Navelbine

Fiolka 1 ml zawiera 10 mg winorelbiny w postaci winianu winorelbiny (13,85 mg).

Fiolka 5 ml zawiera 50 mg winorelbiny w postaci winianu winorelbiny (69,25 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Koncentrat może być bezbarwny lub bladożółty, pH od 3,3 do 3,8.

Winorelbina jest wskazana u dorosłych pacjentów w leczeniu:

• zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca jako monoterapia lub w skojarzeniu z inną chemioterapią
• jako leczenie uzupełniające niedrobnokomórkowego raka płuca w skojarzeniu z chemioterapią bazującą na platynie
• zaawansowanego raka piersi jako monoterapia lub w skojarzeniu z innymi czynnikami.

Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego po sporządzeniu odpowiedniego rozcieńczenia.

Podanie dordzeniowe jest przeciwwskazane.

Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania patrz punkt 6.6.

Koncentrat Navelbine należy rozcieńczyć w 20-50 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań i podawać we wlewie przez 6 do 10 minut.

Po wlewie powinno nastąpić podanie przynajmniej 250 ml izotonicznego roztworu w celu przepłukania żyły.

Niedrobnokomórkowy rak płuca oraz zaawansowany rak piersi

W monoterapii: zwykle dawka wynosi 25 do 30 mg/m 2 , powtarzana co tydzień.

W terapii wielolekowej utrzymuje się zwykle stosowaną dawkę (25 do 30 mg/m 2 ), zaś zmniejsza częstość podawania produktu, np. dzień 1. i 5. co 3 tygodnie lub dzień 1. i 8. co 3 tygodnie, zgodnie ze schematem leczenia.

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne nie wykazało istotnych różnic w przypadku stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku, lecz nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Farmakokinetyka Navelbiny nie jest zmieniona u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Niemniej jednak zaleca się zmniejszenie dawki do 20 mg/m 2 oraz monitorowanie parametrów hematologicznych, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ze względu na niewielkie wydalanie przez nerki nie ma farmakokinetycznego uzasadnienia zmniejszania dawki produktu Navelbine u pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.4, 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.1).

• Nadwrażliwość na winorelbinę lub inne alkaloidy Vinca, albo na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.
• Liczba neutrofilów < 1500 /mm 3 lub ciężkie, trwające lub ostatnio przebyte zakażenie (w ciągu 2 tygodni).
• Liczba płytek krwi <100 000 /mm 3 .
• Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5).
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Specjalne ostrzeżenia

Produkt leczniczy Navelbine może być jedynie podawany pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w chemioterapii.

W związku z tym, że hamowanie czynności układu krwiotwórczego stanowi główne ryzyko związane z zastosowaniem produktu Navelbine, musi być przeprowadzona ścisła kontrola morfologii krwi (oznaczenie stężenia hemoglobiny i liczby leukocytów, neutrofili i płytek krwi w dniu każdego nowego podania). Działaniem niepożądanym ograniczającym wielkość dawki jest głównie neutropenia. To działanie nie kumuluje się osiągając nadir między 7. i 14. dniem po podaniu i szybko przemija w ciągu 5 do 7 dni.

W przypadku stwierdzenia liczby neutrofili krwi <1 500/mm 3 i (lub) liczby płytek krwi <100 000/ należy odroczyć podanie leku do wystąpienia normalizacji.

Jeżeli pacjent ma objawy infekcji, w celu jej potwierdzenia lub wykluczenia należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy przepisuje się ten produkt chorym z niedokrwienną chorobą serca (patrz punkt 4.8).

Farmakokinetyka produktu Navelbine nie jest zmieniona u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W celu dostosowania dawki dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.2).

Jako że wydalanie przez nerki jest nieznaczne, redukowanie dawki produktu Navelbine u chorych z niewydolnością nerek nie jest uzasadnione – (patrz punkt 4.2).

