Nustendi

Każda tabletka powlekana zawiera 180 mg kwasu bempediowego oraz 10 mg ezetymibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana 180 mg + 10 mg zawiera 71,6 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Niebieska, owalna tabletka powlekana o przybliżonych wymiarach 15,00 mm × 7,00 mm × 5,00 mm z wytłoczonym napisem „818” po jednej stronie i „ESP” po drugiej stronie.

Hipercholesterolemia i dyslipidemia mieszana

Produkt leczniczy Nustendi jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) albo dyslipidemią mieszaną w

uzupełnieniu do diety:

w skojarzeniu ze statyną u pacjentów, u których nie osiągnięto docelowego obniżenia

cholesterolu we frakcji lipoproteiny małej gęstości (ang. low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki statyny, dodatkowo do ezetymibu

(patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4);

• w monoterapii u pacjentów, którzy nie tolerują statyny lub u których istnieją przeciwwskazania do jej stosowania i u których nie osiągnięto docelowego obniżenia LDL-C, stosując ezetymib w monoterapii;
• u pacjentów, którzy już otrzymują leczenie skojarzeniem kwasu bempediowego z ezetymibem w postaci oddzielnych tabletek ze statyną lub bez statyny.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Produkt leczniczy Nustendi jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z rozpoznaną miażdżycową

chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z wysokim ryzykiem jej wystąpienia w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego poprzez obniżenie stężenia LDL-C, jako uzupełnienie działań korygujących inne czynniki ryzyka:

u pacjentów otrzymujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny i niedostatecznie kontrolowanych dodatkowym leczeniem ezetymibem, lub

• u pacjentów, którzy nie tolerują statyny lub u których istnieją przeciwwskazania do jej stosowania i niedostatecznie kontrolowanych leczeniem ezetymibem, lub
• u pacjentów, którzy już otrzymują leczenie skojarzeniem kwasu bempediowego z ezetymibem

w postaci oddzielnych tabletek.

Wyniki badania odnoszące się do wpływu na stężenie LDL-C, zdarzenia sercowo-naczyniowe i badane populacje, patrz punkt 5.1.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Nustendi to jedna tabletka powlekana 180 mg + 10 mg raz na

dobę.

Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe

Nustendi należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed przyjęciem leku wiążącego kwasy żółciowe

lub co najmniej 4 godziny po jego przyjęciu.

Jednoczesne leczenie symwastatyną

W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Nustendi i symwastatyny dawka symwastatyny powinna być ograniczona do 20 mg na dobę (albo do 40 mg na dobę u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo- naczyniowego, jeśli cel terapeutyczny nie został osiągnięty w przypadku mniejszych dawek i kiedy oczekiwane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem; patrz punkty 4.4 i 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (definiowanymi jako szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] wynoszący <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) poddawanych dializoterapii (patrz punkt 5.2). U takich pacjentów niezbędne może być dodatkowe kontrolowanie działań niepożądanych po podaniu produktu leczniczego Nustendi (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik A w skali Childa-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. U pacjentów z umiarkowanymi (wynik B w skali Childa-Pugha) albo ciężkimi (wynik C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Nustendi, ponieważ wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib jest nieznany (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Nustendi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie z posiłkiem lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża (patrz punkt 4.6).
• Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce >40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).
• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Nustendi ze statyną u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym utrzymującym się wzrostem aktywności aminotransferaz w surowicy.
• W przypadku stosowania produktu leczniczego Nustendi ze statyną należy zapoznać się z treścią charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) danego produktu zawierającego statynę.

Potencjalne ryzyko miopatii w przypadku jednoczesnego stosowania ze statynami

Kwas bempediowy zwiększa stężenie statyn w osoczu (patrz punkt 4.5). Statyny sporadycznie wywołują miopatię. W rzadkich przypadkach miopatia może mieć postać rabdomiolizy przebiegającej z ostrą niewydolnością nerek wtórną do mioglobinurii lub bez ostrej niewydolności nerek wtórnej do mioglobinurii i może prowadzić do zgonu. Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu ezetymibu wskazują na występowanie bardzo rzadkich przypadków miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, stosowała statynę jednocześnie z ezetymibem.

