Quadrixam

Quadrixam, 5 mg + 1,25 mg + 5 mg + 5 mg, kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg peryndoprylu z argininą (co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu), 1,25 mg indapamidu, 6,94 mg amlodypiny bezylanu (co odpowiada 5 mg amlodypiny) oraz 5 mg bisoprololu fumaranu (co odpowiada 4,24 mg bisoprololu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Quadrixam o mocy 5 mg + 1,25 mg + 5 mg + 5 mg: kapsułka żelatynowa twarda (o długości około 19 mm i średnicy około 7 mm), z czarnym nadrukiem „1” na białym korpusie i z niebieskim wieczkiem, zawierająca jedną białą tabletkę powlekaną z peryndoprylem z argininą oraz indapamidem (równowartość 5 mg peryndoprylu z argininą i 1,25 mg indapamidu), 60 mg jasnożółto-zielonych granulek powlekanych o natychmiastowym uwalnianiu z amlodypiną (równowartość 5 mg amlodypiny) oraz 60 mg białych lub lekko białych granulek powlekanych o natychmiastowym uwalnianiu z bisoprololu fumaranem (równowartość 5 mg bisoprololu fumaranu).

Produkt Quadrixam o mocy 5 mg + 1,25 mg + 5 mg + 5 mg, jest wskazany jako terapia substytucyjna w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego podczas stosowania peryndoprylu, indapamidu, amlodypiny i bisoprololu podawanych jednocześnie w takich samych dawkach i w oddzielnych produktach.

Dawkowanie

Dorośli

Zwykła dawka to jedna kapsułka przyjmowana raz na dobę rano przed śniadaniem.

Stosowanie produktu złożonego nie jest odpowiednie do rozpoczęcia leczenia.

Jeżeli jest konieczna zmiana dawkowania, należy dostosować dawki poszczególnych składników.

Jeżeli rozważa się przerwanie leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki poszczególnych składników, gdyż nagłe przerwanie stosowania bisoprololu może prowadzić do efektu „z odbicia”.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2)

Eliminacja peryndoprylatu jest zmniejszona u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci w podeszłym wieku mogą być leczeni produktem Quadrixam w zależności od czynności nerek.

Zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4)

Standardowa opieka medyczna będzie obejmować częstą kontrolę stężenia kreatyniny i potasu we krwi.

W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) podawanie leku jest przeciwwskazane.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min), Quadrixam w dawkach 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg oraz 10 mg + 2,5 mg + 10 mg + 5 mg jest przeciwwskazany.

Jednoczesne stosowanie produktu Quadrixam z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (GFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2)

W przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby produkt Quadrixam jest przeciwwskazany.

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, produkt Quadrixam należy podawać z ostrożnością, ponieważ nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny u tych pacjentów.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Quadrixam u dzieci oraz młodzieży nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych. Z tego względu nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Podanie doustne.

• - Nadwrażliwość na substancje czynne, inne sulfonamidy, pochodne dihydropirydyny, na którykolwiek inny inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.
• - Ostra niewydolność serca lub okres wystąpienia epizodów dekompensacji niewydolności serca, wymagających stosowania dożylnej terapii inotropowej.
• - Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego.
• - Pacjenci z nieleczoną, zdekompensowaną niewydolnością serca.
• - Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia (bez stosowania stymulatora serca).
• - Zespół chorego węzła zatokowego.
• - Blok zatokowo-przedsionkowy.
• - Objawowa bradykardia (częstość akcji serca mniejsza niż 60 uderzeń/min przed rozpoczęciem terapii).
• - Objawowe niedociśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe < 100 mmHg).
• - Wstrząs, w tym wstrząs kardiogenny.
• - Zwężenie drogi odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie aorty wysokiego stopnia).
• - Ciężka astma oskrzelowa.
• - Ciężkie postaci choroby zarostowej tętnic obwodowych lub zespołu Raynauda.
• - Nieleczony guz chromochłonny nadnerczy (patrz punkt 4.4).
• - Kwasica metaboliczna.
• - Pacjenci dializowani.
• - Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz punkt 4.5).
• - Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min).
• - Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min) w przypadku dawek produktu złożonego zawierającego 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg oraz 10 mg + 2,5 mg + 10 mg + 5 mg - peryndoprylu, indapamidu, amlodypiny i bisoprololu (tj. Quadrixam, 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg oraz Quadrixam, 10 mg + 2,5 mg+ 10 mg + 5 mg).
• - Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy prowadzącej do jedynej czynnej nerki (patrz punkt 4.4).
• - Hipokaliemia.
• - Obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego) związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE w wywiadzie (patrz punkt 4.4).
• - Dziedziczny / idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy.
• - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
• - Encefalopatia wątrobowa.
• - Jednoczesne stosowanie produktu Quadrixam z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
• - Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Quadrixam wcześniej niż po upływie 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.4 i 4.5).
• - Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Wszystkie ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania każdego ze składników odnoszą się do produktu Quadrixam.