Produkt Navelbine nie powinien być stosowany jednocześnie z radioterapią, jeżeli wątroba znajduje się w polu napromieniania.

Ten produkt leczniczy jest w szczególności przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania ze szczepionką przeciwko żółtej febrze oraz nie zalecany z innymi szczepionkami zawierającymi osłabione żywe drobnoustroje.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania Navelbine i leków będących silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie Navelbine z fenytoiną (jak w przypadku wszystkich cytostatyków) i z itrakonazolem (jak w przypadku wszystkich alkaloidów Vinca) nie jest zalecane.

Należy unikać przypadkowego dostania się leku do oka, ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia silnego podrażnienia, a nawet owrzodzenia rogówki w przypadku kontaktu z produktem. W razie dostania się leku do oka, należy je natychmiast obficie przemyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

Zgłaszano toksyczność płucną, w tym ciężki ostry skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) występujący po podaniu produktu Navelbine w dożylnej postaci farmaceutycznej. Średni czas do wystąpienia ARDS po podaniu winorelbiny wynosił tydzień (zakres od 3 do 8 dni).

Wlew należy natychmiast przerwać u pacjentów, u których wystąpiła niewyjaśniona duszność lub u których występują oznaki toksyczności płucnej.

U populacji osób zamieszkujących Japonię zgłaszano śródmiąższową chorobę płuc. Ta populacja powinna być poddana szczególnej obserwacji.

Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy, w przypadku chorób nowotworowych częste jest stosowanie leczenia przeciwzakrzepowego. Duża zmienność międzyosobnicza dotycząca czynności układu krzepnięcia podczas chorób i możliwość występowania interakcji między doustnymi produktami przeciwzakrzepowymi i chemioterapią przeciwnowotworową wymaga, w przypadku podjęcia decyzji o zastosowaniu doustnych produktów przeciwzakrzepowych, zwiększenia częstości wykonywania oznaczeń wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio).

Jednoczesne użycie jest przeciwwskazane:

Szczepionka przeciwko żółtej febrze, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia śmiertelnej, ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne użycie nie jest zalecane:

Szczepionki zawierające osłabione żywe drobnoustroje (za wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze) nie jest zalecane, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby ogólnoustrojowej z możliwością zgonu pacjenta. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów z istniejącą immunosupresją z powodu choroby podstawowej. Jeśli istnieje, należy stosować, szczepionkę inaktywowaną (Poliomyelitis – patrz punkt 4.4).

Fenytoina: występuje ryzyko nasilenia drgawek z powodu zmniejszenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego fenytoiny czy ryzyko zwiększenia toksyczności lub zmniejszenia skuteczności winorelbiny z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę.

Jednoczesne użycie, które powinno być starannie rozważone:

Cyklosporyna, takrolimus: należy wziąć pod uwagę możliwość nasilonej immunosupresji z ryzykiem rozrostu limfatycznego.

Interakcje swoiste dla alkaloidów Vinca

Jednoczesne użycie nie jest wskazane:

Itrakonazol: zwiększa neurotoksyczność alkaloidów Vinca, co jest spowodowane obniżeniem ich metabolizmu wątrobowego.

Jednoczesne użycie, które musi być wzięte pod uwagę:

Mitomycyna C: zwiększone ryzyko skurczu oskrzeli a także duszności, w rzadkich przypadkach obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc.

Alkaloidy Vinca znane są jako substraty dla glikoprotein P i w związku z brakiem odpowiednich badań należy podjąć środki ostrożności stosując produkt Navelbine z silnymi modulatorami transportu błonowego.