Pacjentów stosujących produkt leczniczy Nustendi w skojarzeniu ze statyną należy kontrolować pod kątem działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dużych dawek statyn. Wszystkich pacjentów stosujących produkt leczniczy Nustendi w skojarzeniu ze statyną należy poinformować o potencjalnie zwiększonym ryzyku wystąpienia miopatii i poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłaszania przypadków niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. W przypadku wystąpienia takich objawów w trakcie stosowania przez pacjenta produktu leczniczego Nustendi i statyny należy rozważyć, z jednoczesnym bardzo dokładnym kontrolowaniem stężeń lipidów i występowania działań niepożądanych, zmniejszenie maksymalnej dawki tej samej statyny, włączenie innej statyny albo przerwanie leczenia produktem leczniczym Nustendi i rozpoczęcie leczenia innym produktem obniżającym stężenie lipidów. W przypadku potwierdzenia wystąpienia miopatii na podstawie aktywności kinazy kreatynowej (ang. creatine phosphokinase, CPK) >10 × górna granica normy (GGN) należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem leczniczym Nustendi i statyną, którą pacjent stosuje.

W przypadku leczenia kwasem bempediowym i podstawowego leczenia symwastatyną w dawce 40 mg rzadko zgłaszano występowanie zapalenia mięśni z towarzyszącą aktywnością CPK >10 × GGN. Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce >40 mg i produktu leczniczego Nustendi jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy

Kwas bempediowy może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy, ponieważ hamuje działanie transportera OAT2 w kanalikach nerkowych i może spowodować lub nasilać hiperurykemię oraz spowodować dnę moczanową u pacjentów z dną moczanową w wywiadzie albo predysponowanych do jej wystąpienia (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia hiperurykemii z towarzyszącymi objawami dny moczanowej należy przerwać leczenie produktem leczniczym Nustendi.

Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych

W badaniach klinicznych po podaniu kwasu bempediowego obserwowano zwiększenie (>3 × GGN) aktywności enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Takie zwiększenie aktywności przebiegało bezobjawowo i nie towarzyszyły mu zwiększenie (≥2 × GGN) stężenia bilirubiny ani cholestaza, a aktywność powracała do wartości wyjściowych w trakcie dalszego leczenia lub po jego przerwaniu. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną, w których pacjenci przyjmowali jednocześnie ezetymib i statynę, obserwowano sukcesywny wzrost (≥3 × GGN) aktywności aminotransferaz. W momencie włączania leczenia należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Należy przerwać leczenie produktem

leczniczym Nustendi, jeśli utrzymuje się zwiększenie aktywności aminotransferaz do >3 × GGN (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie ze stosowaniem kwasu bempediowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (definiowanymi jako eGFR wynoszący <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów z ESRD poddawanych dializoterapii jest ograniczone (patrz punkt 5.2). U takich pacjentów niezbędne może być dodatkowe kontrolowanie działań niepożądanych po podaniu produktu leczniczego Nustendi.

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi albo ciężkimi (wynik B albo C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Nustendi u takich pacjentów (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie fibratów

Jednoczesne podawanie fibratów z kwasem bempediowym powodowało zwiększenie stężenia triglicerydów i zmniejszenie stężenia cholesterolu we frakcji lipoproteiny dużej gęstości (HDL-C) u niektórych pacjentów w badaniach klinicznych i w zgłoszeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Należy kontrolować stężenie cholesterolu we frakcji lipoproteiny dużej gęstości i triglicerydów (patrz punkt 4.5).

W przypadku podejrzenia wystąpienia kamicy żółciowej u pacjenta stosującego produkt leczniczy Nustendi i fenofibrat wskazane jest badanie pęcherzyka żółciowego i przerwanie takiego leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu stosowanego w skojarzeniu z fibratami.

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność na początku stosowania produktu leczniczego Nustendi u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. U pacjentów stosujących produkt leczniczy Nustendi i cyklosporynę należy kontrolować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.5).

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania produktu Nustendi dodatkowo do warfaryny, innych leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryn lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) (patrz punkt 4.5).

Środki antykoncepcyjne u kobiet w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą przed rozpoczęciem leczenia otrzymać odpowiednie porady dotyczące skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję.

Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne na bazie estrogenu powinny zostać poinformowane, że biegunka i (lub) wymioty mogą spowodować utratę skuteczności antykoncepcji.

Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem i przerwania leczenia, jeśli planują zajść w ciążę lub jeśli zajdą w ciążę (patrz punkt 4.6).

Pacjenci z wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej

Dowody na stosowanie skojarzonego produktu leczniczego w stałym skojarzeniu kwasu bempediowego z ezetymibem u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo- naczyniowej są dostępne tylko w odniesieniu do działania obniżającego stężenie lipidów przy braku jakichkolwiek danych szacunkowych dotyczących zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego dla ezetymibu u pacjentów w ramach profilaktyki podstawowej (patrz punkt 5.1).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Nustendi zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną 180 mg + 10 mg (dawka dobowa), to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie prowadzono specyficznych badań farmakokinetyki interakcji leków w przypadku produktu leczniczego Nustendi. Interakcje produktu leczniczego Nustendi z innymi produktami leczniczymi ustalono na podstawie interakcji leków zaobserwowanych w badaniach z kwasem bempediowym lub ezetymibem.

Wpływ innych produktów leczniczych na poszczególne składniki produktu leczniczego Nustendi

Fibraty

Jednoczesne podawanie fibratów z kwasem bempediowym powodowało zwiększenie stężenia triglicerydów i zmniejszenie stężenia HDL-C u niektórych pacjentów w badaniach klinicznych i w zgłoszeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zarówno zwiększenie stężenia triglicerydów, jak i zmniejszenie stężenia HDL-C były odwracalne po przerwaniu podawania kwasu bempediowego lub fibratu.

W przypadku jednoczesnego stosowania kwasu bempediowego z fibratem stężenie triglicerydów i HDL-C należy kontrolować po 4 tygodniach leczenia, a następnie okresowo (patrz punkt 4.4).

W przypadku stwierdzenia klinicznie istotnego zwiększenia stężenia triglicerydów lub zmniejszenia stężenia HDL-C należy przerwać podawanie kwasu bempediowego lub fibratu wedle oceny klinicznej.

Steżenie triglicerydów i HDL-C należy kontrolować do momentu powrotu do stanu wyjściowego.

U pacjentów stosujących kwas bempediowy jednocześnie z fibratami zaobserwowano zwiększenie częstości występowania niedokrwistości i hiperurykemii (patrz punkt 4.8).

Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększa całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio około 1,5- oraz 1,7-krotnie). Fenofibrat może zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniu przedklinicznym na psach ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zgromadzonej w pęcherzyku żółciowym (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka powstania kamieni żółciowych związanego ze stosowaniem produktu leczniczego Nustendi.

W przypadku podejrzenia wystąpienia kamicy żółciowej u pacjenta stosującego produkt leczniczy Nustendi i fenofibrat wskazane jest badanie pęcherzyka żółciowego i rozważenie włączenia innego leczenia obniżającego stężenie lipidów (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna

W badaniu z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki (klirens kreatyniny >50 ml/min), którzy przyjmowali ustabilizowaną dawkę cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki 10 mg

ezetymibu powodowało zwiększenie średniej wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego o 3,4 razy (zakres od 2,3 do 7,9 razy) w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych, stosujących ezetymib w monoterapii w ramach innego badania (n = 17). W innym badaniu u pacjenta po przeszczepieniu nerki, u którego rozwinęły się ciężkie zaburzenia czynności nerek i który stosował cyklosporynę oraz wiele innych produktów leczniczych, wykazano 12-krotnie większą ekspozycję na ezetymib całkowity w porównaniu z osobami z grup kontrolnych, które w tym samym czasie stosowały ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym obejmującym dwa okresy, w którym uczestniczyło 12 zdrowych osób, stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni i podanie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny w 7. dniu badania powodowało średnie zwiększenie wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od spadku o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność na początku stosowania produktu leczniczego Nustendi w przypadku pacjentów przyjmujących cyklosporynę. U pacjentów stosujących produkt leczniczy Nustendi i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.4).

Kolestyramina

Jednoczesne stosowanie kolestyraminy powodowało zmniejszenie średniej wartości AUC ezetymibu całkowitego (ezetymibu i glukuronidu ezetymibu) o około 55%. Stopniowy spadek stężenia cholesterolu we frakcji lipoproteiny małej gęstości (LDL-C) w związku z włączeniem do leczenia kolestyraminą produktu leczniczego Nustendi może ulec osłabieniu na skutek takiej interakcji (patrz punkt 4.2).

