Dutamsol

Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg dutasterydu (dutasteridum) i 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku (tamsulosini hydrochloridum) (co odpowiada 0,367 mg tamsulosyny).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda kapsułka zawiera lecytynę sojową i żółcień pomarańczową FCF (E 110). Każda kapsułka zawiera ≤ 0,1 mg żółcieni pomarańczowej FCF.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda

Owalne kapsułki twarde z korpusem w kolorze brązowym i wieczkiem w kolorze pomarańczowym.

Każda kapsułka twarda zawiera peletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierające tamsulosyny chlorowodorek oraz jedną żelatynową kapsułkę elastyczną zawierającą dutasteryd.

Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia - BPH).

Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.

Dawkowanie

Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku):

Zalecana dawka produktu Dutamsol to jedna kapsułka (0,5 mg + 0,4 mg) przyjmowana raz na dobę.

W uzasadnionych przypadkach można, w celu uproszczenia dawkowania, zastosować produkt leczniczy Dutamsol zamiast stosowanego w terapii dwulekowej leczenia skojarzonego dutasterydem i tamsulosyny chlorowodorkiem.

W przypadku uzasadnienia klinicznego należy rozważyć zamianę monoterapii dutasterydem lub chlorowodorkiem tamsulosyny na stosowanie produktu leczniczego Dutamsol.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę skojarzenia dutasteryd-tamsulosyna. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano farmakokinetyki skojarzenia dutasteryd-tamsulosyna u osób z zaburzoną czynnością wątroby i dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ( patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby stosowanie skojarzenia dutasteryd-tamsulosyna jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Dutamsol jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży (poniżej 18.

roku życia) (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Należy poinstruować pacjenta, że kapsułkę powinien połknąć w całości, około 30 minut po tym samym posiłku każdego dnia. Kapsułki nie należy żuć ani otwierać. Kontakt z zawartością kapsułki z dutasterydem, znajdującej się wewnątrz kapsułki twardej może spowodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła.

Produkt leczniczy Dutamsol jest przeciwwskazany u:

• kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6)
• pacjentów z nadwrażliwością na dutasteryd lub inne inhibitory 5-alfa reduktazy, tamsulosynę (również w przypadku obrzęku naczynioruchowego wywołanego przez tamsulosynę), soję, orzeszki ziemne lub którąkolwiek z innych substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.
• pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym w wywiadzie.
• pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Leczenie skojarzone należy zalecać po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (włączając niewydolność serca) i po rozważeniu leczenia alternatywnego, w tym również monoterapii.

Rak gruczołu krokowego i guzy o wysokim stopniu złośliwości

W wieloośrodkowym, trwającym 4 lata, randomizowanym, podwójnie zaślepionym i przeprowadzanym z użyciem placebo badaniu REDUCE badano wpływ podawania 0,5 mg dutasterydu na dobę pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego [grupa obejmowała mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z poziomem PSA (ang. prostate-specific antigen – swoisty antygen sterczowy) od 2,5 do 10 ng/ml oraz negatywną biopsją gruczołu krokowego wykonaną 6 miesięcy przed włączeniem pacjenta do badania klinicznego] w stosunku do placebo.

Wyniki tego badania wykazały większą częstotliwość występowania raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, wśród mężczyzn stosujących dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n=19, 0,6%). Związek pomiędzy przyjmowaniem dutasterydu i występowaniem raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, nie jest jasny. Dlatego mężczyźni przyjmujacy produkt leczniczy Dutamsol powinni być regularnie badani w kierunku możliwości wystąpienia raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1).

Swoisty antygen sterczowy (PSA)

Oznaczanie stężenia swoistego antygenu prostaty (PSA) w surowicy jest ważnym wskaźnikiem w wykrywaniu raka gruczołu krokowego. Dutamsol po 6 miesiącach leczenia powoduje zmniejszenie o około 50% średniego stężenia PSA w surowicy.

Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Dutamsol powinni mieć ponownie oznaczone nowe wyjściowe stężenie PSA po 6 miesiącach terapii, stężenie to powinno być również regularnie monitorowane. Jakikolwiek potwierdzony wzrost stężenia antygenu w trakcie terapii produktem leczniczym Dutamsol może świadczyć o wystąpieniu raka gruczołu krokowego lub o niestosowaniu się pacjenta do zaleceń dotyczących leczenia. Taki przypadek należy dokładnie ocenić, nawet wtedy, kiedy wartości PSA znajdują się w zakresie wyników badań uzyskiwanych standardowo u mężczyzn nie stosujących inhibitora 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 5.1). W trakcie wykonywania porównania stężenia PSA u pacjenta przyjmującego dutasteryd należy również wziąć pod uwagę jego wcześniejsze wyniki PSA.

Po ustaleniu nowego wyjściowego stężenia PSA, leczenie produktem leczniczym Dutamsol nie będzie miało wpływu na możliwość stosowania PSA jako wskaźnika w diagnozowaniu wystąpienia raka gruczołu krokowego.

Całkowite stężenie PSA wraca do wartości wyjściowej w ciągu 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia.

Nawet pod wpływem produktu leczniczego Dutamsol stosunek wolnego PSA do całkowitego PSA pozostaje stały. Jeśli lekarz zdecyduje się używać wartości wolnego PSA wyrażonej w procentach w diagnostyce raka gruczołu krokowego u mężczyzn stosujących lek Dutamsol, nie jest wymagane skorygowanie otrzymanej wartości.

Badanie per rectum, jak również inne badania mające na celu diagnostykę raka gruczołu krokowego oraz innych schorzeń mogących dawać te same objawy co łagodny rozrost gruczołu krokowego, powinny być wykonane u pacjentów przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Dutamsol i następnie okresowo w czasie leczenia produktem Dutamsol.

Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym

W dwóch, trwających 4 lata badaniach klinicznych częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była nieznacznie większa wśród pacjentów przyjmujących w skojarzeniu dutasteryd i antagonistę receptora α 1 -adrenergicznego, głównie tamsulosynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego. Jednakże, częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była niższa we wszystkich aktywnie leczonych grupach w porównaniu z grupą stosującą placebo, a inne dostępne dane dotyczące stosowania dutasterydu lub antagonistów receptora α 1 -adrenergicznego nie potwierdzają twierdzenia o zwiększonym ryzyku dla układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).

Nowotwory gruczołu sutkowego

W trakcie badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zanotowano rzadkie przypadki zgłoszeń wystąpienia nowotworów gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących dutasteryd. Jednakże badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących antagonistów receptora α 1 -adrenergicznego (patrz punkt 5.1). Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgłosić wszelkie zmiany zauważone w tkance sutka, takie jak pojawienie się guzków czy też wydzielina z brodawki sutkowej.

Zaburzenia czynności nerek

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 10 ml/min), ponieważ nie prowadzono badań w tej grupie pacjentów.

Niedociśnienie

Ortostatyczne: podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora α 1 -adrenergicznego, podczas

leczenia tamsulosyną mogą wystąpić spadki ciśnienia tętniczego, w wyniku których rzadko mogą wystąpić omdlenia. Pacjentom rozpoczynającym stosowanie produktu leczniczego Dutamsol należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia pierwszych objawów niedociśnienia ortostatycznego (zawroty głowy, uczucie osłabienia) przyjęli pozycję siedzącą lub leżącą, do czasu ustąpienia objawów.

W celu zminimalizowania ryzyka niedociśnienia ortostatycznego, u pacjenta stosującego antagonistów receptora α 1 -adrenergicznego, przed pierwszym użyciem inhibitorów PDE5 parametry hemodynamiczne powinny być stabilne.

Objawowe: zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania antagonistów receptora α 1 -adrenergicznego w tym tamsulosyny z inhibitorami PDE5 (np. sildenafil, tadalafil, wardenafil).

Zarówno produkty lecznicze blokujące receptory α 1 -adrenergiczne jak i inhibitory PDE5 należą do produktów leczniczych rozszerzających naczynia krwionośne, które mogą obniżać ciśnienie krwi.

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych z obu tych rodzajów może doprowadzić do wystąpienia niedociśnienia objawowego (patrz punkt 4.5).

Śródoperacyjny zespół wiotkiej soczewki

Podczas operacji usunięcia zaćmy u niektórych pacjentów przyjmujących aktualnie lub w przeszłości tamsulosynę zaobserwowano śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS – typ zespołu małej źrenicy). Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki może zwiększać ryzyko powikłań okulistycznych podczas oraz po wykonanej operacji. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Dutamsol u pacjentów, u których planowana jest operacja usunięcia zaćmy.