Interakcje swoiste dla winorelbiny:

• - Połączenie Navelbine z innymi produktami leczniczymi o znanej toksyczności w stosunku do szpiku kostnego może prowadzić do zaostrzenia działań niepożądanych będących wynikiem mielosupresji.
• - W związku z faktem, że metabolizm Navelbine głównie przebiega z udziałem CYP 3A4, silne inhibitory tego izoenzymu (jak np. ketokonazol, itrakonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi a połączenie z silnymi induktorami tego izoenzymu (jak np. ryfampicyna, fenytoina) może powodować zmniejszenie stężenia winorelbiny we krwi.
• - Nie ma wzajemnej farmakokinetycznej interakcji winorelbiny z cisplatyną podczas kilkunastu cykli leczenia. Jednakże częstość występowania granulocytopenii towarzyszącej podaniu Navelbine razem z cisplatyną jest wyższa niż w wypadku Navelbine zastosowanej w monoterapii.

Sugerowano zwiększoną częstość występowania neutropenii stopnia 3/4 w przypadku dożylnego podawania jednocześnie winorelbiny i lapatynibu, podczas jednego badania klinicznego fazy I. W badaniu tym, zalecana dawka dożylnej formy winorelbiny, w schemacie 3-tygodniowym, w dniu 1 i dniu 8 wynosiła 22,5 mg/m 2 w połączeniu z dzienną dawką 1000 mg lapatynibu. Takie jednoczesne podanie powinno być stosowane z dużą ostrożnością.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania winorelbiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny i teratogenny wpływ na płód (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i działanie farmakologiczne produktu leczniczego uważa się, że istnieje ryzyko uszkodzenia płodów i zarodków.

W związku z tym produktu Navelbine nie powinno się stosować w czasie ciąży, chyba że indywidualne spodziewane korzyści jasno przeważają potencjalne ryzyko. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia, pacjentkę należy poinformować o istniejącym ryzyku dla nienarodzonego dziecka i poddać uważnej obserwacji. Należy rozważyć możliwość udzielenia porady genetycznej.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

W związku z potencjalną genotoksycznością winorelbiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia winorelbiną i przez siedem miesięcy po zakończeniu leczenia.

Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia winorelbiną i przez cztery miesiące po jego zakończeniu.

Ze względu na genotoksyczność winorelbiny, pacjentów, którzy planują ojcostwo po zakończeniu leczenia, należy skierować do specjalisty w zakresie genetyki.

Laktacja

Nie wiadomo, czy produkt Navelbine przenika do mleka kobiecego. Przenikanie produktu Navelbine do mleka nie było badane na zwierzętach. Nie można wykluczyć ryzyka i dlatego należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem leczenia produktem Navelbine (patrz punkt 4.3).

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Opierając się na właściwościach farmakodynamicznych winorelbiny uważa się, że nie wpływa ona na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych winorelbiną, biorąc pod uwagę niektóre działania niepożądane tego produktu.

Objawy

Przedawkowanie tym lekiem może manifestować się hipoplazją szpiku, czasami z towarzyszącą infekcją, gorączką i porażenną niedrożnością jelit.

Postępowanie ratunkowe

W takim przypadku lekarz powinien podjąć odpowiednie leczenie podtrzymujące w stopniu, jaki uzna za właściwe, z transfuzją krwi i zastosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania.

Antidotum

Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania produktu Navelbine.

Woda do wstrzykiwań

Nie należy rozcieńczać roztworu produktu Navelbine roztworami zasadowymi (ryzyko wytrącenia).

Produktu Navelbine stosowanego w schematach terapii wielolekowej nie należy mieszać z innymi lekami poza tymi wymienionymi w punkcie 6.6.

3 lata.

Wykazano, że po rozpuszczeniu produktu Navelbine w chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań produkt Navelbine jest stabilny pod względem fizyko- chemicznym przez 1 dzień w temperaturze 20°C +/- 5°C w miejscu wystawionym na działanie światła, 40 dni w temperaturze 20°C +/- 5°C w miejscu chronionym od światła, 40 dni w lodówce (tj. 2°C - 8°C)

w miejscu chronionym od światła w butelkach z neutralnego szkła, PVC (polichlorku winylu) lub polietylenu, albo w workach z octanu winylu.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór powinien być zużyty natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik jest odpowiedzialny za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu i normalnie czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 - 8°C, chyba, że produkt został otwarty i rozcieńczony w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach pełnej aseptyki.

Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C (w lodówce). Chronić od światła.

Nie zamrażać.

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3.

01/2024

Każda kapsułka miękka zawiera 20 mg winorelbiny w postaci winorelbiny winianu.

Każda kapsułka miękka zawiera 30 mg winorelbiny w postaci winorelbiny winianu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda dawka 20 mg i 30 mg zawiera etanol i sorbitol.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Navelbine 20mg kapsułki miękkie

Każda kapsułka zawiera 5 mg etanolu (alkoholu) oraz 5,36 mg sorbitolu

Navelbine 30mg kapsułki miękkie

Każda kapsułka zawiera 7,5 mg etanolu (alkoholu) oraz 8,11 mg sorbitolu

Kapsułka miękka

Navelbine, 20 mg, kapsułki miękkie: jasnobrązowe kapsułki z nadrukiem N20 Navelbine, 30 mg, kapsułki miękkie: różowe kapsułki z nadrukiem N30

Winorelbina jest wskazana u dorosłych pacjentów w leczeniu:

• zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca jako monoterapia lub w skojarzeniu z inną chemioterapią
• jako leczenie uzupełniające niedrobnokomórkowego raka płuca w skojarzeniu z chemioterapią bazującą na platynie
• zaawansowanego raka piersi jako monoterapia lub w skojarzeniu z innymi czynnikami.

Dawkowanie

Dorośli

W monoterapii:

Zalecane dawkowanie:

Trzy pierwsze podania 60 mg/m 2 powierzchni ciała powtarzane co tydzień Kolejne podania

Po trzecim podaniu, zalecane jest zwiększenie dawki Navelbine do 80 mg/m 2 na tydzień, poza przypadkami, kiedy podczas pierwszych trzech podań dawek po 60 mg/m 2 liczba neutrofilów raz osiągnęła wartość poniżej 500/mm 3 lub więcej niż raz 500-1000/mm 3 .

Modyfikacja dawki

W przypadku planowanych dawek po 80 mg/m 2 , jeżeli poziom neutrofilów wynosi mniej niż 500/mm 3 lub więcej niż raz w granicach od 500 do 1000/mm 3 , podanie następnej dawki należy odroczyć do czasu uzyskania poprawy, a dawkę zmniejszyć z 80 mg/m 2 do 60 mg/m 2 na tydzień przez 3 kolejne podania.

Istnieje możliwość powtórnego zwiększenia dawki z 60 mg/m 2 do 80 mg/m 2 tygodniowo, jeżeli poziom neutrofilów nie obniży się poniżej 500/mm 3 lub więcej niż jeden raz będzie w granicach 500-1000/mm 3 w czasie trzech podań dawki 60 mg/m 3 zgodnie z zasadami wcześniej ustalonymi w czasie pierwszych trzech podań produktu.

• W terapii łączonej:

Dawka i schemat podawania produktu leczniczego będą przystosowane do protokołu leczenia.

W badaniach klinicznych wykazano, że dawka 80 mg/m 2 postaci doustnej odpowiada 30 mg/m 2 postaci dożylnej, zaś 60 mg/m 2 postaci doustnej odpowiada 25 mg/m 2 postaci dożylnej. Przeliczenie to należy przyjąć jako podstawę do tworzenia mieszanych sposobów dawkowania obejmujących postać doustną jak i dożylną produktu Navelbine, zwiększających komfort pacjenta.

Dla mieszanych sposobów dawkowania dawka i schemat podawania produktu leczniczego będą przystosowane do protokołu leczenia.

Nawet dla pacjentów z BSA >2 m 2 całkowita dawka nigdy nie powinna przekraczać 120 mg/tydzień przy 60 mg/m 2 /tydzień oraz 160 mg/tydzień przy 80 mg/m 2 .

