Ravicti

Każdy mililitr płynu zawiera 1,1 g glicerolu fenylomaślanu. Odpowiada to gęstości 1,1 g/ml.

Płyn doustny

Płyn przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego.

Produkt leczniczy RAVICTI jest wskazany do stosowania przewlekłego jako terapia wspomagająca u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, w tym niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej I (ang. carbamoyl phosphate synthetase, CPS), karbamoilotransferazy ornitynowej (ang. ornithine carbamoyltransferase, OTC), syntetazy argininobursztynianowej (ang. argininosuccinate synthetase, ASS), liazy argininobursztynianowej (ang. arininosuccinate lyase, ASL), arginazy I (ARG) i translokazy ornitynowej (tzw. zespół hiperamonemia-hiperornitynemia- homocytrulinemia [HHH]), których nie można skutecznie leczyć tylko poprzez ograniczenie spożycia białka lub suplementację aminokwasów.

Produkt leczniczy RAVICTI należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją (np. niezbędnych aminokwasów, argininy, cytruliny, suplementów kalorycznych niezawierających białka).

Leczenie produktem leczniczym RAVICTI powinno być nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego.

Dawkowanie

Produkt leczniczy RAVICTI należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementami diety (np. niezbędnymi aminokwasami, argininą, cytruliną, suplementami kalorycznymi niezawierającymi białka), zależnie od dziennego spożycia białka w diecie, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju.

Dawkę dobowa należy dostosować indywidualnie w zależności od stopnia, w jakim pacjent toleruje białko oraz od wymaganego dobowego spożycia białka w diecie.

Pacjenci mogą wymagać leczenia produktem RAVICTI przez całe życie, chyba że zostanie podjęta decyzja o przeprowadzeniu ortotopowego przeszczepu wątroby.

Dorośli i dzieci

Zalecana dawka u pacjentów, u których nie stosowano kwasu fenylomasłowego i pacjentów przestawianych z sodu fenylomaślanu lub iniekcji sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu na RAVICTI jest inna.

Zalecana całkowita dawka dobowa produktu RAVICTI obliczana jest na podstawie powierzchni ciała i znajduje się w zakresie od 4,5 ml/m 2 /dobę do 11,2 ml/m 2 /dobę (5,3 g/m 2 /dobę do 12,4 g/m 2 /dobę), z uwzględnieniem tego, co następuje:

Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku lub karmienia (np. trzy do sześciu razy na dobę). Każdą dawkę należy zaokrąglić w górę do najbliższego 0,1 ml w przypadku pacjentów w wieku poniżej 2 lat oraz 0,5 ml w przypadku pacjentów w wieku 2 lat i starszych.

Zalecana dawka początkowa u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej fenylomaślanu

• 8,5 ml/m 2 /dobę (9,4 g/m 2 /dobę) u pacjentów o powierzchni ciała poniżej 1,3 m 2
• 7 ml/m 2 /dobę (8 g/m 2 /dobę) u pacjentów o powierzchnia ciała większej lub równej 1,3 m 2

Początkowa dawka produktu RAVICTI u pacjentów, u których stosowano wcześniej sodu fenylomaślan

Pacjenci, którzy stosowali wcześniej sodu fenylomaślan powinni otrzymywać dawkę leku RAVICTI, która zawiera taką samą ilość kwasu fenylomasłowego. Sposób przeliczania:

• Całkowita dawka dobowa leku RAVICTI (ml) = całkowita dawka dobowa sodu fenylomaślanu w tabletkach (g) x 0,86
• Całkowita dawka dobowa leku RAVICTI (ml) = całkowita dawka dobowa sodu fenylomaślanu w proszku (g) x 0,81

Początkowa dawka produktu RAVICTI u pacjentów, u których stosowano wcześniej iniekcje sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu

Po osiągnięciu stabilności, wraz z doprowadzeniem do normy stężenia amoniaku pacjenci, u których stosowano wcześniej sodu fenylooctan/sodu benzoesan, powinni otrzymywać dawkę produktu leczniczego RAVICTI z górnego zakresu dawek leczniczych (11,2 ml/m 2 /dobę), przy czym należy wykonywać oznaczenia stężenia amoniaku w osoczu w celu ustalania dalszego dawkowania.

