Fungizone

Każda fiolka zawiera 50 mg amfoterycyny B (Amphotericinum B).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do infuzji.

Jałowy, barwy żółtej do pomarańczowej, liofilizowany proszek.

• - Produkt jest zalecany do leczenia pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami grzybiczymi. Jest to lek silnie działający i nie należy go stosować do leczenia nieinwazyjnych zakażeń grzybiczych.
• - Fungizone jest szczególnie wskazany do leczenia mogących zagrażać życiu zakażeń grzybiczych wywoływanych przez szczepy Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides Cryptococcus i Histoplasma, grzyby wywołujące mukormikozę, w tym wrażliwe szczepy Absidia, Mucor i Rhizopus, oraz zakażeń wywołanych przez pokrewne wrażliwe szczepy Conidiobolus, Basidiobolus i Sporothrix.
• - Można stosować w leczeniu amerykańskiej leiszmaniozy śluzówkowo-skórnej, ale nie jest to lek z wyboru.
• - Można stosować u pacjentów ze zmniejszoną odpornością i utrzymującą się gorączką, niereagujących na odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne.

Fungizone, proszek do sporządzania roztworu do infuzji należy podawać w powolnej infuzji dożylnej.

Infuzję dożylną należy podawać przez około 2 do 6 godzin, zachowując ostrożność konieczną zazwyczaj podczas dożylnego podawania leków. Stężenie zalecane do podawania w infuzji dożylnej wynosi 0,1 mg/ml (1 mg/10 ml).

Ponieważ tolerancja pacjentów różni się znacznie, dawkę amfoterycyny B należy ustalić indywidualnie i dostosować ją do specyficznych wymagań danego pacjenta (uwzględniając miejsce zakażenia, nasilenie zakażenia, czynnik chorobotwórczy itp.). Leczenie rozpoczyna się zazwyczaj od dawki dobowej wynoszącej 0,25 mg/kg mc. podawanej przez 2 do 6 godzin., Na początku może być korzystne podanie dożylne testowej dawki (1 mg w 20 ml 5% roztworu glukozy) przez 20 do 30 minut, chociaż nie udowodniono, że jest to miarodajne potwierdzenie tolerancji leku.

Należy co 30 minut przez 2 do 4 godzin notować temperaturę, tętno, częstość oddechów i ciśnienie krwi pacjenta. Pacjenci z ciężkimi, szybko postępującymi zakażeniami grzybiczymi, z dobrym stanem układu krążenia, którzy tolerowali dawkę testową bez ciężkich działań niepożądanych, mogą otrzymać amfoterycynę B w dawce 0,3 mg/kg mc. dożylnie, przez 2 do 6 godzin. U pacjentów z zaburzeniami sercowo-płucnymi lub pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane podczas podawania

dawki testowej, zaleca się stosowanie drugiej dawki mniejszej, tj. 5 do 10 mg. Dawkę można stopniowo zwiększać o 5 do 10 mg na dobę do dawki końcowej wynoszącej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę.

Dotychczasowe dane z badań z grupą kontrolną są niewystarczające, aby określić wymagania dotyczące dawki całkowitej i czasu trwania leczenia niezbędnego do zwalczenia określonych grzybic (np. mukormikozy). Optymalna dawka nie jest znana. W cięższych zakażeniach, wywołanych przez mniej wrażliwe patogeny, całkowitą dawkę można zwiększyć do 1,0 mg/kg mc./dobę lub 1,5 mg/kg mc. co drugi dzień.

OSTRZEŻENIE. W żadnym przypadku nie należy przekraczać całkowitej dawki dobowej 1,5 mg/kg mc. Przedawkowanie amfoterycyny B może spowodować zatrzymanie akcji serca lub krążenia i oddychania, z możliwym skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.4 i 4.9).

W obrocie dostępnych jest wiele produktów zawierających amfoterycynę B do stosowania pozajelitowego.

Należy zweryfikować produkt, jego nazwę i dawkę. Całkowita dawka dobowa nie może być większa niż 1,5 mg/kg mc.

Kandydoza. W rozsianych i (lub) inwazyjnych zakażeniach wywołanych przez Candida zwykle stosowana dawka amfoterycyny B wynosi od 0,4 do 0,6 mg/kg mc./dobę przez 4 lub więcej tygodni. Zależnie od nasilenia zakażenia może być konieczne nawet podanie dawki do 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie należy kontynuować do czasu uzyskania zdecydowanej poprawy stanu klinicznego; u dorosłych może zaistnieć konieczność zastosowania całkowitej dawki od 2 do 4 g. W szczególnych przypadkach, takich jak oporne na leczenie zapalenie przełyku wywołane przez Candida, lub jeśli amfoterycyna B jest podawana jednocześnie z innymi lekami przeciwgrzybiczymi, można podawać mniejsze dawki (0,3 mg/kg mc./dobę).