Podczas kwalifikacji do zabiegu chirurgicznego chirurdzy operujący zaćmę i okuliści powinni zebrać wywiad czy pacjenci z zaplanowanymi zabiegami usunięcia zaćmy otrzymują lub otrzymywali produkt leczniczy Dutamsol, aby zabezpieczyć odpowiednie środki na wypadek wystąpienia śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki.

Istnieją pojedyncze doniesienia o celowości zaprzestania stosowania tamsulosyny na 1 do 2 tygodni przed zabiegiem usunięcia zaćmy, ale ani korzyści wynikające z takiego postępowania, ani czas zaprzestania leczenia nie zostały określone.

Uszkodzone kapsułki

Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę i dlatego kobiety, dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). Jeśli dojdzie do kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem.

Inhibitory CYP3A4 i CYP2D6

Jednoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub, w mniejszym stopniu, z silnymi inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną) może zwiększyć ekspozycję na tamsulosynę (patrz punkt 4.5). W związku z tym nie jest zalecane stosowanie tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4 i zaleca się ostrożne jego stosowanie u pacjentów otrzymujacych umiarkowany inhibitor CYP3A4, silny bądź umiarkowany inhibitor CYP2D6 lub skojarzenie inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6, lub u pacjentów, którzy słabo metabolizują CYP2D6.

Zaburzenia czynności wątroby

Działanie produktu leczniczego Dutamsol nie było badane u pacjentów z chorobami wątroby. Należy zachować ostrożność w stosowaniu produktu leczniczego Dutamsol u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, punkt 4.3 i punkt 5.2).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Dutamsol zawiera barwnik żółcień pomarańczową FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne.

Ten produkt leczniczy zawiera lecytynę pochodzącą z oleju sojowego. Jeśli pacjent ma uczulenie na orzeszki ziemne lub soję, nie należy stosować tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.3).

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji skojarzenia dutasterydu i tamsulosyny. Poniższe informacje dotyczą interakcji poszczególnych substancji czynnych.

Dutasteryd

Informacje odnoszące się do zmniejszenia stężenia PSA w surowicy podczas leczenia dutasterydem i wskazania dotyczące wykrywania raka gruczołu krokowego, patrz punkt 4.4.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę dutasterydu

Dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednak w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 raza u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami.

Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje nasilenia zahamowania 5-alfa-reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Należy zauważyć, że w przypadku zahamowania CYP3A4 długi okres półtrwania może być dodatkowo przedłużony i może upłynąć więcej niż 6 miesięcy w leczeniu skojarzonym zanim osiągnięty zostanie nowy stan stacjonarny.

Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu.

Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych leków

W badaniu obejmującym małą liczbę zdrowych mężczyzn (n=24) trwającym dwa tygodnie u zdrowych mężczyzn dutasteryd (0,5 mg dziennie) był bez wpływu na farmakokinetykę tamsulosyny lub terazosyny. W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych.

Dutasteryd nie ma wpływu na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Wskazuje to, że dutasteryd nie hamuje ani indukuje CYP2C9 lub transportera P-glikoproteiny.

Badania oceniające interakcje in vitro wskazały, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Tamsulosyna

Jednoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku z lekami, które mogą obniżać ciśnienie krwi, w tym z lekami znieczulającymi, inhibitorami PDE5 i innymi antagonistami receptora α 1 -adrenergicznego może nasilać działanie hipotensyjne. Skojarzenia dutasteryd-tamsulosyna nie należy stosować jednocześnie z innymi antagonistami receptora α 1 -adrenergicznego.

Jednoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) skutkowało wzrostem C max oraz AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o 2,2 oraz 2,8.

Jednoczesne zastosowanie tamsulosyny chlorowodorku oraz paroksetyny (silnego inhibitora CYP2D6) skutkowało wzrostem C max oraz AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o 1,3 i 1,6.