Zalecany schemat dobowy 8,5 ml/m 2 /dobę - 11,2 ml/m 2 /dobę przez okres do 24 godzin dla pacjentów ustabilizowanych, bez dalszego występowania hiperamonemii wygląda następująco:

• Krok 1: 100% dawki sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu oraz 50% dawki produktu leczniczego RAVICTI przez 4–8 godzin;
• Krok 2: 50% dawki sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu oraz 100% dawki produktu leczniczego RAVICTI przez 4–8 godzin;
• Krok 3: odstawienie sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu oraz kontynuowanie stosowania pełnej dawki produktu leczniczego RAVICTI zgodnie ze schematem karmienia przez 4-8 godzin.

Dane dotyczące właściwości farmakodynamicznych i farmakokinetycznych w tej grupie wiekowej, patrz punkty 5.1 i 5.2.

Dostosowanie dawki i monitorowanie leczenia u dorosłych i dzieci

Dawkę dobowa należy dostosować indywidualnie, zgodnie z szacowaną zdolnością pacjenta do syntezy mocznika, jeżeli pacjent w ogóle jest do niej zdolny oraz z uwzględnieniem tolerancji białka i dziennego spożycia białka, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Około 16% masy białka spożywanego w diecie stanowi azot. Uwzględniając, że około 47% azotu zawartego w diecie jest usuwane z organizmu w postaci produktów odpadowych, a około 70% podawanego kwasu 4- fenylomasłowego zostaje przekształcone do fenyloacetyloglutaminy i jest usuwane wraz z moczem, wyjściowa szacowana dawka glicerolu fenylomaślanu na dobę to 0,6 ml glicerolu fenylomaślanu na każdy gram białka spożytego w diecie w ciągu 24 godzin, przy założeniu, że cały usuwany azot zostanie związany przez glicerolu fenylomaślan i wydzielony jako fenyloacetyloglutamina (phenylacetylglutamine, PAGN).

Dostosowanie dawki w oparciu o stężenie amoniaku w osoczu

Dawkę glicerolu fenylomaślanu należy dostosować w taki sposób, aby stężenie amoniaku w osoczu na czczo było niższe niż połowa górnej granicy normy (GGN) u pacjentów w wieku 6 lat i starszych.

U niemowląt i małych dzieci (na ogół w wieku poniżej 6 lat), gdzie zmierzenie stężenia amoniaku na czczo jest niepewne ze względu na częste karmienia, wynik pierwszego pomiaru stężenia amoniaku przeprowadzanego rano powinien być poniżej GGN.

Dostosowywanie dawki w oparciu o stężenie fenyloacetyloglutaminy w moczu

Przy dostosowywaniu dawki glicerolu fenylomaślanu i ocenie przestrzegania zaleceń przez pacjenta można wykorzystać pomiar stężenia fenyloacetyloglutaminy w moczu. Każdy gram fenyloacetyloglutaminy wydalanej z moczem w ciągu 24 godzin odpowiada ilości usuwanego azotu pochodzącego z 1,4 grama białka zawartego w diecie. Jeśli ilość wydalanej z moczem fenyloacetyloglutaminy jest niewystarczająca do pokrycia dziennej dawki białka przyjmowanego w diecie i stężenie amoniaku na czczo jest wyższe niż połowa zalecanej GGN, dawkę glicerolu fenylomaślanu należy zwiększyć. Czynnikiem warunkującym zakres zwiększenia dawki powinna być ilość białka przyjmowanego w diecie, która nie została pokryta, oszacowana według oznaczonego stężenia fenyloacetyloglutaminy w moczu w ciągu 24 godzin i szacunkowej dawki glicerolu fenylomaślanu potrzebnej na gram białka zawartego w diecie.

Spadek stężenia fenyloacetyloglutaminy w moczu poniżej następujących wartości może wskazywać na niewłaściwe przyjmowanie produktu leczniczego lub brak stosowania się do zaleceń:

• 9 000 mikrogramów (μg)/ml w przypadku pacjentów w wieku poniżej 2 lat
• 7 000 mikrogramów (μg)/ml w przypadku pacjentów w wieku 2 lat i powyżej i o powierzchni ciała mniejszej lub równej 1,3
• 5 000 mikrogramów (μg)/ml w przypadku pacjentów w wieku 2 lat i powyżej i o powierzchni ciała większej niż 1,3

Jeśli stężenie fenyloacetyloglutaminy w moczu spadnie poniżej tych wartości, należy dokonać oceny stosowania się pacjenta do zaleceń i (lub) skuteczności wybranej drogi podawania produktu leczniczego (np. poprzez sondę) i rozważyć zwiększenie dawki glicerolu fenylomaślanu u pacjentów stosujących się do zaleceń, w celu osiągnięcia optymalnej kontroli stężenia amoniaku (w granicach normy u pacjentów w wieku poniżej 2 lat i mniej niż połowa GGN na czczo u pacjentów starszych).