Kryptokokoza. W leczeniu kryptokokozy u pacjentów z prawidłową odpornością konieczna jest zwykle dawka amfoterycyny B 0,3 mg/kg mc./dobę podawana przez około 4 do 6 tygodni lub do uzyskania negatywnych wyników cotygodniowych posiewów przez okres jednego miesiąca. U pacjentów o zmniejszonej odporności i (lub) u pacjentów z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych amfoterycynę B można podawać razem z innymi lekami przeciwgrzybiczymi i stosować przez 6 tygodni. U pacjentów ciężko chorych lub u których stosowana jest monoterapia może być konieczne zwiększenie dawki amfoterycyny B.

U pacjentów z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) może być koniecznie zastosowanie większej dawki (od 0,7 do 0,8 mg/kg mc./dobę), a czas trwania cykli leczenia może wynosić do 12 tygodni. Jeżeli u pacjentów chorych na AIDS wyniki posiewów będą ujemne po zwykłej terapii, należy rozważyć długotrwałe leczenie supresyjne, np. w dawce 1 mg/kg mc./tydzień.

Kokcydioidomikoza. Jeśli w pierwotnej kokcydioidomikozie konieczne jest leczenie, należy podawać dorosłym amfoterycynę B w dawce wynoszącej 1 lub maksymalnie 1,5 mg/kg mc./dobę, do całkowitej dawki skumulowanej od 0,5 do 2,5 g, w zależności od ciężkości i miejsca zakażenia. W leczeniu kokcydioidomikozowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych może być konieczne podawanie ogólnoustrojowe i dokanałowe, zgodnie ze światowymi zaleceniami (Stevens DA: Chapter 244, Principles and Practice of Infectious Diseases, 3 rd Ed, Mandell, Douglas, Bennett, Churchill Livingstone, New York, 1990).

Blastomikoza. U dorosłych z ciężkimi zakażeniami zaleca się podawać amfoterycynę B w dawce od 0,3 do 1 mg/kg mc./dobę, do całkowitej dawki skumulowanej wynoszącej od 1,5 do 2,5 g.

Histoplazmoza. W przewlekłej płucnej lub rozsianej histoplazmozie zalecana dawka dla dorosłych wynosi od 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę, do całkowitej dawki skumulowanej wynoszącej od 2 do 2,5 g.

Aspergiloza. Aspergilozę leczono amfoterycyną B do 11 miesięcy. W ciężkich zakażeniach (na przykład zapaleniu płuc lub fungemii) mogą być konieczne dawki od 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę lub większe.

Skumulowana całkowita dawka u dorosłych wynosi od 2 do 4 g. Leczenie grzybic inwazyjnych może trwać od 6 do 12 tygodni lub dłużej.

Mukormikoza nosowo-mózgowa. Piorunujący przebieg choroby zwykle występuje jednocześnie z cukrzycową kwasicą ketonową. W celu skutecznego leczenia amfoterycyną B niezbędne jest szybkie przywrócenie właściwego stężenia glukozy we krwi. Ponieważ rozwój mukormikozy nosowo-mózgowej jest zazwyczaj szybki i prowadzi do zgonu, podejście terapeutyczne koniecznie powinno być bardziej agresywne niż podczas leczenia innych grzybic postępujących powoli, a dobowa dawka amfoterycyny B powinna wynosić od 0,7 do 1,5 mg/kg mc.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności amfoterycyny B nie potwierdzono odpowiednimi i dobrze kontrolowanymi badaniami.

Podczas leczenia ogólnoustrojowych zakażeń grzybiczych u dzieci nie notowano nietypowych działań niepożądanych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, chyba że w opinii lekarza stan wymagający leczenia stanowi zagrożenie dla życia pacjenta, a tylko amfoterycyna B jest możliwym do zastosowania lekiem.

Amfoterycyna B może być jedynym skutecznym lekiem do zastosowania w zagrażających życiu zakażeniach grzybiczych. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z ratowania życia do ryzyka wynikającego z niespodziewanych i niebezpiecznych działań niepożądanych.

Amfoterycynę B powinien podawać przeszkolony personel medyczny, wyłącznie dożylnie, ze ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta. Lek ten należy zarezerwować do leczenia pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami grzybiczymi wywoływanymi przez wrażliwe patogeny (patrz punkt 4.1).