Podobny wzrost ekspozycji przewidywany jest u osób wolno metabolizujacych z udziałem CYP2D6 w porównaniu do osób szybko go metabolizujących, w sytuacji jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem CYP3A4. Skutek jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6 z tamsulosyny chlorowodorkiem nie został oceniony klinicznie, jednakże w takiej sytuacji istnieje ryzyko znacznego wzrostu ekspozycji na tamsulosynę (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku (0,4 mg) z cymetydyną (400 mg co 6 godzin przez 6 dni) powoduje zmniejszenie klirensu (26%) i zwiększenie AUC (44%) tamsulosyny chlorowodorku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z cymetydyną.

Nie przeprowadzono rozstrzygających badań dotyczących interakcji pomiędzy tamsulosyny chlorowodorkiem i warfaryną. Wyniki z niewielkiej liczby badań in vitro i in vivo nie są rozstrzygające. Diklofenak i warfaryna mogą jednak zwiększyć stopień eliminacji tamsulosyny.

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania warfaryny w skojarzeniu z tamsulosyny chlorowodorkiem.

Nie stwierdzono interakcji w czasie skojarzonego stosowania tamsulosyny chlorowodorku z atenololem, enalaprylem, nifedypiną ani teofiliną. Jednoczesne stosowanie furosemidu zmniejsza stężenie tamsulosyny w osoczu, jednak ponieważ stężenie to pozostaje w granicach normy, nie jest konieczna zmiana dawkowania.

W badaniach in vitro ani diazepam, ani propranolol, trichlorometiazyd, chlormadynon, amitryptylina, diklofenak, glibenklamid i symwastatyna nie wpływają na stężenie wolnej frakcji tamsulosyny w osoczu ludzkim. Podobnie, tamsulosyna nie zmienia stężenia w osoczu wolnej frakcji diazepamu, propranololu, trichlorometiazydu, chlormadynonu.

Produkt leczniczy Dutamsol jest przeciwwskazany u kobiet. Nie badano wpływu produktu Dutamsol na przebieg ciąży, karmienie piersią i płodność. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje uzyskane z badań poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.3).

Ciąża

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5-alfa-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4).

Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd. Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży).

Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży.

Podawanie tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczurów i królików nie powodowało uszkodzenia płodu.

Infomacje na temat danych przedklinicznych, patrz punkt 5.3.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy dutasteryd lub tamsulosyna przenikają do mleka ludzkiego.

Nie prowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego Dutamsol na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże pacjenci stosujący produkt Dutamsol powinni zostać poinformowani o możliwości wystąpienia podczas stosowania tego produktu leczniczego objawów niedociśnienia ortostatycznego, takich jak zawroty głowy.

Brak danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Dutamsol. Poniższe stwierdzenia są oparte na informacjach dotyczących poszczególnych substancji czynnych.

Dutasteryd

W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80-krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę podawana przez 6 miesięcy nie powodowała innych działań niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma swoistej odtrutki dla dutasterydu i dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie objawowe i wspomagające.

Tamsulosyna

Istnieją doniesienia o objawach ostrego przedawkowania w przypadku zastosowania dawki 5 mg tamsulosyny chlorowodorku. Zaobserwowano duże zmniejszenie ciśnienia krwi (ciśnienie skurczowe 70 mm Hg), wymioty i biegunkę; zastosowano leczenie uzupełnianiem płynów, zakończone wypisaniem pacjenta ze szpitala tego samego dnia. W przypadku wystąpienia objawów nagłego spadku ciśnienia po przedawkowaniu należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ułożenie pacjenta w pozycji leżącej może spowodować powrót prawidłowego ciśnienia i doprowadzić do normalizacji częstości pracy serca. Gdy takie postępowanie nie jest skuteczne, należy zastosować produkty lecznicze zwiększające objętość krwi krążącej i w razie konieczności zwężające naczynia. Należy monitorować czynność nerek i zastosować ogólne leczenie wspomagające. Mało prawdopodobne, by dializa była skuteczna w leczeniu przedawkowania, ponieważ tamsulosyna bardzo silnie wiąże się z białkami osocza.

W celu zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego można prowokować wymioty.

W przypadku zażycia dużych ilości produktu leczniczego można przeprowadzić płukanie żołądka oraz podać węgiel aktywowany i osmotyczne środki przeczyszczające, takie jak siarczan sodu.