Przerwanie leczenia

Nie wolno nagle przerywać terapii bisoprololem, zwłaszcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, chyba że jest to wyraźnie wskazane, ponieważ może to prowadzić do przemijającego pogorszenia stanu serca. Rozpoczęcie i zakończenie leczenia bisoprololem wymaga regularnej kontroli. Dawkowanie należy zmniejszać stopniowo, stosując poszczególne składniki, najlepiej w ciągu dwóch tygodni, jednocześnie rozpoczynając terapię zastępczą, jeśli jest to konieczne.

Niewydolność serca / ciężka niewydolność serca

Pacjenci z niewydolnością serca powinni być leczeni z ostrożnością. W długookresowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA), zgłaszana częstość wystąpienia obrzęku płuc była większa w grupie leczonej amlodypiną niż w grupie placebo. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca należy ostrożnie stosować antagonistów kanału wapniowego, w tym amlodypinę, ponieważ mogą zwiększać ryzyko przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu.

U pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa IV) leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza od zmniejszonej dawki początkowej. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością naczyń wieńcowych leczenia beta-adrenolitykami nie należy przerywać: inhibitor ACE należy dodać do beta-adrenolityku.

Zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej / kardiomiopatia przerostowa

Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory, np. w przypadku zwężenia zastawki aorty lub kardiomiopatii przerostowej.

Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia

Bisoprolol należy podawać ostrożnie pacjentom z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia.

Dławica Prinzmetala

Obserwowano przypadki skurczu naczyń wieńcowych. Pomimo wysokiej selektywności receptorów beta 1, nie można całkowicie wykluczyć napadów dławicy piersiowej podczas stosowania bisoprololu u pacjentów z dławicą Prinzmetala.

Przełom nadciśnieniowy

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym nie zostały ustalone.

Zarostowa choroba tętnic obwodowych

Może nastąpić nasilenie objawów, zwłaszcza na początku terapii.

Miażdżyca tętnic

Ryzyko wystąpienia niedociśnienia występuje u wszystkich pacjentów, jednak szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami krążenia mózgowego, rozpoczynając leczenie od małej dawki.

Skurcz oskrzeli (astma oskrzelowa, obturacyjne choroby dróg oddechowych)

Chociaż kardioselektywne (beta 1) beta-adrenolityki mogą mieć mniejszy wpływ na czynność płuc niż nieselektywne beta-adrenolityki, tak jak w przypadku wszystkich beta-adrenolityków, należy ich unikać u pacjentów z obturacyjnymi chorobami dróg oddechowych, chyba że istnieją wskazania kliniczne do ich stosowania. W przypadku wystąpienia wskazań, produkt Quadrixam może być stosowany z ostrożnością. U pacjentów z obturacyjnymi chorobami dróg oddechowych leczenie bisoprololem należy rozpocząć od najmniejszej możliwej dawki, a pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia nowych objawów (np. duszności, nietolerancji wysiłku, kaszlu).

W astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych chorobach obturacyjnych płuc, mogących powodować objawy, należy jednocześnie stosować leki rozszerzające oskrzela. Niekiedy u pacjentów z astmą może wystąpić zwiększenie oporu dróg oddechowych, dlatego dawka beta 2-stymulatorów może wymagać zwiększenia.

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano wystąpienie suchego kaszlu. Charakteryzuje się on uporczywością i ustąpieniem po zaprzestaniu leczenia. W przypadku wystąpienia tego objawu należy wziąć pod uwagę etiologię jatrogenną. Jeśli nadal preferowane jest stosowanie inhibitora ACE, można rozważyć kontynuację leczenia.

Zabiegi chirurgiczne / znieczulenie ogólne

U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu, blokada receptorów beta zmniejsza częstość wystąpienia arytmii i niedokrwienia mięśnia sercowego podczas indukcji i intubacji oraz w okresie pooperacyjnym. Obecnie zaleca się podtrzymanie blokady receptorów beta w okresie okołooperacyjnym. Anestezjolog musi być świadomy blokady receptorów beta ze względu na potencjalne interakcje z innymi produktami leczniczymi, co może prowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii oraz zmniejszonej zdolności kompensacyjnej w przypadku utraty krwi. Jeśli uzna się za konieczne odstawienie terapii beta-adrenolitykami przed zabiegiem chirurgicznym, należy tego dokonać stopniowo i zakończyć około 48 godzin przed planowanym znieczuleniem.

Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą powodować niedociśnienie w trakcie znieczulenia, zwłaszcza gdy podany środek znieczulający ma potencjał hipotensyjny. Dlatego zaleca się, aby leczenie długo działającymi inhibitorami ACE tj. peryndoprylem, przerwać, jeśli to możliwe, na jeden dzień przed planowanym zabiegiem chirurgicznym.

Jednoczesne stosowanie z antagonistami kanału wapniowego, lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz działającymi ośrodkowo lekami przeciwnadciśnieniowymi

Jednoczesne stosowanie bisoprololu z antagonistami kanału wapniowego, takimi jak werapamil lub diltiazem, z lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz działającymi ośrodkowo lekami przeciwnadciśnieniowymi generalnie nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Lit

Jednoczesne stosowanie litu oraz produktu złożonego zawierającego peryndopryl i indapamid zazwyczaj nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody na to, że jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty i należy ściśle monitorować czynność nerek, stężenie elektrolitów i ciśnienie tętnicze. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Leki oszczędzające potas, suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas

Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu i leków oszczędzających potas, suplementów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas (patrz punkt 4.5).

