Emend

Każda kapsułka 125 mg zawiera 125 mg aprepitantu. Każda kapsuł ka 80 mg zawiera 80 mg aprepitantu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

K ażda kapsułka zawiera 125 mg sacharozy (w kapsułce 125 mg).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

K ażda kapsułka zawiera 80 mg sacharozy (w kapsułce 80 mg).

Pełny wykaz subs tancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każda saszetka zawiera 125 mg aprepitantu. Po rekonstytucji 1 ml zawiesiny doustnej zawiera 25 mg aprepitantu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

K ażda saszetka zawiera około 125 mg sacharozy i 468,7 mg laktozy (w postaci bezwodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda .

Kapsułka 125 m g jest nieprzezroczysta, składa się z białej części dolnej z biegnącymi od środka czarnymi nadrukami „462” i „125 mg” oraz z różowe go wieczka . Kapsułka 80 mg jest nieprzezrocz ysta, składa się z białej części dolnej z biegnącymi od środka czarnymi nadrukami „461” i „80 mg” oraz z białe go wieczka.

Proszek do sporządzania zawiesiny doustne j.

Proszek r óżowy do jasnoróżowego.

Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwn owotworową chemioterapią o wysokim i umiarkowanym ryzyku wymiotów u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.

EMEND 125 mg/80 mg stosuje się w le czeniu skojarzonym (patrz punkt 4.2).

Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o wysokim i umiarkowanym ryzyku wymiotów u dzieci, małych dzieci i niemowląt w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat.

EMEND proszek do sporządzania zawiesiny doustnej stosuje się w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.2).

Dawkowanie

Dorośli

EMEND należy przyjmować przez 3 dni w skojarzeniu z kortykosteroidem i antagonistą receptora 5-HT 3 . Zalecana dawka wynosi 125 mg, raz na dobę, podana doustnie na godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w 1. dniu oraz dawka 80 mg, raz na dobę , podana doustnie rano w 2. i 3. dniu.

Zalecane są następując e schematy leczenia u dorosłych w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z ryzykiem wymiotów w chemioterapii przeciwnowotworowej:

Schemat leczenia w chemioterapii przeciwnowotworowej o wysokim ryzyku wymiotów

Patrz materiały informacyjne dotyczące właściwego dawkowania wybranego antagonisty receptora 5-HT 3 Pierwszego dnia, 30 minut przed chemioterapią oraz rano od 2. do 4. dnia należy podać deksametazon . Dawka deksametazonu uwzględni a interakcje pomiędzy substancj ami czynnymi.

Schemat leczenia w chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym ryzyku wymiotów

5-HT 3 antagonisty receptora 5-HT 3. Patrz materiały informacyjne dotyczące właściwego dawkowania wybranego antagonisty receptora 5-HT 3 Pierwszego dnia, 30 minut przed chemioterapią należy podać deksametazon . Dawka deksametazonu uwzględni a interakcje pomiędzy substancjami czynnymi.

Dzieci i młodzież

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)

EMEND należy przyjmować przez 3 dni w skojarzeniu z antagonistą receptora 5 -HT 3 . Zalecana dawka produktu leczniczego EMEND w postaci kapsułek wynosi 125 mg doustnie w 1. dniu oraz 80 mg doustnie w 2. i 3. dniu . EMEND przyjmuje się doustnie 1 godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w 1., 2. i 3. dniu . Jeśli w 2. i 3. dniu nie jest podawana chemioterapia, produkt leczniczy EMEND podaje się rano. Patrz Charakterystyk a Produktu Leczniczego (ChPL) danego antagonisty receptora 5-HT 3 w celu uzyskania informacji na temat dawkowania. Jeśli w skojarzeniu podawany jest kortykosteroid, taki jak deksametazon, dawka kortykosteroidu powinna stanowić 50% zwykle stosowanej dawki (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania ani skutecznoś ci produktu leczniczego w postaci kapsułek 80 mg oraz 125 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Należy zapoznać się z ChPL proszku do sporządzania zawiesiny d oustnej w celu uzyskania informacji doty czących dawkowania u niemowląt, małych dzieci i dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat.

Dane ogólne

Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego EMEND podczas stosowania w skojarzeniu z innymi kortykosteroidami i antagonistami receptora 5-HT 3 . Dodatkowe informacje dotyczące stosowania w skojarzeniu z kortykosteroidami znajdują się w punkcie 4.5. Należy zapoznać się z Ch PL stosowanych jednocześnie produktów leczniczych z grupy antagonistów receptora 5-HT 3 .

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Płeć

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć (patrz punkt 5.2).

Za burzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub u poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dosto sowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby . U tych pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania aprepitantu (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania

Kapsułkę twardą należy połykać w całości.

EMEND można przyjmować niezależnie od posiłków.

Sporządzać zawiesin ę doustn ą i odmierz ać dawk ę powinie n wyłącznie personel medyczny.