Dutamsol jest skojarzeniem dwóch leków: dutasterydu, podwójnego inhibitora 5 α-reduktazy (5 ARI) i tamsulosyny chlorowodorku, antagonisty receptorów adrenergicznych α 1a i α 1d . Oba leki mają komplementarny mechanizm działania. Leki te szybko łagodzą objawy choroby, zwiększają przepływ cewkowy i zmniejszają ryzyko ostrego zatrzymania moczu i konieczności zastosowania leczenia chirurgicznego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

Dutasteryd hamuje obydwa typy izoenzymów (1 i 2) 5-alfa reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT). DHT jest androgenem, który przede wszystkim odpowiada za powiększenie gruczołu krokowego i rozwój łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH).

Tamsulosyna blokuje receptory α 1a i α 1d -adrenergiczne mięśniówki gładkiej podścieliska gruczołu krokowego i szyi pęcherza moczowego. Około 75% receptorów α 1 gruczołu krokowego należy do podtypu α 1a .

Dutasteryd w terapii skojarzonej z tamsulosyną

Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące jednoczesnego stosowania dutasterydu z tamsulosyną.

Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, prowadzone przez 4 lata w równoległych grupach na zasadzie podwójnie ślepej próby, w którym oceniano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623) i tamsulosyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim stopniem nasilenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), z wielkością gruczołu ≥30 ml i wartością PSA w granicach 1,5-10 ng/ml. Około 53% pacjentów uczestniczących w badaniu

stosowało wcześniej leki z grupy inhibitorów 5-alfa reduktazy lub antagonistów receptora α 1 -adrenergicznego. Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika IPSS (ang. International Prostate Symptom Score), kwestionariusz zawierający 8 pytań, oparty na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Q max ) oraz wielkości gruczołu krokowego. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulosyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Q max od 6 miesiąca w porównaniu do zarówno dutasterydu jak i tamsulosyny.

Skojarzone stosowanie dutasterydu i tamsulosyny zapewnia lepsze złagodzenie objawów choroby w porównaniu ze stosowaniem tych leków w monoterapii. Po dwóch latach leczenia w przypadku leczenia skojarzonego stwierdzono statystycznie znamienną poprawę średniej skorygowanej wartości wskaźnika w skali oceny objawów o -6,2 jednostki w stosunku do wartości początkowej.

Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika przepływu od punktu początkowego wynosiła 2,4 ml/sek w terapii skojarzonej, 1,9 ml/sek dla dutasterydu i 0,9 ml/sek dla tamsulosyny.

Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika BPH (BII) od punktu początkowego wynosiła -2,1 jednostek dla terapii skojarzonej, -1,7 dla dutasterydu i -1,5 dla tamsulosyny.

Korzystna zmiana tych wartości była statystycznie znamienna dla terapii skojarzonej w porównaniu z oboma sposobami leczenia w monoterapii.

Redukcja całkowitej objetości gruczołu krokowego i objętości strefy przejściowej po 2 latach leczenia była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z podawaniem tamsulosyny w monoterapii.

Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH; 65,8% zmniejszenie ryzyka p <0,001 (95% CI 54,7% do 74,1%) w porównaniu do tamsulosyny stosowanej w monoterapii.

Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do

• 4. roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p <0,001). W porównaniu do monoterapii dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6%; p = 0,18 (95% CI -10,9% do 41,7%).

Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do

• 4. roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 5,2% dla monoterapii dutasterydem.

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o ≥4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolność nerek) zmiana w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Q max ) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Wskaźnik IPSS jest kwestionariuszem zawierającym 8 pytań, opartym na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Wyniki uzyskane po 4 latach leczenia pokazano poniżej.

• Progresja kliniczna została zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o ≥4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolność nerek.

# Mierzone w wybranych ośrodkach (13% w grupie zrandomizowanych pacjentów).

a Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do tamsulosyny po 48 miesiącach.

b Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do dutasterydu po 48 miesiącach.

Dutasteryd

Skuteczność dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę w porównaniu z placebo oceniono w 3 dwuletnich, wieloośrodkowych, międzynarodowych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. W badaniach tych uczestniczyło 4325 mężczyzn zgłaszających umiarkowane lub ciężkie objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, z objętością gruczołu krokowego nie mniejszą niż 30 ml i stężeniem PSA w surowicy w zakresie 1,5 –10 ng/ml.