Interakcje leków zależne od transportera

Badania interakcji leków w warunkach in vitro wskazują, że kwas bempediowy, a także jego aktywny metabolit i postać glukuronidu nie są substratami najczęściej badanych transporterów leku – z wyjątkiem glukuronidu kwasu bempediowego, który jest substratem transportera OAT3.

Probenecyd

W celu oceny potencjalnego wpływu inhibitorów sprzęgania z glukuronianem na farmakokinetykę kwasu bempediowego badano probenecyd, który należy do grupy takich inhibitorów. Podanie 180 mg kwasu bempediowego po osiągnięciu stanu stacjonarnego probenecydu powodowało 1,7–krotny wzrost wartości AUC kwasu bempediowego i 1,9-krotny wzrost wartości AUC aktywnego metabolitu kwasu bempediowego (ESP15228). Taki wzrost wartości nie ma znaczenia klinicznego ani nie wpływa na wielkość zalecanej dawki.

Wpływ poszczególnych składników produktu leczniczego Nustendi na inne produkty lecznicze

Statyny

W ramach badań klinicznych oceniano interakcje farmakokinetyczne między kwasem bempediowym w dawce 180 mg a symwastatyną w dawce 40 mg, atorwastatyną w dawce 80 mg, prawastatyną w dawce 80 mg oraz rozuwastatyną w dawce 40 mg. Podanie pojedynczej dawki 40 mg symwastatyny po osiągnięciu stanu stacjonarnego po podaniu 180 mg kwasu bempediowego powodowało 2-krotny wzrost ekspozycji na postać kwasową symwastatyny. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny, prawastatyny i rozuwastatyny (podawanych jednorazowo) oraz kwasu bempediowego w dawce 180 mg powodowało 1,4–1,5-krotne zwiększenie wartości AUC tych statyn i (lub) ich głównych metabolitów. Wyraźniejsze zwiększenie wartości obserwowano po podaniu tych statyn i ponadterapeutycznej dawki 240 mg kwasu bempediowego (patrz punkt 4.4).

Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu ezetymibu i atorwastatyny, symwastatyny, prawastatyny, lowastatyny, fluwastatyny albo rozuwastatyny.

Interakcje leków zależne od transportera

Kwas bempediowy i jego glukuronid w stężeniach występujących w praktyce klinicznej są słabymi inhibitorami OATP1B1 i OATP1B3. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Nustendi

i produktów leczniczych będących substratami OATP1B1 lub OATP1B3 (np. bozentanu, fimasartanu, asunaprewiru, glekaprewiru, grazoprewiru, woksylaprewiru i statyn, takich jak atorwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna, pitawastatyna, rozuwastatyna i symwastatyna; patrz punkt 4.4) może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.

Kwas bempediowy hamuje w warunkach in vitro transporter OAT2 – mechanizm ten może odpowiadać za niewielki wzrost stężenia kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy (patrz punkt 4.8). Inhibicja transportera OAT2 przez kwas bempediowy może także potencjalnie zwiększać stężenia produktów leczniczych będących substratami OAT2 w osoczu. Kwas bempediowy w stężeniu występującym w praktyce klinicznej może być też słabym inhibitorem OAT3.

Leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wpływało istotnie na biodostępność warfaryny ani czas protrombinowy w badaniu z udziałem 12 zdrowych, dorosłych mężczyzn. Istnieją jednak doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których włączono leczenie ezetymibem.

W przypadku stosowania produktu Nustendi dodatkowo do warfaryny, innych leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryn lub fluindionu należy odpowiednio kontrolować wartości INR (patrz punkt 4.4).

Inne badane interakcje

Kwas bempediowy nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających noretysteron i etynyloestradiol. W badaniach klinicznych interakcji ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel. Kwas bempediowy nie wpływał na farmakokinetykę ani farmakodynamikę metforminy.

W badaniach klinicznych interakcji ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu ani midazolamu podczas jednoczesnego stosowania.