Dawkowanie

Dzieci i młodzież

Niemowlęta, małe dzieci i dzieci (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat , o masie ciała nie mniejszej niż 6 kg)

EMEND należy podawać przez 3 dni w skojarzeniu z antagonist ą receptora 5-HT 3 . Zalecana dawka produktu l eczniczego EMEND proszek do sporządzania zawiesiny doustnej zależ y od masy ciała, jak przedstawiono w poniższej t abeli. EMEND poda je się doustnie 1 godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w 1., 2. i 3. dniu. Jeśli w 2. i 3. dniu nie jest podawana chemioterapia, produkt leczniczy EMEND podaje się rano. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) danego antagonisty receptora 5-HT 3 w celu uzyskania informacji na temat dawkowania. Jeśli w skojarzeniu podawany jest kortykosteroid, taki jak deksametazon, d awka kortykosteroidu powinna stanowić 50% zwykle stosowanej dawki (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Zalecana dawka produktu leczniczego EMEND w postaci zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat

Nie określono skuteczności produktu leczniczego w postaci proszku do sporządzania zawie siny doustnej 125 mg u dzieci w wieku 12 lat i starszych . U młodzieży w wieku od 12 do 17 lat, produkt leczniczy EMEND jest dostępny w postaci kapsułek zawierających 80 mg lub 125 mg aprepitantu.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pr oduktu leczniczego EMEND proszek do sporządzania zawiesiny doustnej u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy lub o masie ciała mniejszej niż 6 kg. Dane nie są dostępne.

Dane ogólne

Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego EMEND podczas stosowania w skojarzeniu z innymi kortykosteroidami i antagonistami receptora 5-HT 3 . Dodatkowe informacje dotyczące stosowania w skojarzeniu z kortykosteroidami znajdują się w punkcie 4.5. Należy zapoznać się z C hPL stosowanych jednocześnie produkt ów leczniczych z grupy antagonistów receptora 5-HT 3 .

Szczególne grupy pacjentów

Płeć

Nie jest kon ieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzenia mi czynności nerek lub u poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania aprepitantu (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania

Zawiesinę doustną można przyjmować niezależnie od posiłków.

Szczegóły dotyczące przygotowania i podawania zawiesiny, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną l ub na którąkolwiek substancję pomocnicz ą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie z pimozydem, terfenadyną, astemizo lem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.5).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosow ania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego EMEND u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Interakcje związane z CYP3A4

EMEND należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne substancje czynne metabolizowane głównie przez CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, pochodne alkaloidów sporyszu, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.5). Ponadto należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego EMEND w skojarzeniu z irynotekanem, ponieważ skojarzenie może prowadzić do nasilenia działania toksycznego.

Jednoczesne stosowanie z warfaryną (substrat CYP2C9)

U pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę należy ściśle monitorować wartość znor malizowanego współczynnika protrombinowego (INR, ang. International Normalised Ratio) w okresie leczenia produktem leczniczym EMEND i przez 14 dni po każdorazowej 3-dniowej terapii produktem leczniczym EMEND (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego EMEND może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W trakcie leczenia produktem leczniczym EMEND oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego EMEND należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy EMEND w postaci kapsułek zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego EMEND u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Interakcje związane z CYP3A4

EMEND należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne substancje czynne metabolizowane głównie przez CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, pochodne alkaloidów sporyszu, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.5). Ponadto należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego EMEND w skojarzeniu z irynotekanem , ponieważ skojarzenie może prowadzić do nasilenia działania toksycznego.

Jednoczesne stosowa nie z warfaryną (substrat CYP2C9)

U pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę należy ściśle monitorować wartość znormalizowanego współczynnika protrombino wego (INR, ang. International Normalised Ratio) w okresie leczenia produktem leczniczym EMEND i przez 14 dni po każdorazowej 3 -dniowej terapii produktem leczniczym EMEND (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

P odczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego EMEND może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W trakcie leczenia produktem leczniczym EMEND oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produk tu leczniczego EMEND należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy EMEND w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera sacharozę i laktozę . Pacjenci z rz adkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy lub galaktozy , zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy , całkowitym niedoborem laktazy lub niedoborem sacharazy- izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Sód

T en produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się z a „wolny od sodu”.

Aprepitant (125 mg/80 mg) jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4.

Aprepitant jest t akże induktorem CYP2C9. Podczas leczenia produktem leczniczym EMEND następuje zahamowanie aktywności CYP3A4. Po zakończeniu leczenia , EMEND powoduje przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz procesu glukuronidacji.

Wydaje się, że apre pitant nie wchodzi w interakcje z białkiem transportującym P - glikoproteiną, ponieważ nie stwierdzo no interakcji aprepitantu z digoksyną.

Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych

Inhibicja CYP3A4

Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) może zwiększać w osoczu stężenia jednocześnie stosowanych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4. Całkowite stężenie doustnie podawanych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 3-krotnie podczas 3-dniowego leczenia produktem leczniczym EMEND; spodziewany jest mniejszy wpływ aprepitantu na stężenia podawanych dożylnie substratów CYP3A4. Produktu leczniczego EMEND nie wolno stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.3).

Hamowanie CYP3A4 przez aprepitant może spowodować zwiększenie stężenia wymienionych substancji czynnych w osoczu , co może powodować poważne lub zagrażające życiu reakcje. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu produktu leczniczego EMEND i doustnych substancji czynnych metabolizowanych głównie przez CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.4).

Kortykosteroidy

Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego EMEND w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. Dawkę deksametazonu, podawaną w badaniach klinicznych dotyczących chemioterapii wywołującej nudności i wymioty (CINV, ang. chemotherapy induced nausea and vomiting), wybrano z uwzględnieniem jego interakcji z substancjami czynnymi (patrz punkt 4.2). EMEND podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg w skojarzeniu z 20 mg deksametazonu doustnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę , w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dniach od

• 2. do 5., zwiększał AUC deksametazonu, który jest substratem CYP3A4, 2,2 -krotnie w 1. i 5. dniu.

Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego EMEND w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną dożylnie dawkę metyloprednizolonu, należy zmniejszyć o około 25 % , a zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 50 %. EMEND podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg, w skojarzeniu ze 125 mg metylopred nizolonu dożylnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę , w skojarzeniu z 40 mg metyloprednizolonu doustnie w 2. i 3. dniu , zwiększał AUC metylopredniz olonu, który jest substratem CYP3A4, 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w 3. dniu.

Podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu AUC tego leku może zmniejszyć się w późniejszym okresie, w ciągu 2 tygodni po przyjęciu pierwszej dawki produktu leczniczego EMEND, ze względu na indukcję CYP3A4 przez EMEND. Można się spodziewać, że działanie to będz ie silniejsze podczas stosowania metyloprednizolonu doustnie.

Chemioterapeutyki

W badaniach farmakokinetycznych EMEND podawany w schemacie, w 1. dniu w dawce 125 mg, a w 2. i 3. dniu w dawce 80 mg na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu lub winorelbiny podawanej dożylnie w 1. lub 8. dniu. Ponieważ wpływ produktu leczniczego EMEND na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych doustnie jest większy niż wpływ produktu leczniczego EMEND na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych dożylnie, nie można wykluczyć interakcji z podawanymi doustnie chemioterapeutykami, metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Należy zachowa ć ostrożność i dodatkowo monitorowa ć pacjentów otrzymujących produkty lecznicze metabolizowane głównie lub częściowo przez enzym CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano wys tępowanie objawów neurotoksyczności, mogących być działaniem niepożądanym ifosfamidu, podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i ifosfamidu.

Immunosupresanty

Podczas leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV , ang. chemotherapy induced nausea and vomiting) w schemacie 3- dniowym może dojść do przejściowego umiarkowanego zwiększenia, po którym następuje łagodny spadek ekspozycji na immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Biorąc pod uwagę krótki czas trwania 3-dniowego schematu i zależne od czasu ograniczone zmiany w ekspozycji, nie zaleca się zmniejszenia dawki immunosupresantów podczas 3 dni ich jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym EMEND.

Midazolam

Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego EMEND (125 mg/80 mg) i midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam), należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia benzodiazepiny w osoczu.

EMEND zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A4, 2,3-krotnie w 1. dniu oraz 3,3-krotnie w 5. dniu po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki doustnej 2 mg midazolamu w 1.

i 5. dniu leczenia produktem leczniczym EMEND w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w dniach od 2. do 5.

W innym badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie, EMEND stosowano w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu . Midazolam podawano dożylnie w dawce 2 mg przed rozpoczęciem 3 -dniowego schematu leczenia produktem leczniczym EMEND oraz w 4., 8. i 15 dniu.

EMEND zwiększył AUC midazolamu o 25 % w 4. dniu oraz zmniejszał AUC mid azolamu o 19% w 8. dniu oraz o 4% w 15. dniu . Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne.

W trzecim badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie i doustnie , EMEND stosowano w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, razem z ondansetronem w dawce 32 mg w 1. dniu, deksametazonem w dawce 12 mg w 1. dniu oraz 8 mg w dniach od 2. do 4. Połączenie to (tj. EMEND, ondansetron i deksametazon) zmniejs zał o wartość AUC midazolamu podanego doustnie o 16% w 6. dniu, o 9% w 8. dniu, o 7% w 15. dniu oraz o 17% w 22. dniu. Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne.

Zakończono dodatkowe badanie dotyczące dożylnego podawania midazolamu i produktu leczniczego EMEND. Podawano dożylnie 2 mg midazolamu 1 godzinę po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego EMEND. AUC midazolamu w osoczu zwiększyło się 1,5 -krotnie.

Wpływ ten nie został uznany za klinicznie ważny.