U wszystkich pacjentów, którzy ukończyli tę fazę badań kontynuowano je następnie na zasadzie próby otwartej przez kolejne dwa lata, stosując taką samą dawkę 0,5 mg dutasterydu. Czteroletni (łącznie) okres obserwacji ukończyło 37% pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo oraz 40% pacjentów pierwotnie przyjmujących dutasteryd. Większość (71%) spośród 2340 pacjentów uczestniczących w badaniach prowadzonych na zasadzie próby otwartej ukończyło dwuletni okres obserwacji.

Skuteczność leku oceniono głównie na podstawie następujących parametrów: kwestionariusza AUA-SI (American Urological Association Symptom Index), maksymalnego przepływu cewkowego (Q max ) oraz częstości występowania ostrego zatrzymania moczu i wskazań do leczenia zabiegowego.

AUA–SI jest kwestionariuszem punktowej oceny dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, składającym się z 7 pytań (maksymalny wynik 35 punktów). Wyjściowa wartość AUA–SI wynosiła średnio 17 punktów. Po upływie 6 miesięcy, 1 roku i 2 lat leczenia w grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, a w grupie pacjentów otrzymujących Avodart odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Uzyskane różnice były znamienne statystycznie. Poprawa wartości AUA-SI, stwierdzona w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywała się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej.

Q max (maksymalny przepływ cewkowy)

Średnia wyjściowa wartość maksymalnego przepływu cewkowego wyniosła około 10 ml/s, (wartość prawidłowa ≥15 ml/s). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Avodart stwierdzono większą poprawę średniej wartości maksymalnego przepływu cewkowego po upływie roku i dwóch lat, odpowiednio o 1,7 ml/s i 2,0 ml/s, niż w grupie przyjmującej placebo – odpowiednio o 0,8 ml/s i 0,9 ml/s. Uzyskane różnice były statystycznie znamienne w czasie od 1 do 24 miesięcy. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego, stwierdzone w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej.

Ostre zatrzymanie moczu i interwencje chirurgiczne:

Po upływie 2 lat leczenia częstość występowania ostrego zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących placebo wyniosła 4,2%, w porównaniu z częstością 1,8% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Avodart (57% zmniejszenie ryzyka). Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego epizodu ostrego zatrzymania moczu należy leczyć 42 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 30–73).

Prawdopodobieństwo zabiegu chirurgicznego z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego w grupie przyjmującej placebo wyniosło po 2 latach 4,1%, natomiast w grupie leczonej produktem leczniczym Avodart – 2,2% (48% zmniejszenie ryzyka). Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego zabiegu chirurgicznego należy leczyć 51 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 33–109).

Wpływ na włosy

W badaniach III fazy formalnie nie oceniano wpływu dutasterydu na wzrost włosów, jednakże inhibitory 5-alfa reduktazy mogą zmniejszyć utratę włosów i indukować wzrost włosów w typowym łysieniu męskim androgenowym.

Wpływ na czynność tarczycy

Czynność tarczycy oceniono w grupie zdrowych mężczyzn w badaniu klinicznym trwającym jeden rok. Przyjmowanie dutasterydu nie wpłynęło na stężenie wolnej tyroksyny, jednak pod koniec rocznego okresu leczenia obserwowano umiarkowane zwiększenie (o 0,4 MCIU/ml) stężenia TSH w porównaniu z placebo. Pomimo zmienności wartości stężenia TSH, średnie stężenia (1,4 – 1,9 MCIU/ml) mieściły się w zakresie wartości prawidłowych (0,5-5/6 MCIU/ml). Stężenie wolnej tyroksyny było prawidłowe i porównywalne w obu grupach mężczyzn, przyjmujących dutasteryd lub placebo. Zmiany stężenia TSH nie były istotne klinicznie. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu dutasterydu na czynność gruczołu tarczowego.

Nowotwory gruczołu sutkowego

Przez dwa lata zebrano dane dotyczące 3374 pacjento-lat leczenia dutasterydem w badaniach klinicznych oraz dane z dwuletniego otwartego badania, w których rozpoznano 2 przypadki raka gruczołu sutkowego u pacjentów przyjmujących dutasteryd i jeden przypadek u pacjenta otrzymującego placebo. W ciągu czterech lat badań klinicznych CombAT i REDUCE, podczas których zebrano dane dotyczące 17489 pacjento-lat leczenia dutasterydem i 5027 pacjento-lat leczenia dutasterydem w skojarzeniu z tamsulosyną, nie odnotowano przypadków raka piersi w żadnej z badanych grup.