Sposób podawania

Podanie doustne.

Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy rozgryzać ani ssać. Zaleca się przyjmować kapsułki z niewielką ilością jedzenia.

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne nie wykazuje istotnych różnic w odpowiedzi na terapię produktem Navelbine u pacjentów w podeszłym wieku, choć nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych pacjentów w tej grupie wiekowej. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.1).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Produkt leczniczy Navelbine może być podawany w standardowej dawce 60 mg/m 2 /tydzień pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 x ULN oraz ALT i (lub) AST pomiędzy 1,5 i 2,5 x ULN). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby produkt Navelbine należy podawać w dawce 50 mg/m 2 /tydzień (bilirubina pomiędzy 1,5 i 3 x ULN, niezależnie od ALT i AST). Ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących tej populacji konieczną do określenia właściwości farmakokinetycznych, skuteczności oraz bezpieczeństwa, produkt Navelbine jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ze względu na niewielkie wydalanie przez nerki nie ma farmakokinetycznego uzasadnienia zmniejszenia dawki produktu Navelbine u tych pacjentów (patrz punkt 4.4, 5.2).

Należy przestrzegać zaleceń dotyczących usuwania i przygotowania produktu Navelbine (patrz punkt 6.6).

• - Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne alkaloidy Vinca, albo na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,
• - Choroby mające znaczący wpływ na wchłanianie,
• - Wcześniejsza duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego,
• - Liczba neutrofilów <1500/mm 3 lub ciężka, obecnie lub w niedalekiej przeszłości ostra infekcja (w ciągu ostatnich dwóch tygodni),
• - Liczba płytek krwi < 10 0000/mm 3 ,
• - Laktacja (patrz punkt 4.6),
• - Długotrwała terapia tlenowa,
• - Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5).

Specjalne ostrzeżenia

• - Produkt leczniczy Navelbine powinien być przepisywany przez lekarza specjalistę, który ma doświadczenie w stosowaniu chemioterapii, a także posiada możliwość monitorowania leków cytotoksycznych.
• - Roztwór wypełniający kapsułkę ma własności drażniące.
• - Jeżeli pacjent przez przypadek rozgryzie lub ssie kapsułkę, należy niezwłocznie przepłukać jamę ustną wodą lub roztworem fizjologicznym soli.
• - Nie należy połykać uszkodzonej lub przeciętej kapsułki, tylko zwrócić ją lekarzowi lub farmaceucie, aby została zniszczona we właściwy sposób.
• - Jeśli dojdzie do kontaktu ze skórą, błonami śluzowymi lub okiem, należy natychmiast przemyć miejsce kontaktu wodą lub, co jest bardziej wskazane - roztworem fizjologicznym soli, ponieważ może powodować ich uszkodzenie.

W razie wymiotów, które wystąpią w ciągu kilku godzin po podaniu leku, nigdy nie należy podawać powtórnie wcześniejszej dawki. Leczenie wspomagające antagonistami 5HT 3 (np. ondansetron, granisetron) powinno ograniczyć występowanie tych objawów (patrz punkt 4.5).

Podczas stosowania produktu Navelbine doustnie nudności i (lub) wymioty występują częściej niż podczas stosowania dożylnego. Zaleca się profilaktykę lekami przeciwwymiotnymi.

Podczas leczenia powinna być prowadzona ścisła kontrola morfologii krwi (w dniu przed każdym nowym podaniem produktu należy oznaczyć stężenia hemoglobiny, liczby leukocytów, neutrofilów i płytek).

Dawkowanie powinno być zależne od wyników morfologii.