Pobudzenie aktywności

Jako ła godny induktor CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji, aprepitant może zmniejszać stężenia substratów usuwanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia .

Działanie to może się uwidocznić dopiero po zakończeniu 3-dniowego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego EMEND. Dla substratów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest prz emijające , a maksymalny efekt osiągany jest w 3 -5 dni po zakończeniu 3 -dniowego leczenia

produktem leczniczym EMEND. Efekt ten utrzymuje si ę przez kilka dni, następnie powoli zmniejsza się, a przed upływem dwóch tygodni od zakończenia leczenia produktem leczniczym EMEND nie jest już znaczący klinicznie. Podczas stosowania aprepitantu w dawce 80 mg przez 7 dni doustnie zauważa się również łagodne pobudzenie glukuronidacji. Nie ma danych dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19. Należy zachować ostrożność podcz as stosowania w tym czasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych, o których wiadomo, że są metabolizowane przez CYP2C9.

Warfaryna

U pacjentów długotrwałe przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia produktem leczniczym EMEND i przez 2 tygodnie po każdej 3 -dniowej kuracji produktem leczniczym EMEND podczas chemioterapii wy wołującej nudności i wymioty (patrz punkt 4.4). Po podaniu produktu leczniczego EMEND w dawce 125 mg w dniu 1. oraz w dawce 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, zdrowym ochotnikom, przyjmującym długotrwale warfarynę, nie stwierdzono wpływu produktu leczniczego EMEND na AUC R(+) lub S(-) warfaryny w osoczu w 3. dniu ; niemniej jednak, stwierdzono zmniejszenie stężenia minimalnego S( -) warfaryny (substratu CYP2C9) o 34% , czemu towarzyszyło zmniejszenie INR o 14 % po 5 dniach od zakończenia leczenia produktem leczniczym EMEND.

Tolbutamid

EMEND podawany w dawce 125 mg w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu , zmniejszał AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu oraz o 15% w 15. dniu, gdy tolbutamid podano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przed zastosowaniem 3-dniowego schematu podawania produktu leczniczego EMEND oraz w dniach 4., 8. i 15.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Podczas stosowania i w cią gu 28 dni po podaniu produktu leczniczego EMEND może dojść do zmniejszenia skuteczno ści hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania produktu leczniczego EMEND oraz przez 2 miesiąc e po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego EMEND należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji.

W badaniu klinicznym, pojedyncza dawka doustnego środk a antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron podawana była w okresie od 1. do 21. dnia jednocześnie z produktem leczniczym EMEND, przyjmowanym w 8. dniu w dawce 125 mg, a w dniach 9. i 10. w dawce 80 mg na dobę , z ondansetronem podawanym dożylnie w 8. dniu w dawce 32 mg i deksametazonem podawanym doustnie w 8. dniu w dawce 12 mg oraz w dniach 9., 10. i 11. w dawce 8 mg na dobę.

W badaniu tym, w okresie od 9. do 21. dnia stwierdzono obniżenie najniższych wartości stęże nia etynyloestradiolu o 64% i obniżenie najniższych wartości stężenia noretyndronu o 60%.

Antagoniści 5 -HT 3

W badaniach interakcji klinicznych aprepitant nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ondansetronu , granisetronu lub hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu).

Wpływ innych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne aprepitantu

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego EMEND z substancjami czynnymi będą cymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz inhibitory proteazy), ponieważ oczekuje się, że jednoczesne stosowanie tych leków spowoduje kilkakrotne zwiększenie stężenia apr epitantu w osoczu (patrz punkt 4.4).

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego EMEND z substancjami czynnymi silnie indukującymi CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem), ponieważ jednoczesne podawanie powoduje z mniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego EMEND. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego EMEND i produkt ów ziołowych zawierających ziele dziurawca

(Hypericum perforatum).

Ketokonazol

Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dniu 10-dniowego schematu stosowania 400 mg na dobę ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, AUC aprepitantu zwiększyło się około 5- krotnie, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zwiększył się około 3 -krotnie.

Ryfampicyna

Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 375 mg w 9. dniu 14-dniowego schematu stosowania 600 mg na dobę ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91%, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zmniejszył się o 68%.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Aprepitant (125 mg/80 mg) jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4.

Aprepitant jest także induktorem CYP2C9. Podczas leczenia produktem leczniczym EMEND następuje zahamowanie aktywności CYP3A4. Po zakończeniu leczenia , EMEND powoduje przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP2C9, CYP3A4 ora z procesu glukuronidacji.

Wydaje się, że aprepitant nie wchodzi w interakcje z białkiem transportującym P - glikoproteiną, ponieważ nie stwierdzono interakcji aprepitantu z digoksyną.

Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych

Inhibicja CYP3A4

Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) może zwiększać w osoczu stęże nia jednocześnie stosowanych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4. Całkowite stężenie doustnie podawanych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 3 -krotnie podczas 3-dniowego leczenia produktem leczniczym EMEND; spodziewany jest mniejszy wpływ aprepitantu na stężenia podawanych dożylnie substratów CYP3A4. Produktu leczniczego EMEND nie wolno stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.3).