Neutropenia / agranulocytoza / małopłytkowość / niedokrwistość

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE zgłaszano neutropenię i (lub) agranulocytozę, małopłytkowość i niedokrwistość. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez innych czynników ryzyka, neutropenia występuje rzadko.

Peryndopryl należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów z kolagenozą naczyń, leczonych lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem, lub gdy czynniki te występują łącznie, szczególnie jeśli wcześniej rozpoznano zaburzenie czynności nerek. U niektórych z takich pacjentów wystąpiły ciężkie zakażenia, które w niektórych przypadkach były oporne na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli peryndopryl jest stosowany u takich pacjentów, zaleca się okresową kontrolę liczby krwinek białych, a pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali wszelkie objawy zakażenia (np. ból gardła, gorączka) (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Nadwrażliwość/ obrzęk naczynioruchowy

Obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani rzadko zgłaszano u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem (patrz punkt 4.8). Może wystąpić w każdym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Quadrixam i wdrożyć odpowiednie leczenie oraz obserwować pacjenta aż do całkowitego ustąpienia objawów przed wypisaniem pacjenta ze szpitala (patrz również „Przerwanie leczenia” powyżej). W przypadkach, gdy obrzęk dotyczy tylko twarzy i warg, zazwyczaj ustępuje on bez leczenia, jednak zastosowanie leków przeciwhistaminowych może złagodzić objawy.

Obrzęk naczynioruchowy krtani może zakończyć się zgonem. W przypadku, gdy obrzęk obejmuje język, głośnię lub krtań, co może spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie, które może obejmować podskórne podanie roztworu epinefryny 1:1 000 (0,3 ml do 0,5 ml) i (lub) środki zapewniające drożność dróg oddechowych.

U czarnoskórych pacjentów, otrzymujących inhibitory ACE, zgłaszano większą częstość występowania obrzęku naczynioruchowego w porównaniu do pacjentów rasy innej niż czarna.

U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym, niezwiązanym z leczeniem inhibitorem ACE w wywiadzie, może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas przyjmowania inhibitora ACE (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3).

Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Jeśli leczenie produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan zostanie przerwane, nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP) (np. racekadotryl), inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez takich zaburzeń) (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptyn (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) u pacjenta wcześniej przyjmującego inhibitor ACE.

Obrzęk naczynioruchowy jelit rzadko zgłaszano u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez takich objawów);

w niektórych przypadkach nie występował wcześniej obrzęk naczynioruchowy twarzy, a aktywność C-1 esterazy była prawidłowa. Obrzęk naczynioruchowy diagnozowano za pomocą tomografii komputerowej, badania ultrasonograficznego lub podczas zabiegu chirurgicznego; objawy ustępowały po przerwaniu podawania inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej bólów brzucha u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktoidalne podczas leczenia odczulającego

Odnotowano pojedyncze doniesienia o pacjentach, u których wystąpiły długotrwałe, zagrażające życiu reakcje anafilaktoidalne podczas przyjmowania inhibitorów ACE w trakcie leczenia odczulającego jadem owadów błonkoskrzydłych (pszczół, os).

Inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów z alergią poddawanych odczulaniu i unikać ich stosowania u pacjentów otrzymujących immunoterapię jadem. Jednak reakcjom tym można zapobiec poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE na co najmniej 24 godziny przed leczeniem u pacjentów, którzy wymagają zarówno stosowania inhibitorów ACE, jak i odczulania (w przypadku nagłego przerwania leczenia patrz także „Przerwanie leczenia” powyżej).

Podobnie jak inne beta-adrenolityki, bisoprolol może zwiększać zarówno wrażliwość na alergeny, jak i nasilenie reakcji anafilaktoidalnych. Leczenie epinefryną nie zawsze przynosi oczekiwany skutek terapeutyczny.

Reakcje anafilaktoidalne podczas aferezy LDL

Rzadko, u pacjentów leczonych inhibitorami ACE podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) z siarczanem dekstranu występowały reakcje anafilaktoidalne zagrażające życiu. Uniknięto tych reakcji poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed rozpoczęciem każdego zabiegu aferezy (w przypadku nagłego przerwania leczenia patrz również „Przerwanie leczenia” powyżej).

Reakcje anafilaktoidalne u pacjentów poddawanych hemodializie

Reakcje anafilaktoidalne zgłaszano u pacjentów dializowanych za pomocą błon o dużej przepuszczalności (np. AN 69®) i leczonych jednocześnie inhibitorem ACE. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego rodzaju lub leków przeciwnadciśnieniowych z innych grup.

