Erleada

Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg apalutamidu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każda tabletka powlekana zawiera 240 mg apalutamidu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Żółtawe do szaro-zielonych, podłużne tabletki powlekane (o długości 17 mm i szerokości 9 mm) z wytłoczonym z jednej strony napisem ”AR 60”.

Tabletka powlekana (tabletka).

Niebiesko-szare do szarych, owalne tabletki powlekane (o długości 21 mm i szerokości 10 mm) z wytłoczonym z jednej strony napisem ”E240”.

Produkt leczniczy Erleada jest wskazany:

• u dorosłych mężczyzn w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego bez przerzutów (ang. non-metastatic castration resistant prostate cancer, nmCRPC), z dużym ryzykiem wystąpienia przerzutów (patrz punkt 5.1).
• u dorosłych mężczyzn w leczeniu raka gruczołu krokowego z przerzutami, wrażliwego na hormony (ang. metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. Androgen Deprivation Therapy, ADT) (patrz punkt 5.1).

Leczenie apalutamidem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w leczeniu raka gruczołu krokowego.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 240 mg (cztery tabletki po 60 mg) doustnie w jednorazowej dawce dobowej.

U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRHa).

W razie pominięcia przyjęcia dawki, należy przyjąć ją tak szybko jak to możliwe tego samego dnia i powrócić do zwykłego schematu następnego dnia. Nie należy przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥3. lub trudne do tolerowania działania niepożądane, należy przerwać czasowo stosowanie produktu, lecz nie odstawiać trwale terapii aż do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤ 1. lub wyjściowego stopnia, następnie należy wznowić stosowanie produktu w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione, w zmniejszonej dawce (180 mg lub 120 mg). Najczęstsze działania niepożądane -patrz punkt 4.8.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdyż nie badano apalutamidu w tej populacji (patrz punkt 5.2). Jeśli rozpoczęto leczenie, należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.8 i zmniejszyć dawkę, zgodnie z punktem 4.2 Dawkowanie i sposób podawania.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z wyjściowo lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio, klasa A lub B wg skali Child-Pugh).

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) zalecana dawka wynosi 120 mg (dwie tabletki po 60 mg), podawana doustnie raz na dobę (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Brak odpowiedniego zastosowania apalutamidu u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki należy połknąć w całości aby zapewnić przyjęcie pełnej zamierzonej dawki. Tabletek nie należy kruszyć ani dzielić. Tabletki można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

Przyjmowanie produktu Erleada z niegazowanym napojem lub miękkim pokarmem

W przypadku pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek w całości, produkt Erleada można rozproszyć w wodzie niegazowanej, a następnie wymieszać z jednym z następujących napojów niegazowanych lub miękkich pokarmów - sokiem pomarańczowym, zieloną herbatą, musem jabłkowym, jogurtem pitnym lub dodatkową porcją wody w następujący sposób:

• 1. Umieścić całą zaleconą dawkę produktu Erleada w kubku. Nie należy kruszyć ani dzielić tabletek.
• 2. Dodać około 20 ml (4 łyżeczki) wody niegazowanej, aby upewnić się, że tabletki znajdują się całkowicie w wodzie.
• 3. Odczekać 2 minuty, aż tabletki rozpadną się, a następnie wymieszać mieszaninę.
• 4. Dodać 30 ml (6 łyżeczek lub 2 łyżki stołowe) jednego z następujących niegazowanych napojów lub miękkich pokarmów: sok pomarańczowy, zielona herbata, mus jabłkowy, jogurt pitny lub dodatkowa porcja wody i wymieszać mieszaninę.
• 5. Natychmiast połknąć mieszaninę.
• 6. Przepłukać kubek taką ilością wody, aby mieć pewność, że cała dawka została przyjęta i natychmiast wypić.
• 7. Nie należy zachowywać mieszaniny produktu leczniczego z pokarmem do późniejszego użycia.