W dwóch badaniach kliniczno-kontrolnych, jednym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych (n=339 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego i n=6 780 przypadków kontrolnych), a drugim w Wielkiej Brytanii (n=398 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego oraz n=3 930 przypadków kontrolnych) na podstawie baz danych dotyczących stanu zdrowia mieszkańców nie wykazano wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 4.4). Wyniki z pierwszego badania nie wskazują na związek pomiędzy wystąpieniem nowotworu gruczołu sutkowego a stosowaniem inhibitorów 5-alfa-reduktazy (względne ryzyko ≥1 roku stosowania terapii przed zdiagnozowaniem nowotworu gruczołu sutkowego w stosunku do <1 roku stosowania: 0,70:95% CI 0,34; 1,45). W drugim badaniu, szacowany iloraz szans wystąpienia nowotworu gruczołu sutkowego przy stosowaniu inhibitorów 5-alfa-reduktazy

w stosunku do ich nie stosowania wynosił 1,08:95%; CI 0,62; 1,87).

Nie jest jasne, czy istnieje związek przyczynowy pomiędzy występowaniem raka gruczołu sutkowego u mężczyzn a długotrwałym stosowaniem dutasterydu.

Wpływ na płodność u mężczyzn

Wpływ stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na cechy nasienia oceniany był u zdrowych ochotników w wieku 18-52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo), w okresie 52 tygodni podawania leku i w kolejnych 24 tygodniach okresu obserwacji. W 52. tygodniu średnie procentowe zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników w porównaniu do wartości początkowych w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło odpowiednio 23%, 26% i 18%, po uwzględnieniu różnic w stosunku do wartości początkowych w grupie placebo. Koncentracja i morfologia plemników nie uległy zmianie. Po 24 tygodniach okresu obserwacji, średnie procentowe zmniejszenie całkowitej liczebności plemników w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło 23% w porównaniu do wartości początkowych. Średnie wartości wszystkich parametrów nasienia w trakcie całego badania mieściły się w granicach normy i nie spełniały wcześniej zdefiniowanych kryteriów zmiany klinicznie znamiennej (30%), jednakże u dwóch pacjentów z grupy dutasterydu w 52 tygodniu nastąpiło zmniejszenie liczebności plemników większe niż 90% w porównaniu do wartości początkowych, które było częściowo odwracalne w trakcie 24 tygodniowego okresu obserwacji. Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn.

Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym W czteroletnim badaniu BPH z zastosowaniem dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną z udziałem 4844 mężczyzn (badanie CombAT), częstość występowania zdarzeń określonych wspólną nazwą - niewydolność serca w grupie poddanej terapii skojarzonej była większa (14 na 1610 badanych, 0,9%) niż w grupach poddanych monoterapii: dutasterydem (4 na 1623 badanych, 0,2%) i tamsulosyną (10 na 1611 badanych, 0,6%).

W niezależnym, czteroletnim badaniu z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego i wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50. a 60. rokiem życia, oraz od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml dla mężczyzn powyżej 60 lat (badanie REDUCE), odnotowano większą częstość zdarzeń objętych wspólną nazwą niewydolność serca u badanych przyjmujących dutasteryd 0,5 mg raz na dobę (30 na 4105 badanych, 0,7%) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (16 na 4129 badanych, 0,4%). Retrospektywna analiza badania wykazała większą częstość występowania zdarzeń pod wspólną nazwą niewydolność serca u badanych przyjmujących dutasteryd w skojarzeniu z antagonistą receptora α 1 -adrenergicznego (12 na 1152 badanych, 1,0%) w porównaniu z badanymi przyjmującymi dutasteryd bez antagonisty receptora α 1 -adrenergicznego (18 na 2953 badanych, 0,6%), placebo i antagonistę receptora α 1 -adrenergicznego (1 na 1399 badanych, <0,1%) czy placebo bez leku blokującego receptory alfa (15 na 2727 badanych, 0,6%).

W metaanalizie 12 randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem placebo lub komparatora (n=18 802), których celem było określenie ryzyka wystąpienia niepożądanych działań związanych z układem sercowo-naczyniowym u pacjentów stosujących dutasteryd (w stosunku do grup kontrolnych), nie wykazano statystycznie istotnego wzrostu ryzyka wystąpienia niewydolności serca (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% CI 0,77; 1,30) czy udaru (RR 1,20; 95% CI 0,88; 1,64).

Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości W trwającym cztery lata badaniu porównującym placebo z dutasterydem z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego oraz wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50 a 60 rokiem życia i od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn w wieku powyżej 60 lat (badanie REDUCE), dostępne były wyniki przeprowadzonych biopsji igłowych dla 6706 badanych (głównie wymaganych przez protokół) celem określenia stopnia w skali Gleasona. W badaniu zdiagnozowano 1517 przypadków raka gruczołu krokowego. Większość przypadków raka gruczołu krokowego

zdiagnozowanego na podstawie biopsji, w obu badanych grupach dotyczyła nowotworów niskiego stopnia (5-6 punktów w skali Gleasona, 70%).

Większą częstość raka gruczołu krokowego o sumie Gleasona 8-10 odnotowano w grupie otrzymującej dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu z grupą placebo (n=19, 0,6%; p= 0,15). W latach 1-2, liczba badanych z rakiem o sumie Gleasona 8-10 była podobna zarówno w grupie otrzymującej dutasteryd (n=17, 0,5%) jak i w grupie placebo (n=18, 0,5%). W latach 3-4, zdiagnozowano większą ilość przypadków raka o sumie Gleasona 8-10 w grupie otrzymującej dutasteryd (n=12, 0,5%) w porównaniu z grupą placebo (n=1, <0,1%; p=0,0035). Brak dostępnych danych dotyczących dłuższego niż cztery lata działania dutasterydu u mężczyzn będących w grupie ryzyka raka gruczołu krokowego. Procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o sumie Gleasona 8-10 była stała dla badanych okresów czasu (lata 1-2 i lata 3-4) w grupie leczonej dutasterydem (0,5% w każdym okresie czasu), podczas gdy w grupie placebo, procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o sumie Gleasona 8-10 była niższa w latach 3-4 niż w latach 1- 2 (odpowiednio <0,1% wobec 0,5%); patrz punkt 4.4. Nie odnotowano różnicy w częstości występowania raka o sumie Gleasona 7-10 (p=0,81).

Dodatkowe badanie kontrolne wykonywane po 2 latach w ramach badania REDUCE nie wykazało nowych przypadków raka gruczołu krokowego klasyfikowanych na 8-10 punktów w skali Gleasona.

W czteroletnim badaniu BPH (CombAT), w którym biopsje nie były wymagane przez protokół badania i wszystkie diagnozy raka gruczołu krokowego były oparte na biopsjach ze wskazań, odsetek przypadków raka o sumie Gleasona 8-10 wynosił (n=8, 0,5%) dla dutasterydu, (n=11, 0,7%) dla tamsulosyny i (n=5, 0,3%) dla leczenia skojarzonego.

Cztery różne badania epidemiologiczne (dwa z nich oparto na populacji 174 895 osób, a jedno na populacji 13 892 osób, i jeszcze jedno na populacji 38 058 osób) wykazały, że stosowanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy nie jest związane z występowaniem nowotworów gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości ani też śmiertelnością związaną z wystąpieniem raka gruczołu krokowego ani też z ogólną śmiertelnością.

Związek pomiędzy stosowaniem dutasterydu i rakiem gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości nie jest jasny.

Otoczka kapsułki twardej:

Hypromeloza

Karagen

Potasu chlorek

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Żółcień pomarańczowa FCF (E 110)

Wypełnienie kapsułki miękkiej z dutasterydem

Zawartość kapsułki

Glicerolu monokaprylokapronian (typ I)

Butylohydroksytoluen (E 321)

Otoczka kapsułki miękkiej:

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Glicerol

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha

Lecytyna sojowa

Peletki z tamsulosyny chlorowodorkiem:

Celuloza mikrokrystaliczna

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30%

Magnezu stearynian

Triacetyna

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)

Sodu wodorotlenek

Nie dotyczy

3 lata

W przypadku butelek HPDE nie należy używać dłużej niż 6 tygodni dla wielkości opakowań 30 kapsułek i dłużej niż 18 tygodni dla 90 kapsułek po pierwszym otwarciu.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C.

30-08-2021