• - Jeżeli liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1500/mm 3 i (lub) liczba płytek wynosi poniżej 100 000/mm 3 , należy odroczyć podanie produktu do czasu normalizacji.
• - Przy zwiększeniu dawki z 60 do 80 mg/m 2 na tydzień, po podaniu trzeciej dawki (patrz punkt 4.2).
• - Jeżeli przy dawce 80 mg/m 2 liczba neutrofilów wyniesie poniżej 500/mm 3 lub więcej niż raz obniży się do wartości 500-1000/mm 3 , należy nie tylko opóźnić podanie następnej dawki, ale również zmniejszyć ją do 60 mg/m 2 na tydzień. Możliwe jest ponowne zwiększenie dawki z 60 do 80 mg/m 2 na tydzień (patrz punkt 4.2).

W badaniach klinicznych wykazano, że jeśli dawkowanie rozpoczynano od 80 mg/m 2 , u kilku pacjentów, łącznie z tymi mało sprawnymi fizycznie, rozwinęła się ciężka neutropenia. Dlatego zaleca się, aby dawka początkowa wynosiła 60 mg/m 2 i jeśli jest tolerowana, wzrastała do 80 mg/m 2 tak jak opisano w punkcie 4.2.

• - U pacjentów z objawami wskazującymi na infekcję należy bardzo szybko przeprowadzić rozpoznanie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy szczególnie uważać, przepisując produkt leczniczy pacjentom:

• z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 4.8).
• mało sprawnym fizycznie.

Produkt Navelbine nie powinien być stosowany równocześnie z radioterapią, jeżeli wątroba znajduje się w polu napromieniania.

Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania ze szczepionką przeciwko żółtej febrze. Nie należy stosować w skojarzeniu z innymi żywymi atenuowanymi szczepionkami.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania Navelbine i leków będących silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Nie należy jednocześnie podawać produktu Navelbine z fenytoiną (jak w przypadku wszystkich cytostatyków) ani z itrakonazolem (jak w przypadku wszystkich alkaloidów Vinca).

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby badano poniższe schematy dawkowania produktu Navelbine podawanego doustnie:

• - dawkę 60 mg/m 2 otrzymywali pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 x ULN oraz ALT i (lub) AST od 1,5 do 2,5 x ULN);
• - dawkę 50 mg/m 2 otrzymywali pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina pomiędzy 1,5 i 3 x ULN, niezależnie od poziomu ALT oraz AST).

Bezpieczeństwo i farmakokinetyka winorelbiny nie ulegały zmianie w tej grupie pacjentów podczas stosowania badanego dawkowania.

Nie badano podawania doustnego produktu Navelbine u osób z ciężką niewydolnością wątroby z tego względu, że produkt jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 5.2).

Ponieważ wydalanie drogą nerek jest niewielkie, nie jest uzasadnione zmniejszenie dawki produktu Navelbine u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze względów farmakokinetycznych (patrz punkty 4.2, 5.2).

Ten produkt leczniczy zawiera odpowiednio 5,36 mg lub 8,11 mg sorbitolu w każdej kapsułce. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę).

Sorbitol zawarty w produkcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych.

Ten produkt leczniczy zawiera odpowiednio 5 mg lub 7,5 mg alkoholu (etanolu) w każdej kapsułce.

Ilość alkoholu (etanolu) w każdej kapsułce tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż 1 ml piwa lub 1 ml wina.

Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mml sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy, w przypadku chorób nowotworowych często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duża zmienność międzyosobnicza dotycząca czynności układu krzepnięcia podczas chorób i możliwość występowania interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i chemioterapią przeciwnowotworową wymaga, w przypadku podjęcia decyzji o zastosowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych, zwiększenia częstości wykonywania oznaczeń wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio).

Jednoczesne użycie jest przeciwwskazane:

Szczepionka przeciwko żółtej febrze: potencjalne ryzyko wystąpienia śmiertelnej, ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej.

Jednoczesne użycie nie jest zalecane:

Stosowanie szczepionek zawierających osłabione żywe drobnoustroje (za wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze) nie jest zalecane, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby ogólnoustrojowej z możliwością zgonu pacjenta. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów z istniejącą immunosupresją z powodu choroby podstawowej. Jeśli istnieje, należy stosować, szczepionkę inaktywowaną (Poliomyelitis).