Czynność nerek

• - Nie badano działania produktu złożonego Quadrixam w zaburzeniach czynności nerek. W razie zaburzeń czynności nerek, dawki produktu Quadrixam powinny być takie, jak w przypadku podawania poszczególnych składników oddzielnie.
• - W przypadkach ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie jest przeciwwskazane.
• - U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), przeciwwskazane jest stosowanie produktu Quadrixam zawierającego peryndopryl, indapamid, amlodypinę, bisoprolol w dawkach: 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg oraz 10 mg + 2,5 mg + 10 mg + 5 mg (tj. Quadrixam, 10 mg + 2,5 mg + 5 mg + 5 mg i Quadrixam, 10 mg + 2,5 mg + 10 mg + 5 mg).
• - U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wcześniej istniejących widocznych zmian w nerkach, i u których badania krwi oceniające czynność nerek wykazały czynnościową niewydolność nerek, leczenie należy dostosować (w przypadku nagłego przerwania leczenia patrz również „Przerwanie leczenia” powyżej). U tych pacjentów standardowa opieka medyczna obejmuje częstą kontrolę stężenia potasu i kreatyniny, po 2 tygodniach leczenia, a następnie co 2 miesiące w okresie stabilizacji terapeutycznej. Niewydolność nerek zgłaszano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z zasadniczą niewydolnością nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej. Zazwyczaj nie zaleca się stosowania produktu w przypadku obustronnego zwężenia tętnicy nerkowej lub jedynej czynnej nerki.
• - Ryzyko niedociśnienia tętniczego i (lub) niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, utraty wody i elektrolitów, itd.). Podczas stosowania peryndoprylu obserwowano znaczną stymulację układu renina-angiotensyna-aldosteron, zwłaszcza w przypadku znacznego niedoboru wody i elektrolitów (ścisła dieta z małą ilością sodu lub długotrwałe leczenie lekami moczopędnymi), u pacjentów, których ciśnienie krwi było początkowo niskie, w przypadku zwężenia tętnicy nerkowej, zastoinowej niewydolności serca lub marskości wątroby z obrzękami i wodobrzuszem. Hamowanie tego układu przez inhibitor ACE może zatem spowodować, zwłaszcza w momencie pierwszego podania i w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego i (lub) zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, co wskazuje na czynnościową niewydolność nerek. Niekiedy, chociaż rzadko, może to wystąpić nagle i w dowolnym momencie leczenia.

W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od mniejszej dawki i zwiększać ją stopniowo.

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyń mózgowych znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego może powodować wystąpienie zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

• - Tiazydowe leki moczopędne i tiazydopodobne leki moczopędne są w pełni skuteczne, gdy czynność nerek jest prawidłowa lub tylko nieznacznie zaburzona (stężenie kreatyniny w osoczu mniejsze niż 25 mg/l, tj. 220 µmol/l u osób dorosłych). U osób w podeszłym wieku wartość stężenia kreatyniny w osoczu należy dostosować do wieku, masy ciała i płci.

Hipowolemia, wtórna do utraty wody i sodu, spowodowana początkowym podawaniem leków moczopędnych, powoduje zmniejszenie przesączania kłębuszkowego. Może to powodować zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Ta przemijająca czynnościowa

niewydolność nerek nie powoduje negatywnych następstw u osób z prawidłową czynnością nerek, ale może nasilić już istniejącą niewydolność nerek.

• - Amlodypinę można stosować w zwykłych dawkach u pacjentów z niewydolnością nerek.

Zmiany stężeń amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzenia czynności nerek.

Niedociśnienie tętnicze i niedobór wody oraz sodu

• - Istnieje ryzyko nagłego niedociśnienia tętniczego w przypadku wcześniejszego niedoboru sodu (zwłaszcza u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej). Dlatego należy przeprowadzać regularne badania w celu wykrycia klinicznych objawów niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić wraz ze współistniejącymi epizodami biegunki lub wymiotów. U takich pacjentów należy regularnie kontrolować stężenie elektrolitów w osoczu.

Znaczne niedociśnienie tętnicze może wymagać podania izotonicznego roztworu soli fizjologicznej we wlewie dożylnym. Przemijające niedociśnienie tętnicze nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia. Po uzyskaniu dostatecznej objętości krwi i wartości ciśnienia tętniczego, można ponownie rozpocząć leczenie od mniejszej dawki lub stosując tylko jedną substancję czynną.

• - Zmniejszenie stężenia sodu może być początkowo bezobjawowe, dlatego konieczne jest regularne oznaczanie stężenia sodu w osoczu. Oznaczenie stężenia sodu należy wykonywać częściej u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.8 i 4.9). Podawanie jakiegokolwiek leku moczopędnego może powodować hiponatremię, czasami z bardzo poważnymi następstwami. Hiponatremia z hipowolemią mogą być przyczyną odwodnienia i niedociśnienia ortostatycznego. Jednoczesna utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnej kompensacyjnej zasadowicy metabolicznej: częstość występowania oraz nasilenie tego działania są niewielkie.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Leczenie nadciśnienia naczyniowo-nerkowego polega na rewaskularyzacji. Niemniej jednak, stosowanie inhibitorów ACE może być korzystne u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo- nerkowym, którzy oczekują na operację korekcyjną lub gdy operacja nie jest możliwa.

Istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia i niewydolności nerek, gdy pacjent ze zwężeniem obu tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną czynną nerkę jest leczony inhibitorami ACE (patrz punkt 4.3). Leczenie diuretykami może być czynnikiem dodatkowo zwiększającym to ryzyko.