Ciąża

Produkt Nustendi jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Nustendi u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ kwasu bempediowego na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Ponieważ kwas bempediowy zmniejsza syntezę cholesterolu i może zmniejszać syntezę innych pochodnych cholesterolu, które są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, produkt leczniczy Nustendi może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest stosowany przez kobiety w okresie ciąży.

Stosowanie produktu leczniczego Nustendi należy przerwać przed poczęciem dziecka albo natychmiast po zaplanowaniu lub stwierdzeniu ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Kwas bempediowy i ezetymib oraz ich aktywne metabolity przenikają do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach [średnia względna dawka dla niemowlęcia (ang. relative infant dose RID) wynosi ok.

0,5% dla kwasu bempediowego i 0,04% dla ezetymibu], zatem nie przewiduje się, aby w dawkach terapeutycznych produkt leczniczy Nustendi miał wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią (patrz punkt 5.2).

Zastosowanie produktu leczniczego Nustendi w okresie karmienia piersią można rozważyć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Nustendi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy jednak wziąć pod uwagę, że w trakcie stosowania kwasu bempediowego i ezetymibu zgłaszano przypadki zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).

W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo, a w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające.

Kwas bempediowy

W badaniach klinicznych stosowano dawki do 240 mg na dobę (1,3-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki) i nie zaobserwowano działań toksycznych ograniczających dawkę. W badaniach na zwierzętach przy ekspozycjach nawet 14-krotnie większych od tych u pacjentów leczonych kwasem bempediowym w dawce 180 mg raz na dobę nie zaobserwowano występowania zdarzeń niepożądanych.

Ezetymib

W badaniach klinicznych, w których ezetymib w dawce 50 mg na dobę podawano 15 zdrowym uczestnikom przez okres do 14 dni, a dawkę 40 mg na dobę podawano 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni, nie zaobserwowano wzrostu częstości występowania zdarzeń niepożądanych. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów.

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Nustendi zawiera kwas bempediowy i ezetymib, dwa związki obniżające stężenie LDL-C o uzupełniającym się mechanizmie działania. Powoduje on zmniejszenie podwyższonego

stężenia LDL-C dzięki podwójnemu hamowaniu syntezy cholesterolu w wątrobie i wchłaniania cholesterolu w jelicie cienkim.

Kwas bempediowy

Kwas bempediowy jest inhibitorem liazy ATP-cytrynianowej (ang. adenosine triphosphate-citrate lyase, ACL) obniżającym stężenie LDL-C przez hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie. ACL jest enzymem występującym w szlaku biosyntezy cholesterolu przed reduktazą 3-hydroksy-3- metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA). Kwas bempediowy wymaga aktywacji przez koenzym A (CoA) z udziałem syntetazy długołańcuchowych acylo-CoA 1 (ACSVL1) i ulega przekształceniu w ETC-1002-CoA. ACSVL1 ulega ekspresji przede wszystkim w wątrobie, a nie w mięśniach szkieletowych. Inhibicja działania ACL przez ETC-1002-CoA powoduje zmniejszenie syntezy cholesterolu w wątrobie i obniża stężenie LDL-C we krwi przez zwiększenie aktywności receptorów lipoproteiny małej gęstości. Ponadto inhibicja ACL przez ETC-1002-CoA powoduje jednoczesną supresję biosyntezy kwasów tłuszczowych w wątrobie.

Ezetymib

Ezetymib zmniejsza stężenie cholesterolu we krwi przez zahamowanie wchłaniania cholesterolu w jelicie cienkim. Wykazano, że celem działania ezetymibu na poziomie cząsteczkowym jest transporter steroli, tj. białko NPC1L1 (ang. Niemann-Pick C1-Like 1), który uczestniczy w wychwycie cholesterolu i fitosteroli w jelicie cienkim. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia podaży cholesterolu wchłoniętego w jelicie cienkim do wątroby.

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A)

Hydroksypropyloceluloza (E463)

Magnezu stearynian (E470b)

Krzemu dwutlenek, koloidalny, bezwodny (E551)

Sodu laurylosiarczan (E487)

Powidon (K30) (E1201)

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany (E1203)

Talk (E553b)

Tytanu dwutlenek (E171)

Lak glinowy indygotyny (E132)

Glicerolu monokaprylokaprynian

Sodu laurylosiarczan (E487)

Lak glinowy błękitu brylantowego FCF (E133)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

3 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.