Dostosowanie dawki w zależności od stężenia fenylooctanu i fenyloacetyloglutaminy w osoczu

Objawami toksyczności kwasu fenylooctowego mogą być nudności, ból głowy, ospałość, splątanie lub senność przy braku wysokiego stężenia amoniaku lub współistniejącej choroby (patrz punkt 4.4, toksyczność kwasu fenylooctowego). W związku z tym pomiar stężenia kwasu fenylooctowego i fenyloacetyloglutaminy w osoczu może być pomocny przy ustalaniu dawki. Obserwowano, że stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu (oba mierzone w mikrogramach/ml) jest na ogół mniejszy niż 1 u pacjentów, u których nie dochodzi do kumulacji kwasu fenylooctowego. U pacjentów, u których stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy jest większy niż 2,5, dalsze zwiększanie dawki glicerolu fenylomaślanu może nie powodować zwiększenia wytwarzania fenyloacetyloglutaminy, nawet jeśli stężenie kwasu fenylooctowego w osoczu wzrasta, ze względu na wysycenie reakcji sprzęgania. W takich przypadkach zwiększenie częstości dawkowania może prowadzić do niższego stężenia kwasu fenylooctowego w osoczu i zmniejszenia stosunku stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy. Stężenie amoniaku należy ściśle monitorować przy zmianie dawki glicerolu fenylomaślanu.

Niedobór syntetazy N-acetyloglutaminianowej (N-acetylglutamate synthase, NAGS) i CYTRYNY (cytrulinemia typu 2)

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego RAVICTI w leczeniu pacjentów z niedoborem syntetazy N-acetyloglutaminianowej (NAGS) i CYTRYNY (cytrulinemia typu 2).

Dzieci i młodzież

Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u dorosłych.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę należy przyjąć zaraz po zauważeniu pominięcia. Jeśli jednak zgodnie z rozkładem przyjęcie kolejnej zaplanowanej dawki wypada w czasie następnych 2 godzin u pacjentów dorosłych lub w czasie 30 minut u dzieci, wówczas nie należy przyjmować pominiętej dawki i kontynuować zwykły rozkład dawkowania. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Populacje szczególne

Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze)

Badania kliniczne produktu leczniczego RAVICTI nie obejmowały wystarczającej liczby uczestników w wieku 65 lat i starszych, aby można było określić, czy odpowiadają oni na leczenie w inny sposób niż młodsi uczestnicy. Ogólnie rzecz biorąc, przy określeniu dawki dla pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność, zwykle zaczynając od dolnej granicy zakresu dawkowania, co odzwierciedla większą częstość pogorszenia się czynności wątroby, nerek lub czynności serca, oraz choroby współistniejące lub leczenie innym produktem leczniczym.

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ reakcja przemiany kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy zachodzi w wątrobie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może występować mniejsza zdolność przemiany i wyższe stężenie kwasu fenylooctowego w osoczu oraz zwiększony stosunek kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy. W związku z tym dawkę u dorosłych i dzieci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozpocząć od najniższego zalecanego zakresu dawkowania (4,5 ml /m 2 /dobę) i utrzymać najniższą dawkę niezbędną do zachowania kontroli stężenia amoniaku u pacjenta. Stosunek kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu powyżej 2,5 może wskazywać na nasycenie wydajności reakcji przemiany kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy i konieczność zmniejszenia dawki lub zwiększenia częstości podawania kolejnych dawek. Stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu może być pomocny przy monitorowaniu dawki. (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego oraz z zaburzeniami czynności nerek; bezpieczeństwo stosowania glicerolu fenylomaślanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest nieznane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego RAVICTI u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Leczenie u takich pacjentów najlepiej rozpoczynać i prowadzić, stosując najniższą dawkę niezbędną do kontrolowania stężenia amoniaku we krwi.

Sposób podawania

Podanie doustne lub do przewodu pokarmowego.