Podawanie przez sondę nosowo-żołądkową

Produkt Erleada może być również podawany przez sondę do karmienia nosowo-żołądkowego (sonda NG) o średnicy 8 French lub większej w następujący sposób:

• 1. Umieścić całą przepisaną dawkę produktu Erleada w cylindrze strzykawki (użyć strzykawki o pojemności co najmniej 50 ml) i wciągnąć do strzykawki 20 ml niegazowanej wody.
• 2. Odczekać 10 minut, a następnie energicznie wstrząsnąć w celu całkowitego rozproszenia zawartości.
• 3. Podać natychmiast przez sondę żywieniową NG.
• 4. Ponownie napełnić strzykawkę wodą niegazowaną i podać. Powtarzać czynność do momentu, gdy w strzykawce lub w sondzie żywieniowej nie będzie żadnej pozostałości po tabletkach.

Leczenie apalutamidem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w leczeniu raka gruczołu krokowego.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 240 mg (jedna tabletka 240 mg) doustnie w jednorazowej dawce dobowej.

U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRHa).

W razie pominięcia przyjęcia dawki, należy przyjąć ją tak szybko jak to możliwe tego samego dnia i powrócić do zwykłego schematu następnego dnia. Nie należy przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥3. lub trudne do tolerowania działania niepożądane, należy przerwać czasowo stosowanie produktu, lecz nie odstawiać trwale terapii aż do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤ 1. lub wyjściowego stopnia, następnie należy wznowić stosowanie produktu w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione, w zmniejszonej dawce (180 mg lub 120 mg). Najczęstsze działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdyż nie badano apalutamidu w tej populacji (patrz punkt 5.2). Jeśli rozpoczęto leczenie, należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.8 i zmniejszyć dawkę, zgodnie z punktem 4.2 Dawkowanie i sposób podawania.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z wyjściowo lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio, klasa A lub B wg skali Child-Pugh).

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) zalecana dawka wynosi 120 mg (dwie tabletki po 60 mg), podawana doustnie raz na dobę (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Brak odpowiedniego zastosowania apalutamidu u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletkę należy połknąć w całości aby zapewnić przyjęcie pełnej zamierzonej dawki. Tabletki nie należy kruszyć ani dzielić. Tabletkę można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

Przyjmowanie produktu Erleada z niegazowanym napojem lub miękkim pokarmem

W przypadku pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletki w całości, produkt Erleada można rozproszyć w wodzie niegazowanej, a następnie wymieszać z jednym z następujących napojów niegazowanych lub miękkich pokarmów - sokiem pomarańczowym, zieloną herbatą, musem jabłkowym, jogurtem pitnym lub dodatkową porcją wody w następujący sposób:

• 1. Umieścić całą tabletkę Erleada 240 mg w kubku. Nie należy kruszyć ani dzielić tabletki.
• 2. Dodać około 10 ml (2 łyżeczki) wody niegazowanej, aby upewnić się, że tabletka znajduje się całkowicie w wodzie.
• 3. Odczekać 2 minuty, aż tabletka rozpadnie się, a następnie wymieszać mieszaninę.
• 4. Dodać 30 ml (6 łyżeczek lub 2 łyżki stołowe) jednego z następujących niegazowanych napojów lub miękkich pokarmów: sok pomarańczowy, zielona herbata, mus jabłkowy, jogurt pitny lub dodatkowa porcja wody i wymieszać mieszaninę.
• 5. Natychmiast połknąć mieszaninę.
• 6. Przepłukać kubek taką ilością wody, aby mieć pewność, że cała dawka została przyjęta i natychmiast wypić.
• 7. Nie należy zachowywać mieszaniny produktu leczniczego z pokarmem do późniejszego użycia.

Podawanie przez sondę nosowo-żołądkową

Tabletka Erleada 240 mg może być również podawana przez sondę do karmienia nosowo- żołądkowego (sonda NG) o średnicy 8 French lub większej w następujący sposób:

• 1. Umieścić całą tabletkę Erleada 240 mg w cylindrze strzykawki (użyć strzykawki o pojemności co najmniej 20 ml) i wciągnąć do strzykawki 10 ml niegazowanej wody.
• 2. Odczekać 10 minut, a następnie energicznie wstrząsnąć w celu całkowitego rozproszenia zawartości.
• 3. Podać natychmiast przez sondę żywieniową NG.
• 4. Ponownie napełnić strzykawkę wodą niegazowaną i podać. Powtarzać czynność do momentu, gdy w strzykawce lub w sondzie żywieniowej nie będzie żadnej pozostałości po tabletce.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkt 4.6).

