Reblozyl

Reblozyl 25 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera 25 mg luspaterceptu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 50 mg luspaterceptu.

Reblozyl 75 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera 75 mg luspaterceptu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 50 mg luspaterceptu.

Luspatercept jest wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO) za pomocą technologii rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania płynu do wstrzykiwań).

Biały lub białawy liofilizowany proszek.

Produkt leczniczy Reblozyl jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu niedokrwistości zależnej od transfuzji z powodu zespołów mielodysplastycznych (ang. myelodysplastic syndromes, MDS) o ryzyku bardzo niskim, niskim i średnim (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Reblozyl jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z niedokrwistością związaną z β-talasemią zależną od transfuzji i niezależną od transfuzji (patrz punkt 5.1).

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w leczeniu chorób hematologicznych.

Dawkowanie

Przed każdorazowym podaniem produktu leczniczego Reblozyl należy ocenić stężenie hemoglobiny (Hb) pacjentów. Jeśli przed podaniem dawki zostanie przeprowadzona transfuzja czerwonych krwinek, na potrzeby dawkowania należy wziąć pod uwagę stężenie Hb sprzed transfuzji.

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Reblozyl to 1 mg/kg raz na 3 tygodnie.

• Zespoły mielodysplastyczne

Zalecany pożądany zakres stężenia Hb wynosi od 10 g/dl do 12 g/dl. Sposób zwiększania dawki w przypadku niewystarczającej odpowiedzi jest przedstawiony poniżej.

Tabela 1.: Zwiększanie dawki w przypadku niewystarczającej odpowiedzi Dawka 1 mg/kg Zwiększenie dawki

Zwiększanie dawki nie powinno następować częściej niż co 6 tygodni (2 podania) i nie powinno przekraczać maksymalnej dawki wynoszącej 1,75 mg/kg co 3 tygodnie. Nie należy zwiększać dawki bezpośrednio po opóźnieniu przyjęcia dawki.

W przypadku pacjentów, u których stężenie Hb przed podaniem dawki będzie wynosić >9 g/dl i którzy jeszcze nie osiągnęli niezależności od transfuzji, może być wymagane zwiększenie dawki wedle uznania lekarza. Nie można wykluczyć ryzyka, że w przypadku jednoczesnego stosowania transfuzji, stężenie Hb wzrośnie do poziomu wyższego niż stężenie docelowe.

Jeśli u pacjenta nastąpi utrata odpowiedzi (tj. niezależności od transfuzji), dawka powinna zostać zwiększona o jeden poziom dawki (patrz tabela 2.).

• β-talasemia zależna od transfuzji

W przypadku pacjentów, u których nie nastąpi odpowiedź, definiowana jako zmniejszenie zależności od transfuzji czerwonych krwinek o co najmniej jedną trzecią po podaniu ≥2 kolejnych dawek (6 tygodni) w dawce początkowej wynoszącej 1 mg/kg, dawka powinna zostać zwiększona do 1,25 mg/kg. Dawki nie należy zwiększać do wartości powyżej maksymalnej dawki wynoszącej 1,25 mg/kg co 3 tygodnie.

Jeśli u pacjenta nastąpi utrata odpowiedzi (zależność od transfuzji czerwonych krwinek ponownie się zwiększy po początkowej odpowiedzi), dawka powinna zostać zwiększona o jeden poziom dawki (patrz tabela 3.).

• β-talasemia niezależna od transfuzji

U pacjentów, u których nie wystąpi odpowiedź lub odpowiedź nie będzie się utrzymywać, definiowana jako zwiększenie wyjściowego stężenia Hb przed rozpoczęciem leczenia o ≥1 g/dl, po podaniu ≥2 kolejnych dawek (6 tygodni) przy tym samym poziomie dawki (przy braku transfuzji, tj. co najmniej 3 tygodnie po ostatniej transfuzji), dawkę należy zwiększyć o jeden poziom dawki (patrz tabela 3.). Dawka nie powinna przekraczać maksymalnej dawki wynoszącej 1,25 mg/kg co 3 tygodnie.

