Mepact

Każda fiolka zawiera 4 mg mifamurtydu*.

Po przygotowaniu, każdy ml zawiesiny w fiolce zawiera 0,08 mg mifamurtydu.

*w pełni syntetyczny analog składnika ściany komórkowej Mycobacterium sp.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu dyspersji do infuzji.

Biała do białawej, jednolita, liofilizowana zbrylona masa lub proszek.

MEPACT jest wskazany do stosowania u dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych w leczeniu resekcyjnego kostniakomięsaka o znacznym stopniu zaawansowania po kompletnej makroskopowo resekcji chirurgicznej bez przerzutów. Produkt jest stosowany w terapii skojarzonej z pooperacyjną chemioterapią wielolekową. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu oceniano w badaniach u pacjentów w wieku od 2 do 30 lat po wstępnej diagnozie (patrz punkt 5.1).

Leczenie mifamurtydem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza specjalistę posiadającego doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia kostniakomięsaków.

Dawkowanie

Zalecana dla wszystkich pacjentów dawka mifamurtydu wynosi 2 mg/m 2 powierzchni ciała.

Produkt należy podawać jako leczenie uzupełniające po resekcji: dwa razy na tydzień z zachowaniem 3-dniowych przerw przez 12 tygodni, a następnie raz na tydzień przez kolejne 24 tygodnie, co razem stanowi 48 wlewów przez 36 tygodni.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci wieku powyżej 30 lat

Żaden z pacjentów leczonych w badaniach nad kostniakomięsakiem nie miał 65 lat lub więcej, a w randomizowanym badaniu III fazy wzięli udział tylko pacjenci do 30. roku życia. Brak zatem wystarczających danych do zalecania stosowania produktu MEPACT u pacjentów powyżej

• 30. roku życia.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny (ang. CLcr) ≥ 30 ml/min) lub wątroby (Klasa A lub B wg skali Child-Pugh) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę mifamurtydu. Z tego względu nie jest konieczne

dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów. Jednakże, z uwagi na fakt, że zmienność farmakokinetyki mifamurtydu jest większa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2) oraz istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania mifamurtydu tej grupie pacjentów.

Ze względu na brak danych dotyczących farmakokinetyki mifamurtydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania mifamurtydu tej grupie pacjentów.

Podczas całego czasu stosowania mifamurtydu, aż do zakończenia chemioterapii, zaleca się ciągłe monitorowanie czynności nerek i wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mifamurtydu u dzieci w wieku od 0 do 2 lat. Nie ma dostępnych danych

Sposób podawania

Produkt leczniczy MEPACT podaje się we wlewie dożylnym przez 1 godzinę.

Produktu MEPACT nie należy podawać w postaci bolusu.

Dalsze informacje na temat rozpuszczania, filtrowania za pomocą dołączonego filtra i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie skojarzone z cyklosporyną lub innymi inhibitorami kalcyneuryny (patrz punkt 4.5).

Stosowanie skojarzone z dużymi dawkami niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, inhibitory cyklooksygenazy) (patrz punkt 4.5).

Niewydolność oddechowa

U pacjentów z astmą lub innymi przewlekłymi obturacyjnymi chorobami płuc w wywiadzie należy rozważyć profilaktyczne stosowanie środków rozszerzających oskrzela. U dwóch pacjentów z występującą wcześniej astmą w związku z leczeniem rozwinęła się łagodna lub umiarkowana niewydolność oddechowa (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpi ciężka reakcja ze strony układu oddechowego, należy przerwać podawanie mifamurtydu i zastosować odpowiednie leczenie.

Neutropenia

Stosowanie mifamurtydu jest często związane z przemijającą neutropenią, zazwyczaj jeśli produkt stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią. Należy obserwować i odpowiednio leczyć epizody gorączki neutropenicznej. Mifamurtyd może być stosowany podczas epizodów neutropenii, jednakże w przypadku wystąpienia gorączki należy ściśle monitorować pacjenta. W przypadku utrzymywania się gorączki bądź dreszczy przez ponad 8 godzin po podaniu mifamurtydu, należy przeprowadzić badanie w kierunku posocznicy.

Odpowiedź zapalna

Stosowanie mifamurtydu wiązało się w rzadkich przypadkach z wyraźną odpowiedzią zapalną, w tym zapaleniem osierdzia i zapaleniem opłucnej. Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze schorzeniami autoimmunologicznymi, zapalnymi lub innymi chorobami tkanki łącznej w wywiadzie. Podczas podawania mifamurtydu należy monitorować pacjentów pod kątem występowania nieprawidłowych objawów mogących wskazywać na rozwój niekontrolowanych reakcji zapalnych takich jak zapalenie stawów lub zapalenie błony maziowej.