Napady drgawkowe

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Erleada u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub innymi czynnikami predysponującymi, w tym między innymi: pierwotnym uszkodzeniem mózgu, niedawno (w ciągu roku) przebytym udarem, pierwotnymi nowotworami mózgu lub przerzutami do mózgu. W razie wystąpienia drgawek u pacjenta podczas leczenia produktem leczniczym Erleada należy trwale odstawić leczenie. Ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego może zwiększać się u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy.

W dwóch randomizowanych badaniach (SPARTAN i TITAN), drgawki wystąpiły u 0,6% pacjentów otrzymujących apalutamid i u 0,2% pacjentów otrzymujących placebo. Z badań tych wykluczono pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub z czynnikami predysponującymi do drgawek.

Brak danych klinicznych dotyczących wznowienia podawania produktu leczniczego Erleada u pacjentów, u których wystąpiły napady drgawkowe.

Upadki i złamania

U pacjentów otrzymujących apalutamid występowały upadki i złamania (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Erleada należy ocenić u pacjentów ryzyko złamań i upadków, a także kontynuować obserwację i postępować zgodnie z ustalonymi wytycznymi leczenia i rozważyć zastosowanie środków wzmacniających kości.

Choroba niedokrwienna serca i niedokrwienne zaburzenia naczyniowe mózgu

Choroba niedokrwienna serca i niedokrwienne zaburzenia naczyniowe mózgu, w tym zdarzenia prowadzące do śmierci, wystąpiły u pacjentów leczonych apalutamidem (patrz punkt 4.8). Większość pacjentów miała czynniki ryzyka sercowego/choroby niedokrwiennej naczyń mózgowych. Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby niedokrwiennej serca i niedokrwiennych zaburzeń naczyniowych mózgu. Postępowanie z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie, cukrzyca lub dyslipidemia, powinno być optymalizowane zgodnie ze standardem opieki.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Apalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Wprowadzając leczenie apalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Na ogół należy unikać stosowania apalutamidu jednocześnie z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub transporterów (patrz punkt 4.5), jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu.

Należy unikać jednoczesnego stosowania apalutamidu z warfaryną i lekami przeciwzakrzepowymi, pochodnymi kumaryny. Jeżeli produkt Erleada jest stosowany jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi metabolizowanymi przy udziale CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol), należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie czasu protrombinowego (ang. International Normalized Ratio, INR) (patrz punkt 4.5).

Istniejące choroby układu krążenia

Z badań klinicznych wyłączono pacjentów z istotną klinicznie chorobą sercowo-naczyniową w ostatnich 6 miesiącach, w tym: z ciężką lub niestabilną dusznicą, zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, tętniczymi lub żylnymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi (np. zatorowością płucną, incydentem mózgowo-naczyniowym, w tym przemijającym napadem niedokrwiennym) lub istotnymi klinicznie arytmiami komorowymi. Dlatego nie ustalono bezpieczeństwa stosowania apalutamidu u tych pacjentów. Przepisując produkt leczniczy Erleada, należy obserwować pacjentów z istotną klinicznie chorobą sercowo-naczyniową pod kątem czynników ryzyka, takich jak: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia lub innych chorób sercowo- metabolicznych (patrz punkt 4.8). Po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Erleada należy, w razie potrzeby, leczyć te stany zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi leczenia.

Leczenie deprywacją androgenową może wydłużać odstęp QT

U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Erleada należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu Torsade

de Pointes.

Ciężkie skórne działania niepożądane (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs)

W związku z leczeniem produktem Erleada odnotowano doniesienia po wprowadzeniu produktu do obrotu, o występowaniu ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCARs), w tym reakcji na lek z eozynofilią i objawami układowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) oraz zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznej nekrolizy naskórka (ang. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis, SJS/TEN), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8).

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych, sugerujących DRESS lub SJS/TEN. W przypadku zaobserwowania takich objawów, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Erleada, a pacjenci powinni niezwłocznie zwrócić się do lekarza.

Nie wolno wznawiać stosowania produktu Erleada u pacjentów, u których wystąpił DRESS lub SJS/TEN podczas stosowania produktu Erleada w jakimkolwiek czasie i należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia.

Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial Lung Disease , ILD)

U pacjentów leczonych apalutamidem obserwowano przypadki ILD, w tym przypadki zakończone

zgonem. W przypadku ostrego wystąpienia i (lub) niewyjaśnionego pogorszenia objawów płucnych, leczenie apalutamidem należy przerwać do czasu przeprowadzenia dalszych badań tych objawów.

W przypadku rozpoznania ILD należy przerwać stosowanie apalutamidu i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 240 mg (4 tabletki), to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Napady drgawkowe

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Erleada u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub innymi czynnikami predysponującymi, w tym między innymi: pierwotnym uszkodzeniem mózgu, niedawno (w ciągu roku) przebytym udarem, pierwotnymi nowotworami mózgu lub przerzutami do mózgu. W razie wystąpienia drgawek u pacjenta podczas leczenia produktem leczniczym Erleada należy trwale odstawić leczenie. Ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego może zwiększać się u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy.

W dwóch randomizowanych badaniach (SPARTAN i TITAN), drgawki wystąpiły u 0,6% pacjentów otrzymujących apalutamid i u 0,2% pacjentów otrzymujących placebo. Z badań tych wykluczono pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub z czynnikami predysponującymi do drgawek.

Brak danych klinicznych dotyczących wznowienia podawania produktu leczniczego Erleada u pacjentów, u których wystąpiły napady drgawkowe.

Upadki i złamania

U pacjentów otrzymujących apalutamid występowały upadki i złamania (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Erleada należy ocenić u pacjentów ryzyko złamań i upadków, a także kontynuować obserwację i postępować zgodnie z ustalonymi wytycznymi leczenia i rozważyć zastosowanie środków wzmacniających kości.

Choroba niedokrwienna serca i niedokrwienne zaburzenia naczyniowe mózgu

Choroba niedokrwienna serca i niedokrwienne zaburzenia naczyniowe mózgu, w tym zdarzenia prowadzące do śmierci, wystąpiły u pacjentów leczonych apalutamidem (patrz punkt 4.8). Większość pacjentów miała czynniki ryzyka sercowego/choroby niedokrwiennej naczyń mózgowych. Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby niedokrwiennej serca i niedokrwiennych zaburzeń naczyniowych mózgu. Postępowanie z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie, cukrzyca lub dyslipidemia, powinno być optymalizowane zgodnie ze standardem opieki.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Apalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Wprowadzając leczenie apalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Na ogół należy unikać stosowania apalutamidu jednocześnie z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub transporterów (patrz punkt 4.5), jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu.

Należy unikać jednoczesnego stosowania apalutamidu z warfaryną i lekami przeciwzakrzepowymi, pochodnymi kumaryny. Jeżeli produkt Erleada jest stosowany jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi metabolizowanymi przy udziale CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol), należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie czasu protrombinowego (ang. International Normalized Ratio, INR) (patrz punkt 4.5).

Istniejące choroby układu krążenia

Z badań klinicznych wyłączono pacjentów z istotną klinicznie chorobą sercowo-naczyniową w ostatnich 6 miesiącach, w tym: ciężką lub niestabilną dusznicą, zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, tętniczymi lub żylnymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi (np. zatorowością płucną, incydentem mózgowo-naczyniowym, w tym przemijającym napadem niedokrwiennym) lub istotnymi klinicznie arytmiami komorowymi. Dlatego nie ustalono bezpieczeństwa stosowania apalutamidu u tych pacjentów. Przepisując produkt leczniczy Erleada, należy obserwować pacjentów z istotną klinicznie chorobą sercowo-naczyniową pod kątem czynników ryzyka, takich jak: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia lub innych chorób sercowo- metabolicznych (patrz punkt 4.8). Po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Erleada należy, w razie potrzeby, leczyć te stany zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi leczenia.

Leczenie deprywacją androgenową może wydłużać odstęp QT

U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Erleada należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu Torsade

de Pointes.

