczesne podanie wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników zmniejszało AUC pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a C max o 58%. Jednakże, w przypadku podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 godziny przed dawką jednorazową dazatynibu nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub w ekspozycji na dazatynib. W związku z tym, leki zobojętniające mogą być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.4).

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem dazatynibu

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, podanie dazatynibu w dawce 100 mg (co odpowiada dawce 79 mg Daruph) zwiększało ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4, przez zwiększenie AUC o 20% oraz C max o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (jak np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydil lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) u pacjentów otrzymujących produkt dazatynibu (patrz punkt 4.4).

Z danych in vitro wynika możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Zarówno mężczyźni aktywni seksualnie, jak i kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Ciąża

Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi istnieje podejrzenie, że dazatynib wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i ma szkodliwe działanie farmakologiczne na płód, gdy

jest podawany podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu Daruph nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia dazatynibem. W przypadku stosowania produktu Daruph w czasie ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Dane dotyczące wydzielania dazatynibu w mleku kobiecym lub mleku zwierząt są niewystarczające/ograniczone. Dane fizyko-chemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na wydzielanie z mlekiem kobiecym, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią.

Podczas leczenia produktem Daruph należy przerwać karmienie piersią.

Daruph wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia w trakcie leczenia dazatynibem takich działań niepożądanych jak zawroty głowy lub zaburzenia widzenia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Doświadczenie z przedawkowaniem dazatynibu w badaniach klinicznych jest ograniczone do pojedynczych przypadków. Największe przedawkowanie po podaniu 221 mg Daruph na dobę przez 1 tydzień opisano u 2 pacjentów i u obu stwierdzono istotne zmniejszenie ilości płytek. Ponieważ podawanie dazatynibu jest związane z mielosupresją stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4), pacjenci, którzy przyjmują dawkę większą niż zalecana powinni być ściśle monitorowani w kierunku mielosupresji i należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.

Mechanizm działania

In vitro, dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib może przełamać oporność wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy

BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz zwiększoną ekspresję genu determinującego oporność wielolekową. Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych.

In vivo, w kilku oddzielnych eksperymentach z zastosowaniem mysiego modelu CML, dazatynib zapobiegał progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej i przedłużał czas przeżycia myszy z komórkami CML przeniesionymi od pacjentów i umiejscowionymi w różnych miejscach, w tym także w ośrodkowym układzie nerwowym .

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna (typ Avicel PH 101)

Hydroksypropyloceluloza

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza (E5 2910/5)

Glikol propylenowy

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172) (tylko dla leku Daruph 55 mg tabletki powlekane)

Nie dotyczy.

3 lata.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.