Zaburzenia ze strony układu krążenia

Pacjenci z: zakrzepicą żylną, zapaleniem naczyń krwionośnych lub niestabilnymi zaburzeniami ze strony układu krążenia w wywiadzie powinni być uważnie obserwowani podczas stosowania mifamurtydu. Jeśli objawy utrzymują się bądź nasilają, należy odroczyć bądź przerwać podanie produktu. U zwierząt po stosowaniu bardzo dużych dawek produktu obserwowano krwotoki. Ich wystąpienie nie jest spodziewane podczas stosowania zalecanych dawek produktu, jednakże zaleca się kontrolowanie parametrów układu krzepnięcia po podaniu pierwszej dawki produktu oraz kolejny raz po zastosowaniu kilku jego dawek.

Reakcje alergiczne

Ze stosowaniem mifamurtydu sporadycznie wiązało się występowanie reakcji alergicznych, między innymi pokrzywki, duszności oraz nadciśnienia tętniczego 4. stopnia (patrz punkt 4.8).

Może być trudne odróżnienie reakcji alergicznych od nasilonej reakcji zapalnej, jednakże pacjentów należy obserwować pod kątem występowania objawów reakcji alergicznej.

Objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego

Nudności, wymioty i utrata apetytu są bardzo częstymi reakcjami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem mifamurtydu (patrz punkt 4.8). Toksyczność w obrębie przewodu pokarmowego może ulec nasileniu podczas stosowania mifamurtydu w skojarzeniu z wysokodawkową chemioterapią wielolekową. Była ona również związana z częstszym stosowaniem żywienia pozajelitowego.

Produkt leczniczy MEPACT zawiera sód.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w pojedynczej dawce.

Przeprowadzono nieliczne badania dotyczące interakcji mifamurtydu z cytostatykami. Pomimo że wyniki tych badań nie są rozstrzygające, nie ma dowodów potwierdzających występowanie interakcji mifamurtydu z działaniem przeciwnowotworowymi cytostatyków i odwrotnie.

Zaleca się rozddzielenie czasu podawania mifamurtydu i doksorubicyny lub innych lipofilnych produktów leczniczych stosowanych w ramach tego samego schematu chemioterapii.

Stosowanie mifamurtydu jednocześnie z cyklosporyną lub innymi inhibitorami kalcyneuryny jest przeciwwskazane ze względu na potencjalne działanie na makrofagi śledzionowe i zdolność komórek jednojądrowych do fagocytozy (patrz punkt 4.3).

Ponadto wykazano w badaniach in vitro, że stosowanie dużych dawek NLPZ (inhibitorów cyklooksygenazy) może blokować działanie aktywujące makrofagi mifamurtydu liposomalnego.

Stosowanie dużych dawek NLPZ jest zatem przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ponieważ mifamurtyd działa poprzez pobudzanie układu immunologicznego, podczas leczenia mifamurtydem należy unikać długotrwałego lub rutynowego stosowania kortykosteroidów.

Badania in vitro dotyczące interakcji wykazały, że liposomalna i nieliposomalna postać mifamurtydu nie powoduje zahamowania metabolicznej aktywności cytochromu P450 w pochodzących od różnych dawców mikrosomach wątroby ludzkiej. Liposomalna i nieliposomalna postać mifamurtydu nie indukuje metabolicznej aktywności lub transkrypcji cytochromu P450 w pierwotnej hodowli świeżo wyizolowanych hepatocytów ludzkich. Nie przewiduje się, zatem występowania interakcji pomiędzy mifamurtydem a metabolizmem substancji będących substratami wątrobowego cytochromu P450.

W dużym, kontrolowanym, randomizowanym badaniu, mifamurtyd stosowano w zalecanych dawkach i schemacie leczenia łącznie z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym (cisplatyna, ifosfamid) lub hepatotoksycznym (duże dawki metotreksatu, ifosfamid). Produkt nie powodował nasilenia toksycznego działania tych leków i nie występowała konieczność modyfikacji dawki mifamurtydu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania mifamurtydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania mifamurtydu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy mifamurtyd przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania mifamurtydu do mleka. Decyzję dotyczącą kontynuacji lub zaprzestania karmienia piersią bądź kontynuacji lub zaprzestania stosowania produktu należy podejmować na podstawie oceny korzyści wynikających dla dziecka z karmienia piersią oraz korzyści dla matki związanych z leczeniem mifamurtydem.