Utrata czynności nerek może wystąpić nawet przy niewielkich zmianach stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów ze zwężeniem tylko jednej tętnicy nerkowej. Jeżeli Quadrixam zalecono pacjentom z rozpoznanym lub podejrzewanym zwężeniem tętnicy nerkowej, leczenie należy rozpoczynać w szpitalu od małej dawki, należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu, ponieważ u niektórych pacjentów rozwijała się czynnościowa niewydolność nerek, ustępująca po zaprzestaniu leczenia.

Stężenie potasu

• - Skojarzenie indapamidu z peryndoprylem, amlodypiną i bisoprololem nie zapobiega wystąpieniu hipokaliemii, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych stosowanych w skojarzeniu z lekiem moczopędnym, należy regularnie kontrolować stężenie potasu w osoczu.

• - U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy, inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Wpływ jest zwykle nieznaczny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Czynniki ryzyka wystąpienia hiperkaliemii to: niewydolność nerek, pogorszenie czynności nerek, wiek (>70 lat), cukrzyca, stany współistniejące, zwłaszcza odwodnienie, ostra niewyrównana niewydolność serca, kwasica metaboliczna i jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd), suplementów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas; lub przyjmowanie innych leków, powodujące zwiększenie stężenia potasu w surowicy

(np. heparyna, kotrimoksazol - zawierający trimetoprim i sulfametoksazol) a zwłaszcza antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny. Stosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować poważne zaburzenia rytmu serca, czasami zakończone zgonem. Leki moczopędne oszczędzające potas i antagoniści receptora angiotensyny należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, a także należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych środków zostanie uznane za właściwe, należy je stosować ostrożnie i często monitorować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

• - Niedobór potasu z hipokaliemią stanowi poważne ryzyko w przypadku stosowania tiazydowych i tiazydopodobnych leków moczopędnych. Hipokaliemia może powodować zaburzenia mięśni.

Zgłaszano przypadki rabdomiolizy, głównie w kontekście ciężkiej hipokaliemii. Należy zapobiegać wystąpieniu ryzyka zmniejszonego stężenia potasu (<3,4 mmol/l) w niektórych grupach wysokiego ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku i (lub) niedożywione, niezależnie od tego, czy przyjmują wiele leków, pacjenci z marskością wątroby z obrzękiem i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą wieńcową i pacjenci z niewydolnością serca.

W takich przypadkach hipokaliemia zwiększa toksyczne działanie glikozydów nasercowych na serce i ryzyko zaburzeń rytmu serca.

Pacjenci z wydłużonym odstępem QT, niezależnie od jego pochodzenia (wrodzonego lub jatrogennie indukowanego), również są w grupie ryzyka. Hipokaliemia, podobnie jak bradykardia, sprzyja wystąpieniu ciężkich zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, które mogą zakończyć się zgonem.

We wszystkich przypadkach konieczna jest częsta kontrola stężenia potasu. Pierwsze oznaczenie stężenia potasu w osoczu powinno być wykonane w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia.

W razie stwierdzenia hipokaliemii należy wdrożyć leczenie wyrównawcze. Hipokaliemia w połączeniu z hipomagnezemią może być oporna na leczenie, jeśli nie zostanie skorygowane stężenie magnezu w surowicy.

Stężenie wapnia

Tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, powodując nieznaczne i przemijające zwiększenie stężenia wapnia w osoczu. Znaczne zwiększenie stężenia wapnia może być związane z nierozpoznaną nadczynnością przytarczyc. W takich przypadkach leczenie należy przerwać przed badaniem czynności przytarczyc (patrz punkt 4.8).

Stężenie magnezu w osoczu

Wykazano, że leki moczopędne z grupy tiazydów i ich analogi, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może powodować hipomagnezemię (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano działania produktu złożonego Quadrixam w zaburzeniach czynności wątroby. Biorąc pod uwagę działanie poszczególnych substancji czynnych produktu złożonego, Quadrixam jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz należy zachować ostrożność u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Rzadko, stosowanie inhibitorów ACE było związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej, prowadzącego do rozwoju piorunującej martwicy wątroby i (czasami) zgonu. Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, u których wystąpi żółtaczka lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać leczenie inhibitorem ACE i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.8).

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony a wartości AUC są większe; nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Dlatego stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od mniejszej dawki i zachować ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia jak i podczas zwiększania dawki.

Encefalopatia wątrobowa

W przypadku zaburzeń czynności wątroby, tiazydowe leki moczopędne i tiazydopodobne leki moczopędne mogą powodować, szczególnie w przypadku zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, wystąpienie encefalopatii wątrobowej, która może prowadzić do śpiączki wątrobowej. Jeśli to wystąpi, należy natychmiast przerwać leczenie produktem Quadrixam (w przypadku nagłego przerwania leczenia patrz także: „Przerwanie leczenia” powyżej).

Kwas moczowy

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi istnieje tendencja występowania napadów dny moczanowej.

Guz chromochłonny nadnerczy

U pacjentów z guzem chromochłonnym nadnerczy nie należy podawać bisoprololu przed zablokowaniem receptorów alfa.