Hamowanie CYP3A4 przez aprepitant może spowodować zwiększenie stężenia wymienionych substancji czynnych w osoczu, co może powodować poważne lub zagrażające życiu reakcje. Należy zachować ostrożność przy jednocz esnym stosowaniu produktu leczniczego EMEND i doustnych substancji czynnych metabolizowanych głównie przez CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.4).

Kortykosteroidy

Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego EMEND w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. Dawkę deksametazonu, podawaną w badaniach klinicznych dotyczących chemioterapii wywołującej nudności i wymioty (CINV, ang. chemotherapy induced nausea and vomiting), wybrano z uwzględnieniem jego interakcji z substancjami czynnymi (patrz punkt 4.2). EMEND podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg w skojarzeniu z 20 mg deksametazonu doustnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę , w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dniach od

• 2. do 5., zwiększał AUC deksametazonu, który jest substratem CYP3A4, 2,2 -krotnie w 1. i 5. dniu.

Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego EMEND w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną dożylnie dawkę metyloprednizolonu, należy zmniejszyć o około 25%, a zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 50%. EMEND podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg, w skojarzeniu ze 125 mg metyloprednizolonu dożylnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę , w skojarzeniu z 40 mg metyloprednizolonu doustnie w 2. i 3. dniu , zwiększał AUC metyloprednizolonu, który jest substratem CYP3A4, 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w 3. dniu.

Podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu AUC tego leku może zmniejszyć się w późniejszym okresie, w ciągu 2 tygodni po przyjęciu pierwszej dawki produktu leczniczego EMEND, ze względu na indukcję CYP3A4 przez EMEND. Można się spodziewać, że działanie to będzie silniejsze podczas stosowania metyloprednizolonu doustnie.

Chemioterapeutyki

W badaniach farmakokinetycznych EMEND podawany w schemacie, w 1. dniu w dawce 125 mg, a w 2. i 3. dniu w dawce 80 mg na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu lub winorelbiny podawanej dożylnie w 1. lub 8. dniu. Ponieważ wpływ produktu leczniczego EMEND na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych doustnie jest większy niż wpływ produktu leczniczego EMEND na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych dożylnie, nie można wykluczyć interakcji z podawanymi doustnie chemioterapeutykami, metabolizow anymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Należy zachować ostrożność i dodatkowo monitorować pacjentów otrzymujących prod ukty lecznicze metabolizowane głównie lub częściowo przez enzym CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu p roduktu leczniczego do obrotu obserwowano występowanie objawów neurotoksyczności, mogących być działaniem niepożądanym ifosfamidu, podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i ifosfamidu.

Immunosupresanty

Podczas leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (ang. CINV, chemotherapy induced nausea and vomiting) w schemacie 3- dniowym może dojść do przejściowego umiarkowanego zwiększenia, po którym następuje łagodny spadek ekspozycji na immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Biorąc pod uwagę krótki czas trwania 3-dniowego schematu i zależne od czasu ograniczone zmiany w ekspozycji, nie zaleca się zmniejszenia dawki immunosupresantów podczas 3 dni ich jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym EMEND.

Midazolam

Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego EMEND (125 mg/80 mg) i midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam), należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia benzodi azepiny w osoczu.

EMEND zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A 4, 2,3-krotnie w 1. dniu oraz 3,3-krotnie w 5. dniu po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki doustnej 2 mg midazolamu w 1.

i 5. dniu leczenia produktem leczniczym EMEND w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w dniach od 2. do 5.

W innym badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie, EMEND stosowano w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu . Midazolam podawano dożylnie w dawce 2 mg przed rozpoczęciem 3 -dniowego schematu leczenia produktem leczniczym EMEND oraz w 4., 8. i 15 dniu.

EMEND zwiększył AUC midaz olamu o 25% w 4. dniu oraz zmniejszał AUC midazolamu o 19% w 8. dniu oraz o 4% w 15. dniu . Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne.

W trzecim badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie i doustnie, EMEND stosowano w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, razem z ondansetronem w dawce 32 mg w 1. dniu, deksametazonem w dawce 12 mg w 1. dniu oraz 8 mg w dniach od 2. do 4. Połączenie to (tj. EMEND, ondansetron i deksametazon) zmniejszało wartość AUC midazolamu podanego doustnie o 16% w 6. dniu, o 9% w 8. dniu, o 7% w 15. dniu oraz o 17% w 22. dniu. Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne.

Zakończono dodatkowe badanie dotyczące dożylneg o podawania midazolamu i produktu leczniczego EMEND. Podawano dożylnie 2 mg midazolamu 1 godzinę p o podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego EMEND. AUC midazolamu w osoczu zwiększyło się 1,5 -krotnie.