Ciężkie skórne działania niepożądane (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs)

W związku z leczeniem produktem Erleada odnotowano doniesienia po wprowadzeniu produktu do obrotu, o występowaniu ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCARs), w tym reakcji na lek z eozynofilią i objawami układowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) oraz zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznej nekrolizy naskórka (ang. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis, SJS/TEN), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8).

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych, sugerujących DRESS lub SJS/TEN. W przypadku zaobserwowania takich objawów, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Erleada, a pacjenci powinni niezwłocznie zwrócić się do lekarza.

Nie wolno wznawiać stosowania produktu Erleada u pacjentów, u których wystąpił DRESS lub SJS/TEN podczas stosowania produktu Erleada w jakimkolwiek czasie i należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia.

Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial Lung Disease, ILD)

U pacjentów leczonych apalutamidem obserwowano przypadki ILD, w tym przypadki zakończone

zgonem. W przypadku ostrego wystąpienia i (lub) niewyjaśnionego pogorszenia objawów płucnych, leczenie apalutamidem należy przerwać do czasu przeprowadzenia dalszych badań tych objawów.

W przypadku rozpoznania ILD należy przerwać stosowanie apalutamidu i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 240 mg (1 tabletka), to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Eliminacja apalutamidu i tworzenie jego czynnego metabolitu, N-demetyloapalutamidu, zachodzą przy udziale zarówno CYP2C8 jak i CYP3A4 w podobnym stopniu w stanie równowagi dynamicznej.

Nie są spodziewane istotne klinicznie zmiany w ich całkowitej ekspozycji jako następstwa interakcji lekowych z inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub CYP3A4. Apalutamid jest induktorem enzymów i transporterów i może prowadzić do zwiększenia eliminacji wielu często stosowanych produktów leczniczych.

Wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na apalutamid

Produkty lecznicze hamujące CYP2C8

CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji apalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu.

W badaniu interakcji lekowych, zaobserwowano zmniejszenie C max apalutamidu o 21%, podczas gdy AUC zwiększyło się o 68% po jednoczesnym podaniu apalutamidu w pojedynczej dawce 240 mg z gemfibrozylem (silnym inhibitorem CYP2C8). Dla czynnych frakcji (suma działania apalutamidu i czynnego metabolitu o skorygowanej aktywności) C max zmniejszyło się o 21%, podczas gdy AUC zwiększyło się o 45%. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej, gdy produkt leczniczy Erleada jest podawany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP2C8 (np. gemfibrozyl, klopidogrel), jednakże należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Erleada na podstawie tolerancji (patrz punkt 4.2). Nie oczekuje się, by łagodne lub umiarkowane inhibitory CYP2C8 wpływały na ekspozycję na apalutamid.

Produkty lecznicze hamujące CYP3A4

CYP3A4 odgrywa ważną rolę w eliminacji apalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu.

W badaniu interakcji lekowych zaobserwowano zmniejszenie C max apalutamidu o 22%, podczas gdy AUC było podobne po jednoczesnym podaniu produktu leczniczego Erleada w pojedynczej dawce 240 mg z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4). Dla czynnych frakcji (suma działania apalutamidu i czynnego metabolitu o skorygowanej aktywności) C max zmniejszyło się o 22%, podczas gdy AUC pozostało na podobnym poziomie. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej, gdy produkt leczniczy Erleada jest podawany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna), jednak należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Erleada na podstawie tolerancji (patrz punkt 4.2). Nie oczekuje się, by łagodne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 wpływały na ekspozycję na apalutamid.

Produkty lecznicze indukujące CYP3A4 i CYP2C8

Nie badano wpływu induktorów CYP3A4 lub CYP2C8 na farmakokinetykę apalutamidu w warunkach in vivo. Na podstawie wyników badań interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub silnymi inhibitorami CYP2C8, nie należy spodziewać się, by induktory CYP3A4 lub CYP2C8 miały znaczący klinicznie wpływ na farmakokinetykę apalutamidu i czynnych frakcji, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Erleada oraz induktorów CYP3A4 lub CYP2C8.

Wpływ apalutamidu na ekspozycję na inne produkty lecznicze

Apalutamid jest silnym induktorem enzymów i zwiększa syntezę wielu enzymów i nośników; dlatego spodziewane są interakcje z wieloma powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami tych enzymów lub nośnikami. Zmniejszenie ich stężenia w osoczu może być znaczące i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich klinicznego działania. Istnieje również ryzyko zwiększenia tworzenia się czynnych metabolitów.