Produkt leczniczy RAVICTI powinien być przyjmowany wraz z posiłkami i podawany bezpośrednio do ust z użyciem strzykawki doustnej. Produkt leczniczy nie powinien być dodawany ani mieszany z dużą ilością innych płynów, ponieważ glicerolu fenylomaślan jest cięższy niż woda, co może prowadzić do podania niepełnej dawki. Przeprowadzono badania zgodności (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy RAVICTI można dodawać do małej ilości przecieru jabłkowego, ketchupu lub puree z dynii i należy wykorzystać w ciągu 2 godzin, jeżeli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (25°C).

Ten produkt leczniczy można dodawać do odżywek leczniczych (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree i Citrulline) i wykorzystać w ciągu 2 godzin, jeżeli jest przechowywany w temperaturze 25°C, lub w ciągu 24 godzin, jeżeli jest przechowywany w lodówce.

Pacjentów należy poinformować, że strzykawki doustne z oznaczeniem CE kompatybilne z wbudowaną wkładką strzykawki w butelce o odpowiedniej wielkości do przepisanej objętości można otrzymać w aptece (patrz punkt 6.6).

Butelkę produktu leczniczego RAVICTI należy otwierać poprzez naciśnięcie zakrętki i obrócenie jej w lewo.

Końcówkę strzykawki doustnej należy umieścić we wkładce strzykawki i odwrócić butelkę do góry dnem ze strzykawką nadal umieszczoną w nasadce. Strzykawkę doustną należy następnie napełnić, odciągając tłok do tyłu, aż do napełnienia strzykawki przepisaną ilością produktu leczniczego.

Strzykawkę doustną należy postukać w celu usunięcia pęcherzyków powietrza, upewniając się, że jest ona napełniona odpowiednią ilością płynu. Płyn można połknąć ze strzykawki doustnej lub strzykawkę doustną można przymocować do gastrostomii lub zgłębnika nosowo-żołądkowego. Tę samą strzykawkę doustną należy stosować do wszystkich dawek przyjmowanych w ciągu dnia. Ważne jest, aby między kolejnymi podaniami dawki utrzymywać strzykawkę doustną w czystości i suchą.

Nie należy spłukiwać pomiędzy podawaniem kolejnych dawek strzykawki doustnej, ponieważ obecność wody powoduje degradację fenylomaślanu glicerolu. Po użyciu szczelnie zamknąć butelkę.

Po przyjęciu ostatniej dawki w danym dniu strzykawkę doustną należy wyrzucić.

Produkt leczniczy RAVICTI może być również podawany przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną wykonaną z silikonu medycznego z oznakowaniem CE u pacjentów, którzy nie są w stanie przyjąć produktu leczniczego doustnie.

Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące sposobu podawania i zgodności/stabilności w trakcie stosowania, patrz punkt 6.6.

Przygotowanie do podania przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną

Badania in vitro oceniające procent odzysku całkowitej dawki podanej poprzez sondę nosowo- żołądkową, nosowo-jelitową lub gastrostomijną wykazały, że odsetek odzyskanej dawki wynosi powyżej 99% dla dawki powyżej 1 ml i 70% dla dawki 0,5 ml. Pacjenci, którzy mogą połykać płyny, powinni przyjmować produkt leczniczy RAVICTI doustnie, nawet jeśli założono im sondę nosowo- żołądkową lub gastrostomijną. Jednakże u pacjentów, którzy nie mogą połykać płynów, sonda nosowo-żołądkowa lub gastrostomijną może być wykorzystywana do podawania leku RAVICTI w następujący sposób:

• do pobrania przepisanej dawki produktu leczniczego RAVICTI z butelki należy użyć strzykawki doustnej
• końcówkę strzykawki doustnej umieścić w końcówce gastrostomii/sondy nosowo-żołądkowej
• użyć tłoka strzykawki doustnej by podać produkt RAVICTI do sondy
• przepłukać jednorazowo sondę używając 10 ml wody lub preparatu medycznego i pozwolić cieczy spłynąć po podaniu.

Nie zaleca się podawania dawki 0,5 ml lub mniejszej za pomocą sondy nosowo-żołądkowej, gastrostomijnej lub nosowo-jelitowej, ze względu na niski odsetek odzyskanej dawki podczas podawania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną.
• Leczenie ostrej hiperamonemii.

Także w czasie leczenia glicerolu fenylomaślanem, u części pacjentów może wystąpić ostra hiperamonemia, w tym encefalopatia hiperamonemiczna.