Podczas dożylnego podawania amfoterycyny B często występują ostre reakcje, w tym dreszcze, gorączka, jadłowstręt, nudności, wymioty, ból głowy, ból mięśni, ból stawów i niedociśnienie.

Należy unikać szybkiej infuzji dożylnej, podawanej krócej niż przez 1 godzinę, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek, u których wiązało się to z występowaniem hiperkaliemii i arytmii (patrz punkt 4.2).

Po leczeniu amfoterycyną B obserwowano leukoencefalopatię u pacjentów poddawanych naświetlaniu całego ciała.

Podczas leczenia amfoterycyną B należy często kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.8). Wskazane jest również regularne kontrolowanie czynności wątroby, stężenia elektrolitów w surowicy (zwłaszcza magnezu i potasu) i morfologii krwi. Wyniki badań laboratoryjnych należy traktować jako wskazówkę do dalszej korekty dawki.

Po podaniu dokanałowym zgłaszano występowanie takich zdarzeń neurologicznych, jak zapalenie pajęczynówki, mielopatia, niedowład i porażenie nerwów (patrz punkt 4.2, Kokcydioidomikoza).

Po każdym przerwaniu leczenia na okres dłuższy niż 7 dni, leczenie należy wznowić podawanie leku zaczynając od najmniejszej dawki, tj. 0,25 mg/kg mc., i stopniowo ją zwiększać zgodnie z opisem w punkcie 4.2.

Należy zachować ostrożność i zapobiegać przypadkowemu przedawkowaniu amfoterycyny B, ponieważ może ono spowodować zatrzymanie akcji serca lub krążenia i oddychania z możliwym skutkiem

śmiertelnym. Przed użyciem produktu należy zweryfikować jego nazwę i dawkowanie, zwłaszcza jeśli przepisana dawka jest większa niż 1,5 mg/kg mc. (patrz punkt 4.2 i 4.9).

Substancje pomocnicze

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej fiolce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Naturalna guma (lateks)

Opakowanie produktu leczniczego zawiera gumę lateksową. Może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Wymienione niżej leki mogą wchodzić w interakcje z amfoterycyną B podczas jednoczesnego podawania.

Inne leki nefrotoksyczne, takie jak cisplatyna, aminoglikozydy, pentamidyna i cyklosporyna: mogą zwiększać ryzyko toksycznego wpływu na nerki, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z amfoterycyną B.

Kortykosteroidy i kortykotropina (ACTH): mogą nasilać hipokaliemię wywołaną przez amfoterycynę B.

Glikozydy naparstnicy, leki zwiotczające mięśnie szkieletowe i leki przeciwarytmiczne: ich działanie lub toksyczność mogą się nasilać w wyniku hipokaliemii wywołanej przez amfoterycynę B.

Flucytozyna: jednoczesne stosowanie z amfoterycyną B może nasilać działanie toksyczne flucytozyny poprzez zwiększenie jej wychwytu komórkowego i (lub) zaburzenie jej wydalania.

Przetoczenie leukocytów: u pacjentów otrzymujących amfoterycynę B w trakcie lub krótko po przetoczeniu leukocytów, występowały ostre reakcje płucne, chociaż obserwowano to nie we wszystkich badaniach.

W związku z tym zaleca się jak najbardziej rozdzielić w czasie te infuzje i kontrolować u pacjenta czynność płuc.

Ciąża

Badania wpływu na reprodukcję u zwierząt nie wykazały szkodliwego działania amfoterycyny B na płód.

Ogólnoustrojowe zakażenia grzybicze u kobiet ciężarnych z powodzeniem leczono amfoterycyną B, bez widocznych skutków dla płodu, jednak liczba zgłoszonych przypadków była niewielka.

Z uwagi na to, że na podstawie wyników badań na zwierzętach nie zawsze można przewidzieć wpływ na ludzi, a nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży, produkt ten należy stosować z ostrożnością w okresie ciąży i tylko wtedy, gdy korzyści dla kobiety przewyższają ryzyko dla płodu.

W badaniach, w których ciężarnym samicom szczurów podawano dootrzewnowo dawki do 3,75 mg/kg mc./dobę, nie obserwowano żadnych anomalii rozwojowych. W badaniach, w których ciężarnym samicom królików podawano dożylnie dawki do 1,5 mg/kg mc./dobę, nie obserwowano żadnych anomalii rozwojowych. Stwierdzono zależne od dawki skrócenie czasu przeżycia potomstwa zwierząt leczonych amfoterycyną B, co może być związane ze stosowaniem deoksycholanu − substancji pomocniczej ułatwiającej rozpuszczanie. U zwierząt poddanych działaniu produktu leczniczego nie obserwowano istotnego wpływu na przebieg ciąży, płodność ani laktację. W badaniach tych nie stwierdzono istotnego toksycznego wpływu na masę ciała młodych.