Fenytoina: Występuje ryzyko nasilenia drgawek z powodu zmniejszenia wchłaniania żołądkowo- jelitowego fenytoiny czy zmniejszenia skuteczności winorelbiny z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę.

Jednoczesne użycie, które powinno być starannie rozważone:

Cyklosporyna, takrolimus: należy wziąć pod uwagę możliwość nasilonej immunosupresji z ryzykiem rozrostu tkanki limfatycznej.

Interakcje swoiste dla alkaloidów Vinca

Jednoczesne użycie nie jest wskazane:

Itrakonazol: zwiększa neurotoksyczność alkaloidów Vinca, co jest spowodowane nasileniem ich metabolizmu wątrobowego

Jednoczesne użycie, które musi być wzięte pod uwagę

Mitomycyna C: zwiększa ryzyko skurczu oskrzeli, a także duszności, w rzadkich przypadkach obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc.

• Alkaloidy Vinca znane są jako substraty dla glikoprotein P i w związku z brakiem odpowiednich badań należy podjąć środki ostrożności stosując produkt Navelbine z silnymi modulatorami tego transportera błonowego.

Interakcje swoiste dla winorelbiny:

Kojarzenie produktu Navelbine z innymi lekami o znanej toksyczności w stosunku do szpiku kostnego może prowadzić do zaostrzenia mielosupresji.

Nie ma wzajemnej farmakokinetycznej interakcji winorelbiny z cisplatyną podczas wielu cykli leczenia. Jednakże częstość występowania granulocytopenii towarzyszącej podaniu Navelbine razem z cisplatyną jest większa niż w przypadku produktu Navelbine stosowanego w monoterapii.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnej farmakokinetycznej interakcji produktu Navelbine z innymi chemioterapeutykami (np. paklitaksel, docetaksel, kapecytabina i cyklofosfamid podawany doustnie).

W związku z faktem, że metabolizm Navelbine głównie przebiega z udziałem CYP 3A4, silne inhibitory tego izoenzymu (jak np. ketokonazol, itrakonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi, a kojarzenie z silnymi induktorami tego izoenzymu (jak np. ryfampicyna, fenytoina) może powodować zmniejszenie stężenia winorelbiny we krwi.

Leki przeciwwymiotne takie jak antagoniści 5HT 3 (np. ondansteron, granisteron) nie wpływają na farmakokinetykę produktu Navelbine (patrz punkt 4.4).

Sugerowano zwiększoną częstość występowania neutropenii stopnia 3/4 w przypadku dożylnego podawania jednocześnie winorelbiny i lapatynibu podczas jednego badania klinicznego fazy I.

W badaniu tym, zalecana dawka dożylnej formy winorelbiny, w schemacie 3-tygodniowym, w dniu 1 i dniu 8 wynosiła 22,5 mg/m 2 , w połączeniu z dzienną dawką 1000 mg lapatynibu. W przypadku takiego jednoczesnego podania należy zachować dużą ostrożność.

Nie zaobserwowano, by równoczesne podanie produktu z jedzeniem powodowało zmianę farmakokinetyki winorelbiny.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania winorelbiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny i teratogenny wpływ na płód (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i działanie farmakologiczne produktu leczniczego uważa się, że istnieje ryzyko uszkodzenia płodów i zarodków.

W związku z tym stosowanie produktu Navelbine jest przeciwwskazane w czasie ciąży, chyba że indywidualne spodziewane korzyści jasno przeważają potencjalne ryzyko. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia, pacjentkę należy poinformować o istniejącym ryzyku dla nienarodzonego dziecka i poddać ją uważnej obserwacji. Należy rozważyć możliwość udzielenia porady genetycznej.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

W związku z potencjalną genotoksycznością winorelbiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia winorelbiną i przez siedem miesięcy po jego zakończeniu.

Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia winorelbiną i przez cztery miesiące po jego zakończeniu.

Ze względu na genotoksyczność winorelbiny, pacjentów, którzy planują ojcostwo po zakończeniu leczenia, należy skierować do specjalisty w zakresie genetyki.

Laktacja

Nie wiadomo, czy winorelbina przenika do mleka kobiecego.

Przenikanie winorelbiny do mleka nie było badane na zwierzętach.

Nie można wykluczyć ryzyka i dlatego należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem leczenia produktem Navelbine (patrz punkt 4.3).

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Navelbine na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Opierając się jednak na właściwościach farmakodynamicznych winorelbiny uważa się, że nie wpływa ona na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Niemniej jednak należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych winorelbiną, biorąc pod uwagę niektóre działania niepożądane tego produktu.

Jest mało prawdopodobne, by produkt Navelbine kapsułki miękkie upośledzał zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Niemniej jednak pacjenci powinni być poinformowani, że ich zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych może być ograniczona, szczególnie gdy równolegle stosuje się terapię osłonową, np. przy użyciu środków przeciwwymiotnych, które w sposób znaczący upośledzają pracę ośrodkowego układu nerwowego.

Objawy

Przedawkowanie może prowadzić do hipoplazji szpiku kostnego, czasami z towarzyszącą gorączką i infekcją, z porażenną niedrożnością jelita oraz zaburzeniami czynnością wątroby.

Postępowanie ratunkowe

Lekarz powinien podjąć odpowiednie leczenie podtrzymujące włącznie z transfuzją krwi i zastosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania w takim stopniu, jaki uzna za właściwy.

Zaleca się ścisłą obserwację parametrów czynności wątroby.

Antidotum

Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania produktu Navelbine.

Winorelbina jest cytostatycznym środkiem przeciwnowotworowym należącym do pochodnych alkaloidów barwinka. W odróżnieniu do innych alkaloidów Vinca, katarantynowy fragment cząsteczki został zmodyfikowany strukturalnie. Na poziomie molekularnym działa na dynamiczną równowagę tubuliny w aparacie mikrotubularnym komórki. Winorelbina hamuje polimeryzację tubuliny i wiąże głównie mikrotubule mitotyczne, a na mikrotubule aksonalne działa wyłącznie w dużych stężeniach.

Jej zdolność skręcania mikrotubuli jest mniejsza niż winkrystyny.

Produkt Navelbine hamuje mitozę w fazie G2-M i powoduje śmierć komórki w interfazie lub w trakcie następnej mitozy.

Zawartość kapsułki

Etanol bezwodny

Woda oczyszczona

Glicerol

Makrogol 400

Osłonka kapsułki dla 20 mg

Żelatyna, glicerol 85%, ANIDRISORB 85/70 (D-sorbitol i roztwór 1,4-sorbitanu), żelaza tlenek żółty (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), trójglicerydy o średniej długości łańcucha, mieszanina trójglicerydów o średniej długości łańcucha i PHOSAL 53 MCT (fosfatydylocholina, glicerydy, etanol).

Osłonka kapsułki dla 30 mg

Żelatyna, glicerol 85%, ANIDRISORB 85/70 (D-sorbitol i roztwór 1,4-sorbitanu), żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), trójglicerydy o średniej długości łańcucha, mieszanina trójglicerydów o średniej długości łańcucha i PHOSAL 53 MCT (fosfatydylocholina, glicerydy, etanol).

Tusz do nadruku

Kwas karminowy (E 120), sodu wodorotlenek, glinu chlorek sześciowodny, hypromeloza, glikol propylenowy, alkohol izopropylowy, woda oczyszczona.

Nie dotyczy.

36 miesięcy.

Przechowywać w temperaturze od 2 o C do 8 o C (w lodówce), w oryginalnym opakowaniu.

01/2024