Zmniejszenie wchłaniania fenylomaślanu występuje u pacjentów z niewydolnością trzustki lub z zaburzeniami wchłaniania jelitowego

Zewnątrzwydzielnicze enzymy trzustkowe powodują hydrolizę glicerolu fenylomaślanu w jelicie cienkim, oddzielając aktywny fragment cząsteczki, fenylomaślan, od glicerolu. Proces ten umożliwia wchłanianie fenylomaślanu do krwiobiegu. Mała ilość lub brak enzymów trzustkowych, albo choroba jelit skutkująca zaburzeniem wchłaniania tłuszczów może spowodować obniżenie lub brak trawienia glicerolu fenylomaślanu lub też obniżenie lub brak wchłaniania fenylomaślanu i gorszą kontrolę stężenia amoniaku w osoczu. Stężenie amoniaku należy ściśle monitorować u pacjentów z niewydolnością trzustki lub zaburzeniami wchłaniania jelitowego.

Neurotoksyczność

U pacjentów z nowotworem, którzy otrzymali kwas fenylooctowy dożylnie, zgłaszano odwracalne objawy kliniczne wskazujące na neurotoksyczność (np. nudności, wymioty, senność) związaną ze stężeniem fenylooctanu w zakresie 499–1285 mikrogramów/ml. Choć podobnych obserwacji nie odnotowano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, należy podejrzewać wysokie stężenie kwasu fenylooctowego u pacjentów (w szczególności u dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy) z niewyjaśnioną sennością, splątaniem, nudnościami i letargiem, u których stwierdzono prawidłowe lub niskie stężenie amoniaku.

Jeśli objawy takie jak wymioty, nudności, bóle głowy, senność, splątanie lub ospałość występują przy braku wysokiego stężenia amoniaku lub innych chorób współistniejących, należy zmierzyć stężenie kwasu fenylooctowego w osoczu oraz stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu i jeżeli stężenie kwasu fenylooctowego przekracza 500 mikrogramów/ml oraz stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu przekracza 2,5, należy rozważyć zmniejszenie dawki glicerolu fenylomaślanu lub zwiększenie częstości podawania dawek w ciągu doby.

Monitorowanie i badania laboratoryjne

Dawkę dobową należy indywidualnie dostosować z uwzględnieniem ewentualnej szacunkowej zdolności do syntezy mocznika, profilu aminokwasowego, tolerancji białka i dziennego spożycia białka w diecie, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Podawanie preparatów uzupełniających dietę w aminokwasy może być niezbędne do utrzymania prawidłowego stężenia niezbędnych aminokwasów i aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach. Dalsze dostosowywanie dawki może być oparte na monitorowaniu stężenia amoniaku w osoczu, glutaminy, fenyloacetyloglutaminy w moczu i (lub) kwasu fenylooctowego i fenyloacetyloglutaminy w osoczu, oraz stosunku stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu (patrz punkt 4.2).

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na stężenie amoniaku

Kortykosteroidy

Stosowanie kortykosteroidów może powodować rozkład białek strukturalnych i zwiększenie stężenia amoniaku w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania glicerolu fenylomaślanu i kortykosteroidów należy ściśle monitorować stężenie amoniaku.

Kwas walproinowy i haloperydol

Podczas stosowania haloperydolu i kwasu walproinowego może dojść do hiperamonemii. Podczas stosowania haloperydolu lub kwasu walproinowego u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego należy ściśle monitorować stężenie amoniaku.

Probenecyd

Probenecyd może hamować wydalanie metabolitów glicerolu fenylomaślanu przez nerki, w tym fenyloacetyloglutaminy.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

Ciąża

Produktu RAVICTI nie należy stosować w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania glicerolu fenylomaślanu, patrz punkt 4.6.

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność lipazy należy prowadzić ostrożnie, ponieważ lipaza trawienna hydrolizuje glicerolu fenylomaślan do kwasu fenylomasłowego i glicerolu. Może to być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia interakcji między produktem leczniczym a inhibitorami lipazy i lipazą podawaną w ramach enzymatycznej terapii zastępczej trzustki.

Nie można wykluczyć potencjalnego wpływu na izoenzym CYP2D6, dlatego zalecana jest ostrożność w przypadku pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze będące substratami dla CYP2D6.