Produkt leczniczy MEPACT ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy, zmęczenie i nieostre widzenie zaobserwowano jako występujące bardzo często lub często działania niepożądane związane ze stosowaniem mifamurtydu.

Maksymalna tolerowana dawka w badaniach fazy I wynosiła 4-6 mg/m 2 ; dawka ta była związana z dużą różnorodnością reakcji niepożądanych. Objawy przedmiotowe i podmiotowe, które były związane ze stosowaniem większych dawek i (lub) wpływały na ograniczenie dawki, nie stanowiły zagrożenia życia i obejmowały gorączkę, dreszcze, zmęczenie, nudności, wymioty, ból głowy oraz niedociśnienie lub nadciśnienie tętnicze.

U zdrowego, dorosłego ochotnika, który przypadkowo otrzymał pojedynczą dawkę 6,96 mg mifamurtydu, wystąpiło odwracalne, związane z leczeniem zdarzenie niedociśnienia ortostatycznego.

W przypadku przedawkowania zaleca się zastosowanie odpowiedniego leczenia wspomagającego.

Leczenie wspomagające należy stosować w oparciu o wytyczne instytucjonalne i obserwowane objawy kliniczne. Przykładowo można stosować paracetamol w przypadku gorączki, dreszczy i bólu głowy oraz leki przeciwwymiotne (inne niż steroidy) w przypadku nudności i wymiotów.

Mechanizm działania

Mifarmurtyd (muramylotripeptyd fosfatydyloetanoloaminy, ang. MTP-PE) jest w pełni syntetyczną pochodną muramylodipeptydu (ang. MDP), najmniejszego naturalnie występującego składnika ścian komórkowych Mycobacterium sp. posiadającą działanie immunostymulujące.

Działanie immunostymulujące mifamurtydu jest podobne do naturalnego MDP. Produkt MEPACT jest postacią liposomalną stworzoną specjalnie w celu dotarcia w warunkach in vivo do makrofagów po podaniu we wlewie dożylnym.

MTP-PE jest specyficznym ligandem NOD2, receptora znajdującego się głównie na monocytach, komórkach dendrytycznych i makrofagach. MTP-PE jest silnym aktywatorem monocytów i

makrofagów. Aktywacja ludzkich makrofagów przez mifamurtyd jest związana z wytwarzaniem cytokin, w tym czynnika martwicy nowotworu (TNF-α), interleukiny 1 (IL-1β), IL-6, IL-8, i IL-12 i cząstek adhezyjnych, w tym antygenu związanego z czynnością limfocytów 1 (LFA-1) i cząstki adhezji międzykomórkowej 1 (ICAM-1). W warunkach in vitro ludzkie monocyty zabijały allogeniczne i autologiczne komórki nowotworowe (w tym czerniaka, raka jajnika, okrężnicy i nerek), lecz nie wykazywały działania toksycznego w stosunku do prawidłowych komórek.

Podanie in vivo mifamurtydu powodowało zahamowanie rozwoju nowotworu w modelach przerzutów do płuc u myszy i szczurów, raka skóry i wątroby oraz włókniakomięsaka. Wykazano również znaczne przedłużenie czasu przeżycia wolnego od choroby w leczeniu mifamurtydem jako leczeniem uzupełniającym kostniakomięsaka i złośliwego śródbłoniaka krwionośnego u psów. Dokładny mechanizm aktywacji monocytów i makrofagów przez mifamurtyd prowadzący do działania przeciwnowotworowego u zwierząt i ludzi, nie jest znany.

1-palmitoilo-2-oleoilo-sn-glicero-3-fosfocholina (ang. POPC) Sól monosodowa 1,2-dioleoilo-sn-glicero-3-fosfo-L-seryny (ang. OOPS)

Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6.

Nieotwarta fiolka z proszkiem

3 lata

Sporządzona zawiesina

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 6 godzin w temperaturze do 25ºC.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie. Jeżeli zawiesina nie zostanie natychmiast użyta, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania zdatnej do użycia rozpuszczonej, przefiltrowanej i rozcieńczonej zawiesiny przygotowanego produktu nie może przekraczać 6 godzin w temperaturze 25ºC. Zawiesiny nie przechowywać w lodówce, ani nie zamrażać.

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w zewnętrznym opakowaniu kartonowym w celu ochrony przed światłem.

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.