Isturisa

Isturisa 1 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 1 mg osilodrostatu.

Isturisa 5 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 5 mg osilodrostatu.

Isturisa 10 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 10 mg osilodrostatu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

Isturisa 1 mg tabletki powlekane

Bladożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „1” na jednej stronie. Przybliżona średnica 6,1 mm.

Isturisa 5 mg tabletki powlekane

Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „5” na jednej stronie. Przybliżona średnica 7,1 mm.

Isturisa 10 mg tabletki powlekane

Bladopomarańczowobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „10” na jednej stronie. Przybliżona średnica 9,1 mm.

Produkt leczniczy Isturisa jest wskazany w leczeniu endogennego zespołu Cushinga u osób dorosłych.

Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w endokrynologii lub chorobach wewnętrznych, posiadających dostęp do odpowiedniego sprzętu umożliwiającego monitorowanie odpowiedzi biochemicznych, ponieważ aby spełnić potrzeby terapeutyczne pacjenta konieczne jest dostosowanie dawki w oparciu o normalizację stężenia kortyzolu.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa to 2 mg osilodrostatu dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia azjatyckiego zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki początkowej wynoszącej 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).

Dawkę można stopniowo zwiększać (początkowo o 1 lub 2 mg) w oparciu o indywidualną odpowiedź na leczenie i tolerancję, w celu osiągnięcia prawidłowego stężenia kortyzolu. Zaleca się, by stężenie kortyzolu (np. 24-godzinne stężenie wolnego kortyzolu w moczu, stężenie kortyzolu w surowicy/osoczu) było monitorowane co 1-2 tygodnie do czasu, gdy będzie się utrzymywać odpowiednia odpowiedź kliniczna. Po tym czasie można rozważyć rzadsze monitorowanie w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych, chyba że istnieją powody do dodatkowych kontroli (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zwiększenia dawki nie należy dokonywać częściej niż raz na 1- 2 tygodnie i należy kierować się wynikami oznaczenia kortyzolu oraz indywidualną odpowiedzią kliniczną.

Dawkę osilodrostatu należy zmniejszyć lub czasowo przerwać leczenie, jeśli stężenie kortyzolu wyniesie poniżej dolnej granicy normy lub jeśli dojdzie do szybkiego zmniejszenia się stężenia kortyzolu do dolnego zakresu normy, bądź jeśli u pacjenta wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na hipokortyzolizm (patrz punkt 4.4). Podawanie produktu leczniczego Isturisa można wznowić w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów, o ile stężenie kortyzolu będzie wyższe niż dolna granica normy przy braku substytucji glikokortykoidów. Postępowanie z innymi podejrzewanymi działaniami niepożądanymi na każdym etapie leczenia może również wymagać czasowego zmniejszenia dawki lub czasowego przerwania leczenia.

Dawka podtrzymująca stosowana zazwyczaj w badaniach klinicznych wahała się od 2 do 7 mg dwa razy na dobę.

Maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Isturisa wynosi 30 mg dwa razy na dobę.

W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć przepisaną dawkę w kolejnym wyznaczonym terminie; nie należy podwajać kolejnej dawki leku.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak jest dowodów wskazujących na konieczność dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Jednak dane dotyczące stosowania osilodrostatu w tej populacji są ograniczone i dlatego produkt leczniczy Isturisa należy stosować z zachowaniem ostrożności w tej grupie wiekowej.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność interpretując stężenie wolnego kortyzolu w moczu (ang. urinary free cortisol, UFC) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ze względu na zmniejszone wydzielanie UFC. U tych pacjentów należy rozważyć alternatywne metody monitorowania stężenia kortyzolu.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A wg Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 1 mg dwa razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 1 mg raz na dobę wieczorem, z początkowym stopniowym zwiększaniem dawki do 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Podczas

zwiększania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może zajść konieczność częstszego monitorowania czynności nadnerczy.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Isturisa u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Isturisa może być zażywany z posiłkiem lub bez.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Hipokortyzolizm

Zahamowanie syntezy kortyzolu przez osilodrostat prowadziło do takich zdarzeń związanych z hipokortyzolizmem, jak zespół odstawienia kortyzolu (objawowe zmniejszenie stężenia kortyzolu, pozostającego jednak nadal na poziomie powyżej dolnej granicy normy) i niedoczynność kory nadnerczy (stężenie kortyzolu poniżej normy).