W badaniach in vivo glicerolu fenylomaślan lub jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas 4- fenylomasłowy, okazały się być słabymi induktorami enzymu CYP3A4. Ekspozycja na glicerolu

fenylomaślan in vivo spowodowała zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na midazolam o około 32% i zwiększenie ekspozycji na 1-hydroksy metabolit midazolamu, co wskazuje, że stabilne dawkowanie glicerolu fenylomaślanu skutkuje indukcją CYP3A4. Istnieje możliwość wystąpienia

interakcji glicerolu fenylomaślanu, będącego induktorem CYP3A4, z produktami metabolizowanymi przede wszystkim w szlaku CYP3A4. Dlatego efekty terapeutyczne lub stężenie metabolitów produktów leczniczych, w tym niektórych doustnych środków antykoncepcyjnych, które są substratami tego enzymu, mogą być zmniejszone i nie można zagwarantować ich pełnej skuteczności po podaniu w skojarzeniu z glicerolu fenylomaślanem.

Inne produkty lecznicze, takie jak kortykosteroidy, kwas walproinowy, haloperydol i probenecyd, mogą potencjalnie wpływać na stężenie amoniaku, patrz punkt 4.4.

Badano u ludzi wpływ fenylomaślanu glicerolu na izoenzym (CYP) 2C9 cytochromu P450 oraz możliwości interakcji z celekoksybem, nie obserwując żadnych dowodów interakcji.

Wpływ glicerolu fenylomaślanu na inne izoenzymy CYP nie był badany u ludzi i nie można go wykluczyć.

Badania zgodności wykazały chemiczną i fizyczną stabilność glicerolu fenylomaślanu przyjmowanego wraz z następującymi środkami spożywczymi i suplementami diety, spożywanymi zazwyczaj przez chorych z zaburzeniami cyklu mocznikowego: przecier jabłkowy, ketchup, puree z dynii, pięć odżywek leczniczych (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree i Citrulline) (patrz punkt 4.2).

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Stosowaniu leku RAVICTI u kobiet w wieku rozrodczym musi towarzyszyć stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania glicerolu fenylomaślanu u kobiet w okresie ciąży.

Glicerolu fenylomaślan nie powinien być stosowany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia fenylomaślanem glicerolu, patrz punkt 4.4.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy glicerolu fenylomaślan/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie glicerolu fenylomaślanu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Produkt leczniczy RAVICTI może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ terapia glicerolu fenylomaślanem może wywoływać zawroty głowy lub ból głowy (patrz punkt 4.8). Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, gdy występują takie działania niepożądane.

Kwas fenylooctowy, aktywny metabolit glicerolu fenylomaślanu, może być odpowiedzialny za pojawienie się objawów przedmiotowych i podmiotowych neurotoksyczności (patrz punkt 4.4) i może kumulować się u pacjentów, którzy przedawkują produkt. W przypadku przedawkowania należy przerwać podawanie produktu leczniczego i rozpocząć monitorowanie pacjenta w poszukiwaniu ewentualnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych.

Mechanizm działania

Glicerolu fenylomaślan jest produktem leczniczym wiążącym azot. Jest to trigliceryd zawierający 3 cząsteczki kwasu 4-fenylomasłowego związane ze szkieletem glicerolu.

Zaburzenia cyklu mocznikowego to dziedziczne niedobory enzymów lub transporterów niezbędnych do syntezy mocznika z amoniaku (NH 3 , NH 4+ ). Brak tych enzymów lub transporterów powoduje nagromadzenie się we krwi i mózgu pacjentów amoniaku w toksycznym stężeniu. Glicerolu fenylomaślan jest hydrolizowany przez lipazy trzustkowe, co skutkuje wytworzeniem kwasu 4- fenylomasłowego, który jest przekształcany poprzez beta-utlenianie do kwasu fenylooctowego, aktywnego fragmentu cząsteczki glicerolu fenylomaślanu. Kwas fenylooctowy jest sprzęgany z glutaminą (która zawiera 2 atomy azotu) poprzez acetylację w wątrobie i nerkach, tworząc fenyloacetyloglutaminę, która jest wydalana przez nerki. Z molarnego punktu widzenia, fenyloacetyloglutamina, podobnie jak mocznik, zawiera 2 mole azotu i stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu.

Nie zawiera.

Nie dotyczy.

2 lata

Po pierwszym otwarciu butelki produkt leczniczy musi zostać wykorzystany w ciągu 14 dni, a butelkę wraz z zawartością należy wyrzucić, nawet jeżeli nie będzie opróżniona.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.