Nilemdo

Każda tabletka powlekana zawiera 180 mg kwasu bempediowego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana 180 mg zawiera 28,5 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Biała lub biaława, owalna tabletka powlekana o przybliżonych wymiarach 13,97 mm × 6,60 mm × 4,80 mm z wytłoczonym napisem „180” po jednej stronie i „ESP” po drugiej stronie.

Hipercholesterolemia i dyslipidemia mieszana

Produkt leczniczy Nilemdo jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) albo dyslipidemią mieszaną w uzupełnieniu do diety:

• w skojarzeniu ze statyną lub statyną z innymi terapiami obniżającymi stężenie lipidów w przypadku pacjentów, u których nie osiągnięto docelowego obniżenia cholesterolu we frakcji lipoproteiny małej gęstości (ang. low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki statyny (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4) lub
• w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi terapiami obniżającymi stężenie lipidów u pacjentów, którzy nie tolerują statyny lub u których istnieją przeciwwskazania do jej stosowania.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Produkt leczniczy Nilemdo jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z rozpoznaną miażdżycową

chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z wysokim ryzykiem jej wystąpienia w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego poprzez obniżenie stężenia LDL-C, jako uzupełnienie działań korygujących inne czynniki ryzyka:

u pacjentów otrzymujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny z ezetymibem lub bez ezetymibu, lub

• w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem u pacjentów, którzy nie tolerują statyny lub u których istnieją przeciwwskazania do jej stosowania.

Wyniki badania odnoszące się do wpływu na stężenie LDL-C, zdarzenia sercowo-naczyniowe i badane populacje, patrz punkt 5.1.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Nilemdo to jedna tabletka powlekana 180 mg raz na dobę.

Jednoczesne leczenie symwastatyną

W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Nilemdo i symwastatyny dawka symwastatyny powinna być ograniczona do 20 mg na dobę (albo do 40 mg na dobę u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo- naczyniowego, jeśli cel terapeutyczny nie został osiągnięty w przypadku mniejszych dawek i kiedy oczekiwane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem; patrz punkty 4.4 i 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (definiowanymi jako szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] wynoszący <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) poddawanych dializoterapii (patrz punkt 5.2). U takich pacjentów niezbędne może być dodatkowe kontrolowanie działań niepożądanych po podaniu produktu leczniczego Nilemdo (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik A lub B w skali Childa-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Nie są dostępne dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik C w skali Childa-Pugha).

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Nilemdo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie z posiłkiem lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża (patrz punkt 4.6).
• Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce >40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Potencjalne ryzyko miopatii w przypadku jednoczesnego stosowania ze statynami

Kwas bempediowy zwiększa stężenie statyn w osoczu (patrz punkt 4.5). Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Nilemdo w skojarzeniu ze statyną należy kontrolować pod kątem działań

niepożądanych związanych ze stosowaniem dużych dawek statyn. Statyny sporadycznie wywołują miopatię. W rzadkich przypadkach miopatia może mieć postać rabdomiolizy przebiegającej z ostrą niewydolnością nerek wtórną do mioglobinurii lub bez ostrej niewydolności nerek wtórnej do mioglobinurii i może prowadzić do zgonu. Wszystkich pacjentów stosujących produkt leczniczy Nilemdo w skojarzeniu ze statyną należy poinformować o potencjalnie zwiększonym ryzyku wystąpienia miopatii i poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłaszania przypadków niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. W przypadku wystąpienia takich objawów w trakcie stosowania przez pacjenta produktu leczniczego Nilemdo i statyny należy rozważyć, z jednoczesnym bardzo dokładnym kontrolowaniem stężeń lipidów i występowania działań niepożądanych, zmniejszenie maksymalnej dawki tej samej statyny, włączenie innej statyny albo przerwanie leczenia produktem leczniczym Nilemdo i rozpoczęcie leczenia innym produktem obniżającym stężenie lipidów. W przypadku potwierdzenia wystąpienia miopatii na podstawie aktywności kinazy kreatynowej (ang. creatine phosphokinase, CPK) >10 × górna granica normy (GGN) należy bezzwłocznie przerwać leczenie produktem leczniczym Nilemdo i statyną, którą pacjent stosuje.

W przypadku leczenia kwasem bempediowym i podstawowego leczenia symwastatyną w dawce 40 mg rzadko zgłaszano występowanie zapalenia mięśni z towarzyszącą aktywnością CPK >10 × GGN. Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce >40 mg i produktu leczniczego Nilemdo jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Jednoczesne stosowanie fibratów

Jednoczesne podawanie fibratów z kwasem bempediowym powodowało zwiększenie stężenia triglicerydów i zmniejszenie stężenia cholesterolu we frakcji lipoproteiny dużej gęstości (HDL-C) u niektórych pacjentów w badaniach klinicznych i w zgłoszeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Należy kontrolować stężenie cholesterolu we frakcji lipoproteiny dużej gęstości i triglicerydów (patrz punkt 4.5).

Zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy

Kwas bempediowy może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy, ponieważ hamuje działanie transportera OAT2 w kanalikach nerkowych i może spowodować lub nasilać hiperurykemię oraz spowodować dnę moczanową u pacjentów z dną moczanową w wywiadzie albo predysponowanych do jej wystąpienia (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia hiperurykemii z towarzyszącymi objawami dny moczanowej należy przerwać leczenie produktem leczniczym Nilemdo.

Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych

W badaniach klinicznych po podaniu kwasu bempediowego obserwowano zwiększenie (>3 × GGN) aktywności enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Takie zwiększenie aktywności przebiegało bezobjawowo i nie towarzyszyły mu zwiększenie (≥2 × GGN) stężenia bilirubiny ani cholestaza, a aktywność powracała do wartości wyjściowych w trakcie dalszego leczenia lub po jego przerwaniu. W momencie włączania leczenia należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Nilemdo, jeśli utrzymuje się zwiększenie aktywności aminotransferaz do >3 × GGN (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie ze stosowaniem kwasu bempediowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (definiowanymi jako eGFR wynoszący <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów z ESRD poddawanych dializoterapii jest ograniczone (patrz punkt 5.2). U takich pacjentów niezbędne może być dodatkowe kontrolowanie działań niepożądanych po podaniu produktu leczniczego Nilemdo.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano pacjentów z ciężkimi (wynik C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby.

Środki antykoncepcyjne u kobiet w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą przed rozpoczęciem leczenia otrzymać odpowiednie porady dotyczące skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję.

Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne na bazie estrogenu powinny zostać poinformowane, że biegunka i (lub) wymioty mogą spowodować utratę skuteczności antykoncepcji.

Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem i przerwania leczenia, jeśli planują zajść w ciążę lub jeśli zajdą w ciążę (patrz punkt 4.6).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Nilemdo zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną 180 mg (dawka dobowa), to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na kwas bempediowy

Interakcje leków zależne od transportera

Badania interakcji leków w warunkach in vitro wskazują, że kwas bempediowy, a także jego aktywny metabolit i postać glukuronidu nie są substratami najczęściej badanych transporterów leku – z wyjątkiem glukuronidu kwasu bempediowego, który jest substratem transportera OAT3.

Probenecyd

W celu oceny potencjalnego wpływu inhibitorów sprzęgania z glukuronianem na farmakokinetykę kwasu bempediowego badano probenecyd, który należy do grupy takich inhibitorów. Podanie 180 mg kwasu bempediowego po osiągnięciu stanu stacjonarnego probenecydu powodowało 1,7-krotny wzrost pola powierzchni pod krzywą (AUC) kwasu bempediowego i 1,9-krotny wzrost wartości AUC aktywnego metabolitu kwasu bempediowego (ESP15228). Taki wzrost wartości nie ma znaczenia klinicznego ani nie wpływa na wielkość zalecanej dawki.

Wpływ kwasu bempediowego na inne produkty lecznicze

Statyny

W ramach badań klinicznych oceniano interakcje między kwasem bempediowym w dawce 180 mg a symwastatyną w dawce 40 mg, atorwastatyną w dawce 80 mg, prawastatyną w dawce 80 mg oraz rozuwastatyną w dawce 40 mg. Podanie pojedynczej dawki 40 mg symwastatyny po osiągnięciu stanu stacjonarnego po podaniu 180 mg kwasu bempediowego powodowało 2-krotny wzrost ekspozycji na postać kwasową symwastatyny. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny, prawastatyny i rozuwastatyny (podawanych jednorazowo) oraz kwasu bempediowego w dawce 180 mg powodowało 1,4–1,5-krotne zwiększenie wartości AUC tych statyn i (lub) ich głównych metabolitów. Wyraźniejsze zwiększenie wartości obserwowano po podaniu tych statyn i ponadterapeutycznej dawki 240 mg kwasu bempediowego (patrz punkt 4.4).

Interakcje leków zależne od transportera

Kwas bempediowy i jego glukuronid w stężeniach występujących w praktyce klinicznej są słabymi inhibitorami OATP1B1 i OATP1B3. Jednoczesne podawanie kwasu bempediowego i produktów

leczniczych będących substratami OATP1B1 lub OATP1B3 (np. bozentanu, fimasartanu, asunaprewiru, glekaprewiru, grazoprewiru, woksylaprewiru i statyn, takich jak atorwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna, pitawastatyna, rozuwastatyna i symwastatyna; patrz punkt 4.4) może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.

Kwas bempediowy hamuje w warunkach in vitro transporter OAT2 – mechanizm ten może odpowiadać za niewielki wzrost stężenia kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy (patrz punkt 4.8). Inhibicja transportera OAT2 przez kwas bempediowy może także potencjalnie zwiększać stężenia produktów leczniczych będących substratami OAT2 w osoczu. Kwas bempediowy w stężeniu występującym w praktyce klinicznej może być też słabym inhibitorem OAT3.