Pierwotny aldosteronizm

Na ogół pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe działające przez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego produktu.

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą insulinozależną (u których istnieje skłonność do zwiększenia stężenia potasu), leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza, od zmniejszonej dawki początkowej. U pacjentów z cukrzycą leczonych wcześniej doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną należy dokładnie kontrolować stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza podczas pierwszego miesiąca leczenia inhibitorem ACE. Kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest istotne u pacjentów z cukrzycą, zwłaszcza w przypadku małego stężenia potasu. Bisoprolol może maskować objawy hipoglikemii (np. tachykardię lub palpitacje).

Ścisła głodówka

Bisoprolol należy podawać ostrożnie u pacjentów stosujących ścisłą głodówkę.

Nadwrażliwość na światło

Przypadki reakcji nadwrażliwości na światło zgłaszano podczas stosowania tiazydów i leków tiazydopodobnych (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło w czasie terapii, zaleca się przerwanie leczenia (w przypadku nagłego przerwania leczenia, patrz również „Przerwanie leczenia” powyżej). Jeżeli ponowne podanie diuretyku uznane zostanie za konieczne, zaleca się ochronę obszarów ciała narażonych na działanie słońca lub sztucznego promieniowania UVA.

Łuszczyca

U pacjentów chorych na łuszczycę lub tych, u których w przeszłości występowała łuszczyca, beta-adrenolityki (np. bisoprolol) należy stosować wyłącznie po ostrożnym rozważeniu korzyści i ryzyka.

Tyreotoksykoza

W czasie leczenia bisoprololem objawy tyreotoksykozy mogą być maskowane.

Wysięk naczyniówkowy, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra zamkniętego kąta

Sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkrazji powodującą wysięk naczyniówkowy z ubytkiem pola widzenia, przemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Objawy to: nagłe pogorszenie ostrości wzroku lub ból oka, zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym sposobem leczenia jest jak najszybsze zaprzestanie podawania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, konieczne może być rozważenie natychmiastowego leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętego kąta mogą być: nadwrażliwość na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Ciąża

Inhibitory ACE nie powinny być stosowane w czasie ciąży. Dopóki nie uzna się kontynuowania terapii inhibitorem ACE za niezbędne, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na inną terapię przeciwnadciśnieniową, która ma ustalony profil bezpieczeństwa, dotyczący stosowania w ciąży. Kiedy ciąża zostanie rozpoznana, należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeśli to właściwe, należy rozpocząć alternatywną terapię (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Różnice etniczne

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów konwertazy angiotensyny, peryndopryl jest mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania małego stężenia reniny w osoczu w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Pacjenci w podeszłym wieku

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić czynność nerek i oznaczyć stężenie potasu. Dawkę początkową należy następnie dostosować w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w przypadkach niedoborów wody i elektrolitów, w celu uniknięcia nagłego niedociśnienia.

Zwiększenie dawki amlodypiny u pacjentów w podeszłym wieku wymaga zachowania ostrożności (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Sportowcy

Sportowcy powinni wziąć pod uwagę, że ten produkt leczniczy zawiera substancję czynną, która może powodować pozytywny wynik testu antydopingowego.

Substancje pomocnicze

Quadrixam zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Quadrixam przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze wywołujące hiperkaliemię

Chociaż zwykle stężenie potasu w surowicy krwi pozostaje w zakresie wartości prawidłowych, u niektórych pacjentów leczonych produktem Quadrixam może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość występowania hiperkaliemii: aliskiren, sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), heparyny, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim oraz kotrimoksazol (produkt złożony zawierający trimetoprim i sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas – amiloryd. Połaczenie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii.

Z tego względu nie zaleca się skojarzenia produktu Quadrixam z wyżej wymienionymi lekami. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie, leki te należy stosować z ostrożnością, często kontrolując stężenie potasu w surowicy.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Aliskiren: u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek – ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz zwiększenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych.

Pozaustrojowe metody leczenia prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu - ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego typu lub zastosować lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Biorąc pod uwagę działanie poszczególnych składników tego produktu złożonego na ciążę, nie zaleca się stosowania produktu Quadrixam podczas pierwszego trymestru ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia produktem złożonym o ustalonej dawce peryndoprylu, indapamidu, amlodypiny i bisoprololu. Quadrixam jest przeciwwskazany podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży.

Nie zaleca się stosowania produktu Quadrixam podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia produktem Quadrixam, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.

Ciąża

Peryndopryl

Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego

Karmienie piersią

Peryndopryl

Ponieważ brak informacji odnośnie stosowania peryndoprylu podczas karmienia piersią, nie zaleca się jego podawania, wskazane są alternatywne metody leczenia o lepszym profilu bezpieczeństwa, zwłaszcza w przypadku karmienia piersią noworodka lub wcześniaka.

Indapamid

Istnieją niewystarczające dane dotyczące przenikania indapamidu i (lub) metabolitów do mleka ludzkiego. Może wystąpić nadwrażliwość na pochodne sulfonamidowe i hipokaliemia. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt.