Podawanie doustne ciężarnym samicom szczurów zawiesiny amfoterycyny B w dawce 200 mg/kg mc./dobę (36-krotność dawki stosowanej u ludzi) powodowało znaczne zwiększenie częstości martwych urodzeń. Nie obserwowano nieprawidłowości u płodów. Odsetek zgonów zwiększył się u ciężarnych królików leczonych dawkami 50 mg/kg mc./dobę (9-krotność dawki stosowanej u ludzi) i 100 mg/kg mc./dobę (18-krotność dawki stosowanej u ludzi). Po zastosowaniu amfoterycyny B w tych dawkach również obserwowano zmniejszenie liczby urodzeń, a po mniejszej dawce − jedno martwe urodzenie. Nie wykryto nieprawidłowości u płodów.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy amfoterycyna B przenika do mleka ludzkiego. Dane dotyczące stopnia wchłaniania po podaniu doustnym są niejednoznaczne. Matkom karmiącym zaleca się zaprzestanie karmienia piersią, biorąc pod uwagę toksyczność amfoterycyny B i fakt, że może ona przenikać do mleka ludzkiego, tak jak wiele innych leków.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W trakcie leczenia mogą jednak wystąpić działania niepożądane, które wpływają na sprawność psychofizyczną, np. zawroty głowy, zaburzenia widzenia, ból głowy lub inne objawy neurologiczne, niedociśnienie i inne ciężkie objawy niepożądane.

Przedawkowanie amfoterycyny B może spowodować zatrzymanie akcji serca lub krążenia i oddychania z możliwym skutkiem śmiertelnym. Jeśli podejrzewa się, że doszło do przedawkowania, należy przerwać leczenie i kontrolować stan kliniczny pacjenta (tj. czynność układu krążenia i oddechowego, nerek i wątroby, morfologię krwi, stężenie elektrolitów w surowicy) i w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające czynności życiowe. Amfoterycyna B nie podlega hemodializie. Przed ponownym wdrożeniem leczenia należy ustabilizować stan pacjenta (w tym wyrównać niedobory elektrolitów itp.).

Amfoterycyna B in vitro silnie działa na wiele gatunków grzybów. Amfoterycyna B w stężeniach od 0,03 do 1,0 μg/ml w warunkach in vitro działa hamująco na następujące gatunki: Histoplasma capsulatum,

Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans,

Sporothrix schenckii, Mucor mucedo i Aspergillus fumigatus. Nie opracowano standardowej metody w celu oznaczenia minimalnego stężenia hamującego (MIC) środków przeciwgrzybiczych, w związku z czym jego wartości mogą się zmieniać w zależności od stosowanej metody. Antybiotyk nie działa na bakterie, riketsje i wirusy.

Amfoterycyna B wykazuje działanie grzybostatyczne lub grzybobójcze w zależności od stężenia, jakie osiąga w płynach ustrojowych, oraz od wrażliwości komórek grzyba. Lek działa przez wiązanie się ze sterolami w błonie komórkowej grzybów, w następstwie czego dochodzi do zmiany przepuszczalności umożliwiającej wyciek składników wewnątrzkomórkowych. Ponieważ błony komórkowe u ssaków również zawierają związki z grupy steroli, uważa się, że uszkadzanie komórek ludzkich i komórek grzyba może następować w podobnych mechanizmach.

Sodu diwodorofosforan dwuwodny

Disodu fosforan dwunastowodny

Kwas deoksycholowy

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Kwas fosforowy (do ustalenia pH)

Zastosowanie innego rozpuszczalnika niż zalecany lub dodatek czynnika bakteriostatycznego (na przykład alkoholu benzylowego) w rozpuszczalniku może spowodować wytrącenie się antybiotyku.

2 lata

Wykazano, że sporządzony koncentrat o stężeniu 5 mg/ml (50 mg amfoterycyny B w 10 ml wody do wstrzykiwań) zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 1 tydzień w temperaturze od 2°C do 8°C i przez 24 godziny w temperaturze pokojowej.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, sporządzony roztwór należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie on zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C chyba że, przygotowanie roztworu odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Roztwór powstały po rozcieńczeniu (≤0,1 mg/ml amfoterycyny B) należy zużyć natychmiast po sporządzeniu, ale nie jest konieczne chronienie go przed światłem podczas podawania.

Przechowywać w temperaturze 2˚C–8˚C (w lodówce).

Przechowywanie sporządzonych roztworów, patrz punkt 6.3.