Stężenie kortyzolu należy monitorować w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2), ponieważ zdarzenia związane z hipokortyzolizmem mogą wystąpić na każdym etapie leczenia a także po zakończeniu leczenia. Dodatkowe monitorowanie jest zalecane zwłaszcza w stanach zwiększonego zapotrzebowania na kortyzol, na przykład podczas stresu fizycznego lub psychicznego lub podczas zmian w jednocześnie przyjmowanych lekach mogących wpływać na ekspozycję na osilodrostat (patrz punkt 4.5). Zaleca się stosowanie metod laboratoryjnych niewykazujących istotnej reaktywności krzyżowej z prekursorami kortyzolu, takimi jak 11-dezoksykortyzol, którego stężenie może się zwiększyć podczas leczenia osilodrostatem.

Należy ostrzec pacjentów przed podmiotowymi i przedmiotowymi objawami związanymi z hipokortyzolizmem (np. nudnościami, wymiotami, uczuciem zmęczenia, bólem brzucha, utratą łaknienia i zawrotami głowy).

Pacjentów z objawami należy monitorować pod kątem hipotensji, hiponatremii, hiperkaliemii i (lub) hipoglikemii. W przypadku podejrzewania hipokortyzolizmu należy oznaczyć stężenie kortyzolu i rozważyć czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania osilodrostatu. Po zakończeniu leczenia osilodrostatem zahamowanie syntezy kortyzolu może utrzymywać się przez miesiące, niezależnie od stosowanej dawki osilodrostatu, i może wymagać dodatkowego monitorowania. W razie konieczności należy rozpocząć leczenie zastępcze kortykosteroidami. Podawanie produktu leczniczego Isturisa można wznowić w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów, o ile stężenie kortyzolu przekroczy dolną granicę normy przy braku substytucji glikokortykoidami.

Wydłużenie odstępu QTc

W dokładnym badaniu odstępu QT stosowanie osilodrostatu było związane z zależnym od dawki wydłużeniem odstępu QT (średnie maksymalne szacunkowe wydłużenie QTcF o +5,3 ms po zastosowaniu największej zalecanej dawki wynoszącej 30 mg), które może powodować arytmie serca (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie działań niepożądanych polegających na wydłużeniu odstępu QT i klinicznie istotnych zmianach w zapisie EKG.

Należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG) przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Isturisa w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a później w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli odstęp QTc przekracza 480 ms przed lub w trakcie leczenia, zaleca się konsultację z kardiologiem. Może być wymagane czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Przed podaniem produktu leczniczego Isturisa należy wyrównać każdy przypadek hipokaliemii, hipokalcemii lub hipomagnezemii, a podczas leczenia należy okresowo monitorować stężenia elektrolitów.

Produkt leczniczy Isturisa należy stosować z zachowaniem ostrożności oraz po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak:

• - wrodzony zespół długiego odstępu QT,
• - istotna choroba układu serowo-naczyniowego (w tym zastoinowa niewydolność serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, trwały częstoskurcz komorowy, zaawansowany blok serca i klinicznie istotna bradyarytmia) oraz
• - jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.5).

Jeśli produkt leczniczy Isturisa jest stosowany u pacjentów z tymi czynnikami ryzyka, zaleca się częstsze monitorowanie zapisu EKG.

Wzrost guza kortykotropowego

Należy rozważyć przerwanie leczenia osilodrostatem u pacjentów, u których w trakcie terapii doszło do inwazyjnego rozrostu guza kortykotropowego potwierdzonego w badaniach MRI.