Enzymy metabolizujące leki

Badania in vivo wykazały, że apalutamid i N-demetyloapalutamid są umiarkowanymi do silnych induktorami CYP3A4 i CYP2B6, umiarkowanymi inhibitorami CYP2B6 i CYP2C8 i słabymi inhibitorami CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Apalutamid i N-demetyloapalutamid nie wpływają w stężeniach terapeutycznych na CYP1A2 i CYP2D6. Nie badano wpływu apalutamidu na substraty CYP2B6 w warunkach in vivo i wpływ ten jest obecnie nieznany. Gdy substraty CYP2B6 (np. efawirenz) są podawane z produktem leczniczym Erleada, należy obserwować pacjentów pod kątem działań niepożądanych i utraty skuteczności substratu i może być konieczna modyfikacja dawki substratu, by utrzymać optymalne stężenia w osoczu.

U ludzi apalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i CYP2C19 i słabym induktorem CYP2C9.

W badaniu interakcji z zastosowaniem podejścia opartego na koktajlu (ang. cocktail approach), jednoczesne podawanie apalutamidu z pojedynczymi doustnymi dawkami wrażliwych substratów CYP skutkowało zmniejszeniem o 92% AUC midazolamu (substrat CYP3A4), zmniejszeniem o 85% AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) i zmniejszeniem o 46% AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9).

Apalutamid nie powodował znaczących klinicznie zmian ekspozycji na substrat CYP2C8.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Erleada z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przy udziale CYP3A4 (np. darunawir, felodypina, midazolam, symwastatyna), CYP2C19 (np. diazepam, omeprazol) lub CYP2C9 (np. warfaryna, fenytoina) może skutkować mniejszą ekspozycją na te produkty lecznicze. W razie możliwości zalecana jest substytucja tych produktów leczniczych lub ocena utraty skuteczności, gdy kontynuowane jest stosowanie produktu leczniczego.

Należy badać INR podczas podawania warfaryny w trakcie leczenia produktem Erleada.

Indukowanie CYP3A4 przez apalutamid sugeruje, że może także być indukowana UDP- glukuronozylotransferaza (UGT) poprzez aktywację jądrowego receptora pregnanu X (ang. nuclear pregnane receptor, PXR). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Erleada z produktami leczniczymi będącymi substratami UGT (np. lewotyroksyna, kwas walproinowy) może skutkować mniejszą ekspozycją na te produkty lecznicze. Gdy substraty UGT są podawane z produktem leczniczym Erleada, należy obserwować pacjentów pod kątem utraty skuteczności substratu i może być konieczna modyfikacja dawki substratu, by utrzymać optymalne stężenia w osoczu.

Transportery leków

Wykazano w warunkach klinicznych, że apalutamid jest słabym induktorem glikoproteiny P (P-gp), białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i polipeptydu 1B1 nośnika anionów organicznych (ang. organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1). W badaniu interakcji z zastosowaniem podejścia opartego na koktajlu (ang. cocktail approach) wykazano, że jednoczesne podawanie apalutamidu z pojedynczymi doustnymi dawkami wrażliwych substratów nośników skutkowało zmniejszeniem o 30% AUC feksofenadyny (P-gp) i zmniejszeniem o 41% AUC rozuwastatyny (substrat BCRP/OATP1B1), lecz nie miało wpływu na C max . Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Erleada z produktami leczniczymi będącymi substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna), BCRP lub OATP1B1 (np. lapatynib, metotreksat, rozuwastatyna, repaglinid) może skutkować mniejszą ekspozycją na te produkty lecznicze. Gdy substraty P-gp, BCRP lub OATP1B1 są podawane z produktem leczniczym Erleada, należy obserwować pacjentów pod kątem utraty skuteczności substratu i może być konieczna modyfikacja dawki substratu, by utrzymać optymalne stężenia w osoczu.

Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć, że apalutamid i jego N-demetylowy metabolit hamuje aktywność nośnika kationów organicznych 2 (ang. organic cation transporter 2, OCT2) i nośnika anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3) oraz białek MATE (ang. multidrug and toxin extrusions). Nie stwierdzono w warunkach in vitro hamowania nośnika anionów organicznych 1 (OAT1).