Indapamid jest podobny do tiazydowych leków moczopędnych, których stosowanie podczas karmienia piersią było powiązane ze zmniejszeniem a nawet zahamowaniem wydzielania mleka.

Amlodypina

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, z wartością maksymalną wynoszącą 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany.

Bisoprolol

Nie wiadomo, czy bisoprolol przenika do mleka ludzkiego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas przyjmowania bisoprololu.

Nie prowadzono badań nad wpływem produktu Quadrixam na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Bisoprolol, peryndopryl i indapamid nie wpływają bezpośrednio na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, lecz u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego, szczególnie na początku leczenia, po zmianie leku lub w skojarzeniu z alkoholem.

Amlodypina może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli u pacjentów wystąpią zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie, znużenie lub nudności.

W takim przypadku zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona.

Zaleca się ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia.

Nie ma danych dotyczących przedawkowania produktu Quadrixam u ludzi.

Produkt złożony zawierający peryndopryl i indapamid

Objawy

Najbardziej prawdopodobne objawy niepożądane przedawkowania to: niedociśnienie tętnicze, niekiedy z towarzyszącymi nudnościami, wymiotami, kurczami mięśni, zawrotami głowy, sennością, stanem splątania, oligurią, która może prowadzić do anurii (z powodu hipowolemii). Mogą wystąpić zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej (małe stężenie sodu, małe stężenie potasu).

Leczenie

Pierwsze czynności, jakie należy podjąć, to szybkie usunięcie zażytego produktu(ów) przez płukanie żołądka i (lub) podanie węgla aktywnego, a następnie uzupełnianie niedoborów wodno- elektrolitowych, w warunkach specjalistycznej opieki medycznej, aż do powrotu do wartości prawidłowych.

W razie wystąpienia znacznego niedociśnienia tętniczego należy ułożyć pacjenta w pozycji na plecach z głową umieszczoną niżej. Jeżeli konieczne, należy podać we wlewie dożylnym izotoniczny roztwór chlorku sodu lub w inny sposób uzupełnić niedobory płynów.

Peryndoprylat, będący czynnym metabolitem peryndoprylu, może być usuwany przez dializę (patrz punkt 5.2).

Amlodypina

Doświadczenia z umyślnym przedawkowaniem u ludzi są ograniczone.

Objawy

Dostępne dane wskazują, że duże przedawkowanie może prowadzić do znacznego rozszerzenia naczyń obwodowych oraz możliwej odruchowej tachykardii.

Donoszono o znacznym i prawdopodobnie długotrwałym obniżeniu ciśnienia tętniczego, prowadzącym do wstrząsu, w tym wstrząsu zakończonego zgonem.

Rzadko notowano niekardiogenny obrzęk płuc w następstwie przedawkowania amlodypiny, mogący wystąpić z opóźnieniem (do 24-48 godzin po przyjęciu) i powodujący konieczność wspomagania oddychania. Czynnikami predysponującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca.

Leczenie

Klinicznie znamienne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn oraz kontrolowania objętości płynów krążących i ilości wydalanego moczu.

W celu przywrócenia napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia tętniczego, można zastosować lek zwężający naczynia krwionośne, pod warunkiem, że nie ma dla niego przeciwwskazań. Dożylne podanie glukonianu wapnia może być korzystne w celu odwrócenia skutków blokady kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach warto rozważyć płukanie żołądka. U zdrowych ochotników zastosowanie węgla aktywnego do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejszyło szybkość absorpcji amlodypiny.

Dializa najprawdopodobniej nie przyniesie spodziewanych korzyści, ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami.

Bisoprolol

Objawy

W przypadku przedawkowania (np. dawka dobowa 15 mg zamiast 7,5 mg) zgłaszano blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, bradykardię i zawroty głowy. Na ogół, najczęstszymi spodziewanymi objawami przedawkowania beta-adrenolityków są: bradykardia, niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli, ostra niewydolność serca i hipoglikemia. Do chwili obecnej zgłoszono kilka przypadków przedawkowania bisoprololu (maksymalna dawka to 2000 mg) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) chorobą wieńcową, wykazujących bradykardię i (lub) niedociśnienie tętnicze; wszyscy pacjenci wyzdrowieli. Istnieje duża osobnicza zmienność w reakcji na pojedynczą dużą dawkę bisoprololu, a pacjenci z niewydolnością serca są prawdopodobnie bardzo wrażliwi na lek. Z tego względu obowiązkowo należy rozpocząć leczenie tych pacjentów przez stopniowe zwiększanie dawki zgodnie ze schematem przedstawionym w punkcie 4.2.

Leczenie

W przypadku przedawkowania, należy odstawić bisoprolol i wdrożyć leczenie objawowe i podtrzymujące. Z ograniczonych danych wynika, że bisoprolol tylko w niewielkim stopniu można usunąć za pomocą dializy. Na podstawie spodziewanego działania farmakologicznego i zaleceń dla

innych beta-adrenolityków, jeśli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć następujące ogólne postępowanie.

Bradykardia

Należy dożylnie podać atropinę. Jeśli reakcja jest niewystarczająca, można ostrożnie podać izoprenalinę lub inny lek o dodatnim działaniu chronotropowym. W niektórych przypadkach może okazać się konieczne wszczepienie stymulatora serca.