Ezetymib

Wartości AUC oraz maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) dla ezetymibu całkowitego (ezetymibu i glukuronidu ezetymibu) oraz glukuronidu ezetymibu wzrastały odpowiednio około 1,6- i 1,8-krotnie po podaniu pojedynczej dawki ezetymibu po uzyskaniu stanu stacjonarnego kwasu bempediowego.

Wzrost ten prawdopodobnie wynika z inhibicji OATP1B1 przez kwas bempediowy, co powoduje zmniejszony wychwyt przez wątrobę, a w konsekwencji zmniejszoną eliminację glukuronidu ezetymibu. Wzrost wartości AUC i C max dla ezetymibu był mniejszy niż 20%. Takie podwyższenie nie ma znaczenia klinicznego i nie wpływa na zalecenia dotyczące dawkowania.

Fibraty

Jednoczesne podawanie fibratów z kwasem bempediowym powodowało zwiększenie stężenia triglicerydów i zmniejszenie stężenia HDL-C u niektórych pacjentów w badaniach klinicznych i w zgłoszeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zarówno zwiększenie stężenia triglicerydów, jak i zmniejszenie stężenia HDL-C były odwracalne po przerwaniu podawania kwasu bempediowego lub fibratu.

W przypadku jednoczesnego stosowania kwasu bempediowego z fibratem stężenie triglicerydów i HDL-C należy kontrolować po 4 tygodniach leczenia, a następnie okresowo (patrz punkt 4.4).

W przypadku stwierdzenia klinicznie istotnego zwiększenia stężenia triglicerydów lub zmniejszenia stężenia HDL-C należy przerwać podawanie kwasu bempediowego lub fibratu wedle oceny klinicznej.

Stężenie triglicerydów i HDL-C należy kontrolować do momentu powrotu do stanu wyjściowego.

U pacjentów stosujących kwas bempediowy jednocześnie z fibratami zaobserwowano zwiększenie częstości występowania niedokrwistości i hiperurykemii (patrz punkt 4.8).

Inne badane interakcje

Kwas bempediowy nie wpływał na farmakokinetykę ani farmakodynamikę metforminy ani na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających noretysteron i etynyloestradiol.

Ciąża

Produkt Nilemdo jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania kwasu bempediowego u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ kwasu bempediowego na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Ponieważ kwas bempediowy zmniejsza syntezę cholesterolu i może zmniejszać syntezę innych pochodnych cholesterolu, które są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, produkt leczniczy Nilemdo może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest stosowany przez kobiety w okresie ciąży.

Stosowanie produktu leczniczego Nilemdo należy przerwać przed poczęciem dziecka albo natychmiast po zaplanowaniu lub stwierdzeniu ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Kwas bempediowy i jego aktywne metabolity przenikają do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach [średnia względna dawka dla niemowlęcia (ang. relative infant dose RID) wynosi ok. 0,5% dla kwasu bempediowego], zatem nie przewiduje się, aby w dawkach terapeutycznych produkt leczniczy Nilemdo miał wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią (patrz punkt 5.2).

Zastosowanie produktu leczniczego Nilemdo w okresie karmienia piersią można rozważyć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Nilemdo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W badaniach klinicznych stosowano dawki do 240 mg na dobę (1,3-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki) i nie zaobserwowano działań toksycznych ograniczających dawkę.

W badaniach na zwierzętach przy ekspozycjach nawet 14-krotnie większych od tych u pacjentów leczonych kwasem bempediowym w dawce 180 mg raz na dobę nie zaobserwowano występowania zdarzeń niepożądanych.

Nie istnieje swoiste leczenie na wypadek przedawkowania produktu leczniczego Nilemdo.

W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo, a w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające.

Mechanizm działania

Kwas bempediowy jest inhibitorem liazy ATP-cytrynianowej (ang. adenosine triphosphate-citrate lyase, ACL) obniżającym stężenie LDL-C przez hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie. ACL jest enzymem występującym w szlaku biosyntezy cholesterolu przed reduktazą 3-hydroksy-3- metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA). Kwas bempediowy wymaga aktywacji przez koenzym A (CoA) z udziałem syntetazy długołańcuchowych acylo-CoA 1 (ACSVL1) i ulega przekształceniu w ETC-1002-CoA. ACSVL1 ulega ekspresji przede wszystkim w wątrobie, a nie w mięśniach szkieletowych. Inhibicja działania ACL przez ETC-1002-CoA powoduje zmniejszenie syntezy cholesterolu w wątrobie i obniża stężenie LDL-C we krwi przez zwiększenie aktywności receptorów lipoproteiny małej gęstości. Ponadto inhibicja ACL przez ETC-1002-CoA powoduje jednoczesną supresję biosyntezy kwasów tłuszczowych w wątrobie.

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A)

Hydroksypropyloceluloza (E463)

Magnezu stearynian (E470b)

Krzemu dwutlenek, koloidalny, bezwodny (E551)

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany (E1203)

Talk (E553b)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol/PEG (E1521)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

3 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.