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami i induktorami enzymów

Podczas leczenia osilodrostatem zaleca się zachowanie ostrożności i ściślejsze monitorowanie pacjentów po wprowadzeniu do terapii lub odstawieniu produktów leczniczych będących silnymi inhibitorami lub induktorami wielu enzymów (patrz punkt 4.5), ponieważ mogą one wpływać na ekspozycję na osilodrostat i mogą powodować ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (z uwagi na potencjalne zwiększenie narażenia) lub zmniejszenia skuteczności (ze względu na potencjalne zmniejszenie narażenia).

Kobiety w wieku rozrodczym

Isturisa może powodować uszkodzenie płodu. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Isturisa należy wykluczyć ciążę, a pacjentkom tym należy udzielić informacji dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu i konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).

Zawartość sodu

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Potencjalne interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne podawanie osilodrostatu z innymi znanymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do wydłużenia QT u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca (patrz punkt 4.4 i 5.1). Należy rozważyć okres oczyszczania organizmu z leku podczas zmiany leczenia z innych leków wpływających na odstęp QT, takich jak pazyreotyd lub ketokonazol.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę osilodrostatu

Możliwość wystąpienia klinicznych interakcji międzylekowych z jednocześnie przyjmowanymi produktami leczniczymi hamującymi białka transportujące bądź pojedynczy enzym CYP lub UGT jest niewielka (patrz punkt 5.2).

Silne inhibitory enzymów

Zaleca się zachowanie ostrożności po włączeniu lub zaprzestaniu jednoczesnego podawania produktów leczniczych silnie hamujących wiele enzymów podczas leczenia osilodrostatem (patrz punkt 4.4).

Silne induktory enzymów

Zaleca się zachowanie ostrożności po włączeniu lub zaprzestaniu jednoczesnego podawania produktów leczniczych silnie indukujących wiele enzymów (np. ryfampicyny) podczas leczenia osilodrostatem (patrz punkt 4.4).

Wpływ osilodrostatu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Ponieważ osilodrostat i jego główny metabolit M34.5 mogą hamować i (lub) indukować wiele enzymów i białek transportujących, zaleca się zachowanie ogólnej ostrożności, gdy osilodrostat jest podawany jednocześnie z wrażliwymi substratami enzymów lub białek transportujących o wąskim indeksie terapeutycznym. Poniżej podsumowano dostępne dane o interakcjach (patrz także punkt 5.2).

Badania kliniczne

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=20) z podaniem pojedynczej dawki 50 mg osilodrostatu oraz mieszaniny leków testowych stwierdzono, że osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4/5, łagodnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP2C19 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP1A2.

• - CYP2D6 – stosunek średnich geometrycznych wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dekstrometorfanu (substrat CYP2D6) wynosi 1,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z dekstrometorfanem podawanym indywidualnie.
• - CYP3A4 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC midazolamu (substrat CYP3A4) wynosi 1,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z midazolamem podawanym indywidualnie.
• - CYP2C19 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) wynosi 1,9 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z omeprazolem podawanym indywidualnie. Zaobserwowano jednak sygnał zahamowania zależnego od czasu w warunkach in vitro, zatem skutki po podaniu wielokrotnym są niejasne. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania osilodrostatu jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym.
• - CYP1A2 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC kofeiny (substrat CYP1A2) wynosi 2,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z kofeiną podawaną indywidualnie. Zaobserwowano jednak sygnał indukcji CYP1A2 w warunkach in vitro, zatem skutki po podaniu wielokrotnym są niejasne. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania osilodrostatu jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak teofilina i tyzanidyna.