Wpływ ten nie został uznany za klinicznie ważny.

Pobudzenie aktywności

Jako łagodny induktor CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji , aprepitant może zmniejszać stężenia substratów usuwanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Działanie to może się uwidocznić dopie ro po zakończeniu 3 -dniowego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego EMEND. Dla substratów C YP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest przemijające , a maksymalny efekt osiągany jest w 3– 5 dni po zakończeniu 3 -dniowego leczenia produktem leczniczym EME ND. Efekt ten utrzymuje się przez kilka dni, następnie powoli zmniejsza się, a przed upływem dwóch tygodni od zakończenia leczenia produktem leczniczym EMEND nie jest już znaczący klinicznie. Podczas stosowania aprepitantu w dawce 80 mg przez 7 dni doustni e zauważa się również łagodne pobudzenie glukuronidacji. Nie ma danych dotyczących wpływu na CYP2C 8 i CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tym czasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych, o któ rych wiadomo, że są metabolizowane przez CYP2C9.

Warfaryna

U pacjentów długotrwałe przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia produktem leczniczym EMEND i przez 2 tygodnie po każdej 3 -dniowej kuracji produktem leczniczym EMEND podczas chemioterapii wywołującej nudności i wymioty (patrz punkt 4.4). Po podaniu produktu leczniczego EMEND w dawce 125 mg w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, zdrowym ochotnikom, przyjmującym długotrwale warfarynę, n ie stwierdzono wpływu produktu leczniczego EMEND na AUC R(+) lub S(-) warfaryny w osoczu w 3. dniu ; niemniej jednak, stwierdzono zmniejszenie stężenia minimalnego S( -) warfaryny (substratu CYP2C9) o 34%, czemu towarzyszyło zmniejszenie INR o 14% po 5 dniach od zakończenia leczenia produktem leczniczym EMEND.

Tolbutamid

EMEND podawany w dawce 125 mg w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu , zmniejszał AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu oraz o 15% w 15. dniu, gdy tolbutamid podano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przed zastosowaniem 3-dniowego schematu podawania produktu leczniczego EMEND oraz w dniach 4., 8. i 15.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego EMEND może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania produktu leczniczego EMEND oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego EMEND należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji.

W badaniu klinicznym, pojedyncza dawka doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron podawana była w okresie od 1. do 21. dnia jednocześnie z produktem

leczniczym EMEND, przyjmowanym w 8. dniu w dawce 125 mg, a w dniach 9. i 10. w dawce 80 mg na dobę, z ondansetronem podawanym dożylnie w 8. dniu w dawce 32 mg i deksametazonem podawanym doustnie w 8. dniu w dawce 12 mg oraz w dniach 9., 10. i 11. w dawce 8 mg na dobę.

W badaniu tym, w okresie od 9. do 21. dnia stwierdzono obniżenie najniższych wartości stężenia etynyloestradiolu o 64% i obniżenie najniższych wartości stężenia noretyndronu o 60%.

Antagoniści 5 -HT 3

W badaniach interakcji klinicznych aprepitant nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynn ego metabolitu dolasetronu).

Wpływ innych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne aprepitantu

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego EMEND z substancjami czynnymi będącymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazo l, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz inhibitory proteazy), ponieważ oczekuje się, że jednoczesne stosowanie tych leków s powoduje kilkakrotne zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu (patrz punkt 4.4).

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego EMEND z substancjami czynnymi silnie indukującymi CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem), ponieważ jednoczesne podawanie powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego EMEND. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego EMEND i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca

(Hypericum perforatum).

Ketokonazol

Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dniu 10-dniowego schematu stosowania 400 mg na dobę ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, AUC aprepitantu zwiększyło się około 5-krotnie , a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zwiększył się około 3 -krotnie.

Ryfampicyna

Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 375 mg w 9. dniu 14-dniowego schematu stosowania 600 mg na dobę ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91%, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zmniejszył się o 68%.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego EMEND może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych śro dków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania produktu leczniczego EMEND oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego EMEND należy stosować altern atywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania aprepitantu w okresie ciąży. Możliwy toksyczny wpływ na rozrodczość nie został w pełni określony, ponieważ w ba daniach na zwierzętach nie można było uzyskać większego narażenia niż narażenie terapeutyczne u ludzi po podaniu dawki 125 mg/80 mg . Badania te nie wskazały na bezpośrednie lub pośrednie działanie szkodliwe na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poró d lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3).

Potencjalny wpływ układu regulującego neurokininy na rozrodczość jest nieznany. Produktu leczniczego EMEND nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne.