Niedociśnienie tętnicze

Należy podać dożylnie płyny i leki obkurczające naczynia krwionośne. Pomocne może być dożylne podanie glukagonu.

Blok przedsionkowo-komorowy (drugiego lub trzeciego stopnia)

Należy dokładnie kontrolować pacjentów oraz podać dożylnie izoprenalinę we wlewie lub wszczepić stymulator serca.

Ostre nasilenie niewydolności serca

Należy podać dożylnie leki moczopędne, leki działające inotropowo oraz leki rozszerzające naczynia krwionośne.

Skurcz oskrzeli

Należy podać leki rozszerzające oskrzela, takie jak izoprenalina, beta2-sympatykomimetyki i (lub) aminofilinę.

Hipoglikemia

Należy dożylnie podać glukozę.

Mechanizm działania

Peryndopryl

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitor ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II, substancję kurczącą naczynia krwionośne; dodatkowo enzym ten rozkłada bradykininę, substancję rozszerzającą naczynia krwionośne, do nieczynnych heptapeptydów oraz stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy.

Skutkiem powyższego jest:

• - zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego z preferencyjnym działaniem na łożysko naczyniowe w mięśniach i nerkach, bez towarzyszącego zatrzymania soli i wody lub odruchowej tachykardii, przy przewlekłym leczeniu;
• - zmniejszenie wydzielania aldosteronu;
• - zwiększenie aktywności reninowej osocza w wyniku zniesienia hamującego działania aldosteronu w mechanizmie sprzężenia zwrotnego.

Działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu występuje także u pacjentów z małym lub prawidłowym stężeniem reniny.

Peryndopryl działa za pośrednictwem swojego czynnego metabolitu, peryndoprylatu. Inne metabolity są nieaktywne.

Peryndopryl zmniejsza pracę mięśnia sercowego przez:

• - zmniejszenie obciążenia wstępnego: działanie rozszerzające naczynia żylne, prawdopodobnie na drodze modyfikacji metabolizmu prostaglandyn;
• - zmniejszenie obciążenia następczego: zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego.

Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały:

• - zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory;
• - zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego;
• - zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego;
• - zwiększenie całkowitych regionalnych przepływów przez mięśnie.

Wyniki testu wysiłkowego uległy również poprawie.

Indapamid

Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, o właściwościach farmakologicznych zbliżonych do tiazydowych leków moczopędnych. Indapamid hamuje wchłanianie zwrotne sodu w części korowej nerek. Powoduje to zwiększenie wydalania sodu i chlorków w moczu, oraz w mniejszym stopniu wydalanie potasu i magnezu, zwiększając w ten sposób wytwarzanie moczu i działając przeciwnadciśnieniowo.

Amlodypina

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny (powolny antagonista kanału wapniowego lub antagonista wapnia) i hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia szczególnie do mięśni gładkich naczyń. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny polega na bezpośrednim działaniu rozkurczającym na mięśnie gładkie naczyń.

Bisoprolol

Bisoprolol jest wysoce selektywnym lekiem blokującym adrenergiczne receptory beta1, pozbawionym wewnętrznej aktywności stymulującej układ współczulny. Wykazuje jedynie niewielkie powinowactwo do receptorów beta2 mięśni gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych oraz do receptorów beta2 związanych z regulacją metabolizmu. Z tego względu, na ogół bisoprolol nie wpływa na opór dróg oddechowych i efekty metaboliczne zależne od receptorów beta2. Jego selektywność względem receptorów beta1 wykracza daleko poza zakres dawek terapeutycznych.

Zmniejszenie częstości akcji serca i siły skurczu prowadzące do zmniejszenia pojemności minutowej serca jest proponowane jako mechanizm działania leżący u podstaw działania przeciwnadciśnieniowego beta-adrenolityków. Obserwowane zmniejszenie aktywności reninowej osocza ma również działanie przeciwnadciśnieniowe.

Zawartość kapsułki

Tabletka(i) z peryndoprylem z argininą i indapamidem

Rdzeń tabletki:

• Wapnia węglan
• Skrobia żelowana, kukurydziana
• Celuloza mikrokrystaliczna
• Kroskarmeloza sodowa
• Magnezu stearynian
• Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka tabletki:

• Glicerol
• Hypromeloza 2910, 6 cP
• Makrogol 6000
• Magnezu stearynian
• Tytanu dwutlenek (E 171)

Granulki powlekane o natychmiastowym uwalnianiu z bisoprololu fumaranem oraz granulki powlekane o natychmiastowym uwalnianiu z amlodypiny bezylanem

• Celuloza mikrokrystaliczna, ziarenka
• Hypromeloza 2910, 6 cP
• Talk

Skład kapsułki

• Żelatyna
• Tytanu dwutlenek (E 171)
• Błękit brylantowy FCF (E 133)

Skład tuszu

• Szelak
• Glikol propylenowy
• Amonowy wodorotlenek stężony
• Żelaza tlenek czarny (E 172)
• Potasu wodorotlenek

Nie dotyczy.

3 lata

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.