Analog GnRH

U pacjentów z mHSPC otrzymujących octan leuprolidu (analog GnRH), jednoczesne podawanie z apalutamidem nie miało widocznego wpływu na ekspozycję na leuprolid w stanie stacjonarnym.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

U pacjentów leczonych apalutamidem stwierdzono fałszywie podwyższone wyniki stężenia digoksyny w osoczu w badaniu immunologicznym z wykorzystaniem mikrocząstek chemiluminescencyjnych (ang. chemiluminescent microparticle immunoassay, CMIA), niezależnie od tego, czy pacjenci ci byli jednocześnie leczeni digoksyną. W związku z tym wyniki stężenia digoksyny w osoczu, uzyskane metodą CMIA, należy interpretować z ostrożnością i potwierdzić za pomocą innego rodzaju badania przed podjęciem jakichkolwiek działań dotyczących dawkowania digoksyny.

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

Ponieważ leczenie deprywacją androgenową może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Erleada z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu Torsade de Pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi (np. haloperydol) itp. (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzano tylko u dorosłych.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Nie wiadomo, czy apalutamid lub jego metabolity są obecne w nasieniu. Produkt leczniczy Erleada może działać szkodliwie na rozwijający się płód. Jeżeli pacjent, w czasie leczenia oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Erleada, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, musi stosować prezerwatywę oraz inną skuteczną metodę antykoncepcji.

Ciąża

Produkt leczniczy Erleada jest przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkt 4.3). Na podstawie badania reprodukcji u zwierząt i jego mechanizmu działania, produkt leczniczy Erleada może działać szkodliwie na płód i powodować utratę ciąży, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Erleada u kobiet w ciąży nie są dostępne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy apalutamid lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego Erleada w czasie karmienia piersią.

Produkt leczniczy Erleada nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże zgłaszano drgawki u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Erleada. Pacjentów należy uprzedzić o ryzyku związanym z prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn.

Brak specyficznego antidotum na przedawkowanie apalutamidu. W razie przedawkowania, należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego Erleada, zastosować ogólne działania wspomagające, aż do zmniejszenia lub ustąpienia toksyczności klinicznej. Działania niepożądane w przypadku przedawkowania nie zostały jeszcze stwierdzone; oczekuje się, że takie reakcje będą przypominać działania niepożądane wymienione w punkcie 4.8.

Mechanizm działania

Apalutamid jest podawanym doustnie, selektywnym inhibitorem receptora androgenowego (AR), który wiąże się bezpośrednio z domeną wiążącą ligand AR. Apalutamid zapobiega translokacji kompleksu receptora androgenowego do jądra komórkowego, hamuje wiązanie z DNA, hamuje transkrypcję zależną od AR i nie wykazuje aktywności agonistycznej wobec receptora

androgenowego. Leczenie apalutamidem zmniejsza proliferację komórek nowotworowych i nasila apoptozę, prowadząc do silnej aktywności przeciwnowotworowej. Główny metabolit, N-demetyloapalutamid, wykazywał w warunkach in vitro jedną trzecią aktywności apalutamidu.

Rdzeń tabletki

Krzemionka koloidalna bezwodna

Kroskarmeloza sodowa

Hypromelozy octanobursztynian

Magnezu stearynian

Celuloza mikrokrystaliczna

Celuloza mikrokrystaliczna (silikonowana)

Otoczka tabletki

Żelaza tlenek czarny (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Makrogol

Alkohol poliwinylowy (częściowo zhydrolizowany)

Talk

Tytanu dwutlenek (E171)

Rdzeń tabletki

Krzemionka koloidalna bezwodna

Kroskarmeloza sodowa

Hypromelozy octanobursztynian

Magnezu stearynian

Celuloza mikrokrystaliczna (silikonowana)

Otoczka tabletki

Glicerolu monokaprylokapronian

Żelaza tlenek czarny (E172)

Alkohol poliwinylowy

Talk

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogolu i alkoholu poliwinylowego kopolimer szczepiony

Nie dotyczy.

3 lata.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.