Antykoncepcja u mężcz yzn i kobiet

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego EMEND może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania produktu leczniczego EMEND oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatn iej dawki produktu leczniczego EMEND należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania aprepitantu w okresie ciąży. Możliwy toksyczny wpływ na rozrodczość nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większego narażenia niż narażenie terapeutyczne u ludzi po podaniu dawki 125 mg/80 mg. Badania te nie wskazały na bezpośrednie lub pośrednie działanie szkodliwe na p rzebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Potencjalny wpływ układu regulującego neurokininy na rozrodczość jest nieznany. Produktu leczniczego EMEND nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie koniecz ne.

Karmienie piersią

Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka ludzkiego. Dlate go nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania produktu leczniczego EMEND.

Karmienie piersią

Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka ludzkiego. D latego nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania produktu leczniczego EMEND.

EMEND może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów , jazdy na rowerze i obsługiwan ia maszyn. Po p rzyjęciu produktu leczniczego EMEND mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie (patrz punkt 4.8).

EMEND może wywierać niewielki wpływ na zdolność jazdy na rowerze i obsługiwania maszyn. Po p rzyjęciu produktu leczniczego EMEND mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie (patrz punkt 4.8).

W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego EMEND i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Z uwagi na przeciwwymiotne działanie aprepitantu, wywoływanie wymiotów poprzez podanie produktów leczniczych może nie być skuteczne.

Aprepitant nie może być usunięty przez hemodializę.

W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego EMEND i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Z uwagi na przeciwwymiotne działanie aprepitantu wywoływanie wymiotów poprzez podanie produktów leczniczych może nie być skuteczne.

Aprepitant nie może być usunięty przez hemodializę.

Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK 1 ) substancji P.

Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK 1 ) substancji P.

3-dniowy schemat leczenia aprepitantem u dorosłych W dwóch badaniach z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, obejmujących ogółem 1094 dorosłych pacjentów, którzy przyjmowali chemioterapię (w tym cisplatynę w dawce ≥ 70 mg/m 2 pc.) porównano działanie aprepitantu w skoj arzeniu z ondansetronem i deksametazonem (patrz punkt 4.2) ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 32 mg dożylnie w 1. dniu plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dniu i 8 mg doustnie, dwa razy na dobę, w 2. i 4. dniu). Mimo że w badaniach klinicznych stosowano 32 mg ondansetron u dożylnie, dawka ta nie jest już zalecana. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi odpowiedniego dawkowania podanymi w materiałach informacyjnych wybranego antagonisty receptora 5-HT 3 .

Skuteczność leczenia określono na podstawie złożonego parametru - odpowiedź całkowita (określona jako brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) głównie w 1. cyklu leczenia. Wyniki określono dla każdego badania osobno oraz dla 2 badań łącznie.

Tabela 1 przedstawia podsum owanie głównych wyników badań z łącznej analizy.

Tabela 1 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów , u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1.

Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”)

Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”)

Brak istotnych nudności [maksymalny wynik VAS (wizualna skala analogowa) <25 mm w skali 0 – 100 mm]

Ogółem (0– 120 godzin) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8) 25 – 120 godzin 74,0 66,9 7,1 (1,5; 12,6)

• Przedziały ufności obliczono bez dostosowania pod względem płci i jednoczesnego stosowania chemioterapii, które uwzględniono w podstawowej analizie ilorazów szans i modelach logistycznych.

† W przypadku jednego pacjenta, tylko w schemacie dla aprepitantu dane dotyczyły fazy ostrej i został on wykluczon y z analizy całościowej oraz analizy fazy opóźnionej; w przypadku jednego pacjenta, tylko w standardowym schemacie, dane dotyczyły opóźnionej fazy i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy ostrej.

Rycina 1 przedstawia przypuszczalny c zas do wystąpienia pierwszych wymiotów w analizie złożonej, w postaci krzywej Kaplana-Meiera.

Rycina 1 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów , u których nie występowały wymioty w zależności od czasu – Cykl 1.

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Czas (godziny)

Statystycznie znamienne różnice skuteczności obserwowano również w każdym z dwóch pojedynczych badań.

W tych samych dwóch badaniach klinicznych 851 dorosłych pacjentów przyjmowało dodatkowe cykle chemioterapii, w ilości do pięciu. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała.

W badaniu z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, które obejmowało ogółem 866 dorosłych pacjentów (864 kobiety, 2 mężczyzn) przyjmujących chemioterapię zawierającą cy klofosfamid w dawce 750-1500 mg/m 2 pc.; lub cyklofosfamid w dawce 500-1500 mg/m 2 pc. i doksorubicynę (≤ 60 mg/m 2 pc.) lub epirubicynę (≤ 100 mg/m 2 pc. ), aprepitant w połączeniu ze schematem leczenia ondansetron/deksametazon (patrz punkt 4.2) porównano ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dniu i co 12 godzin w 2. i 3. dniu) plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dniu).

Tabela 2 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań.

Tabela 2 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1.