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=24) osilodrostat (w dawce 30 mg dwa razy na dobę przez 7 dni przed jednoczesnym podaniem złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 0,03 mg etynyloestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu, i kontynuowany przez kolejnych 5 dni) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na AUC i maksymalne stężenie w surowicy (C max ) etynyloestradiolu (stosunek średnich geometrycznych: odpowiednio 1,03 i 0,88) i AUC lewonorgestrelu (stosunek średnich geometrycznych: 1,02). C max lewonorgestrelu wypadło nieznacznie poza zakres dopuszczalnej biorównoważności (stosunek średnich geometrycznych: 0,86;

90% przedział ufności: 0,737-1,00). Wpływ dłuższego okresu indukcji oraz interakcje z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie były badane (patrz także punkt 4.4 i 4.6).

Dane in vitro

Dane in vitro dotyczące osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 wskazują na możliwość zarówno hamowania, jak i indukowania aktywności CYP1A2CYP2B6 oraz CYP3A4/5, możliwość zależnego od czasu hamowania aktywności CYP2C19 oraz możliwość hamowania aktywności CYP2E1 i UGT1A1.Nie można wykluczyć, że osilodrostat może wpływać na ekspozycję na wrażliwe substraty tych enzymów.

Dane z badań in vitro dotyczące osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 wskazują na możliwość hamowania aktywności OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 i MATE1. Nie da się wykluczyć, że osilodrostat może wpływać na poziom ekspozycji na wrażliwe substraty tych transporterów.

Kobiety w wieku rozrodczym

Dane przedkliniczne wskazują, że osilodrostat może powodować uszkodzenie płodu, gdy lek jest podawany kobietom w ciąży. U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i przez co najmniej jeden tydzień po okresie leczenia. W przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych innych niż doustne skojarzenie etynyloestradiolu i lewonorgestrelu, zaleca się stosowanie dodatkowej metody bariery antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.5). Produkt Isturisa nie powinien być stosowany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania osilodrostatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Isturisa nie powinien być stosowany w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy osilodrostat/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Isturisa i przez co najmniej jeden tydzień po okresie leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Isturisa wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjentów przed możliwym wystąpieniem zawrotów głowy i uczucia zmęczenia (patrz punkt 4.8) oraz doradzić im aby nie prowadzili pojazdów i obsługiwali maszyn, jeśli objawy te wystąpią.

Przedawkowanie może skutkować ciężkim hipokortyzolizmem. Przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na hipokortyzolizm mogą obejmować nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, niskie ciśnienie krwi, ból brzucha, utratę łaknienia, zawroty głowy i omdlenie.

W przypadku podejrzenia przedawkowania podawanie produktu leczniczego Isturisa należy przerwać, sprawdzić stężenie kortyzolu, a w razie konieczności rozpocząć suplementację kortykosteroidów.

Może zajść konieczność ścisłego monitorowania, w tym kontrolowania odstępu QT, ciśnienia krwi, stężenia glukozy, poziomu płynów i równowagi elektrolitowej do czasu, gdy stan pacjenta ustabilizuje się.

Mechanizm działania

Osilodrostat jest inhibitorem syntezy kortyzolu. Osilodrostat silnie hamuje 11β-hydroksylazę (CYP11B1), enzym odpowiedzialny za ostatni etap biosyntezy kortyzolu w nadnerczach.

Zahamowanie CYP11B1 wiąże się z akumulacją prekursorów takich jak 11-dezoksykortyzol oraz przyspieszeniem biosyntezy hormonów nadnerczy, w tym androgenów. W chorobie Cushinga spadek stężenia kortyzolu w osoczu stymuluje także wydzielanie ACTH w mechanizmie sprzężenia zwrotnego, co przyspiesza biosyntezę steroidów (patrz punkt 4.8).

Rdzeń tabletki

Celuloza, mikrokrystaliczna

Mannitol

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol

Talk

Tabletka 1 mg

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Tabletka 5 mg

Żelaza tlenek żółty (E172)

Tabletka 10 mg

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek czarny (E172)

Nie dotyczy.

3 lata

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.