Schemat Leczenie Różnice* z aprepitantem standardowe WSKAŹNIKI ZBIORCZE (n= 433) † (n= 424) % % % (95% % CI)

Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”)

Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”)

Brak istotnych nudności [maksymalny wynik VAS (wizualna skala analogowa) <25 mm w skali 0 – 100 mm]

• Przedziały ufności obliczono bez dostosowania do kategorii wiekowej (< 55 lat, ≥ 55 lat) i grupy badanej, które uwzględniono w podstawowej a nalizie ilorazów szans i modelach logistycznych.

† W przypadku jednego pacjenta, tylko w schemacie dla aprepitantu dane dotyczyły fazy ostrej i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy opóźnionej.

W tym samym badaniu klinicznym 744 dor osłych pacjentów przyjmowało dodatkowe cykle chemioterapii, w ilości do trzech. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała.

W drugim wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, prowadzony m na grupach równoległych porównano schemat leczenia aprepitantem z leczeniem standardowym u 848 dorosłych pacjentów (652 kobiet, 196 mężczyzn) poddanych chemioterapii w schemacie zawierającym jakąkolwiek dożylną dawkę jednego z następujących leków: oksali platyna, karboplatyna, epirubicyna, idarubicyna, ifosfamid, irynotekan, daunorubicyna, doksorubicyna;

cyklofosfamid podawany dożylnie (< 1500 mg/m 2 pc. ); lub cytarabina podawana dożylnie (> 1 g/m 2 pc.). Aprepitant stosowano u pacjentów poddanych chemiotera pii z powodu różnych typów nowotworów, z czego 52% stanowiły nowotwory piersi, 21% nowotwory przewodu pokarmowego, w tym rak okrężnicy i odbytnicy, 13% nowotwory płuc i 6% nowotwory ginekologiczne. Schemat leczenia aprepitantem w skojarzeniu z ondansetronem/deksametazonem (patrz punkt 4.2) porównano z leczeniem standardowym (placebo plus ondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dniu, i co 12 godzin w 2. i 3. dniu) plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dniu).

Do oceny skuteczności zastosowano następujące pi erwszo rzędowe i główne drugorzędowe punkty końcowe: brak wymiotów w całym okresie (od 0 do 120 godzin po chemioterapii), ocena bezpieczeństwa i tolerancji aprepitantu w schemacie leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią ( CINV, ang. chemotherapy-induced nausea and vomiting ) i całkowita odpowiedź (określona jako brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) w całym okresie (od 0 do 120 godzin po chemioterapii). Ponadto jako badawczy punkt końcowy oceniano odsetek przypadków braku istotn ych nudności w całym okresie badania (od 0 do 120 godzin po chemioterapii) oraz w analizie post- hoc dla fazy ostrej i późnej.

Tabela 3 przedstawia podsumowanie głównych wyników badania.

Tabela 3 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o u miarkowanym ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy w Badaniu 2. – Cykl 1.

Schemat Leczenie Różnice* z aprepitantem standardowe (N= 425) (N= 406) % % % (95% CI)

Całkowita odpowiedź (bra k wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby” )

Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby” )

Brak istotnych nudności [maksymalny wynik VAS (wizualna skala analogowa) < 25 mm w skali 0 – 100 mm]

• Przedziały ufności obliczono bez dostosowania do płci i regionu, które uwzględniono w podstawowej analizie przy użyciu modeli logistycznych.

Korzyść ze st osowania leczenia skojarzonego z zastosowaniem aprepitantu, obserwowana w pełnej populacji badania, związana była przede wszystkim z wynikami obserwowanymi u pacjentów ze słabą kontrolą objawów podczas stosowania standardowego schematu leczenia, na przykła d u pacjentów płci żeńskiej, pomimo, że liczbowo wyniki te były lepsze niezależnie od wieku, rodzaju nowotworu czy płci pacjenta. Pełną odpowiedź na leczenie zawierające aprepitant i leczenie standardowe, uzyskano odpowiednio u 209/324 (65%) i 161/320 (50%) kobiet oraz u 83/101 (82%) i 68/87 (78%) mężczyzn.

Zawartość kapsułki

Sacharoza

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460)

Hydroksypropyloceluloza (E 463)

Sodu laurylosiarczan

Kapsułka (125 mg)

Ż elatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Ż elaza tlenek czerwony (E 172)

Ż elaza tlenek żółty (E 172)

Kapsułka (80 mg)

Ż elatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Tusz do nadruków

Szelak

Potasu wodorotlenek

Ż elaza tlenek czarny (E 172)

Hydroksypropyloceluloza (E 463)

Sodu laurylosiarczan

Sacharoza

Laktoza (bezwodna)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Sodu stearylofumaran

Nie dotyczy.

4 lata

Nieotwarta saszetka: 2 lata

Po rekonstytucji: zawiesin ę doustn ą moż na przechowyw ać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30°C) do 3 godzin. Może być również przechowywana w lodówce (w temperaturze 2°C - 8°C) do 72 godzin.

Przechowywa ć w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Produkt nie wymaga szczególnych warunków temperatury przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

Szczegółow e informacje o tym produkcie leczniczym są dostępn e na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.