Zwiększenie do następnego poziomu dawki

Zwiększenie do następnego poziomu dawki biorąc pod uwagę aktualną dawkę przedstawiono poniżej.

Tabela 2.: Zwiększenie do następnego poziomu dawki w przypadku MDS Aktualna dawka Zwiększona dawka

Tabela 3.: Zwiększenie do następnego poziomu dawki w przypadku β-talasemii Aktualna dawka Zwiększona dawka

• Dotyczy tylko β-talasemii niezależnej od transfuzji.

Zmniejszenie dawki i opóźnione podanie dawki

W przypadku zwiększenia stężenia Hb o wartość >2 g/dl w ciągu 3 tygodni przy braku transfuzji w porównaniu z wartością Hb przy poprzedniej dawce, dawka produktu leczniczego Reblozyl powinna zostać zmniejszona o jeden poziom dawki.

Jeśli stężenie Hb wynosi ≥ 12 g/dl przy braku transfuzji przez co najmniej 3 tygodnie, podanie dawki powinno zostać opóźnione do momentu, aż stężenie Hb osiągnie wartość ≤11 g/dl.

W przypadku towarzyszącego szybkiego wzrostu stężenia Hb (>2 g/dl w ciągu 3 tygodni przy braku transfuzji) w porównaniu z wartością Hb przy poprzedniej dawce, należy rozważyć zmniejszenie dawki do jednego poziomu w dół po podaniu dawki z opóźnieniem.

Nie należy zmniejszać dawki poniżej 0,8 mg/kg (w przypadku MDS lub β-talasemii zależnej od transfuzji) i poniżej 0,6 mg/kg (w przypadku β-talasemii niezależnej od transfuzji).

Poniżej przedstawiono zmniejszenie dawki podczas leczenia luspaterceptem.

Tabela 4.: Zmniejszenie dawki w przypadku MDS Aktualna dawka Zmniejszona dawka

Tabela 5.: Zmniejszenie dawki w przypadku β-talasemii Aktualna dawka Zmniejszona dawka

• Dotyczy tylko β-talasemii niezależnej od transfuzji.

Modyfikacja dawki z powodu działań niepożądanych

Zalecenia dotyczące przerwania lub zmniejszenia dawki w przypadku działań niepożądanych związanych z leczeniem luspaterceptem przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6.: Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki Działania niepożądane związane z leczeniem* Zalecenia dotyczące dawkowania

• Stopień 1.: łagodne; stopień 2.: umiarkowane; stopień 3.: ciężkie; stopień 4.: zagrażające życiu.

Pominięcie dawek

W przypadku pominięcia lub opóźnienia w stosunku do zaplanowanego podania leku pacjentowi należy jak najszybciej podać produkt leczniczy Reblozyl, a dawkowanie powinno być kontynuowane zgodnie z zaleceniami, z odstępem co najmniej 3 tygodni pomiędzy dawkami.

Pacjenci, u których nastąpiła utrata odpowiedzi

Jeżeli u pacjentów nastąpi utrata odpowiedzi na leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Reblozyl, należy ocenić czynniki przyczynowe (np. epizod krwawienia). Jeżeli typowe przyczyny utraty odpowiedzi hematologicznej zostaną wykluczone, należy rozważyć zwiększenie dawki w sposób opisany powyżej dla konkretnego wskazania leczniczego (patrz tabela 2. i tabela 3.).

Przerwanie stosowania produktu leczniczego

Stosowanie produktu leczniczego Reblozyl należy przerwać, jeżeli u pacjenta nie nastąpi zmniejszenie zależności od transfuzji (u pacjentów z β-talasemią zależną od transfuzji), zwiększenie stężenia Hb w stosunku do wartości wyjściowej przy braku transfuzji (u pacjentów z β-talasemią niezależną od transfuzji) lub zmniejszenie zależności od transfuzji, w tym brak zwiększenia stężenia Hb w stosunku do wartości wyjściowej (u pacjentów z MDS) po 9 tygodniach leczenia (3 dawkach) przy maksymalnym poziomie dawki, jeżeli nie stwierdzono innych przyczyn wyjaśniających niepowodzenie odpowiedzi (np. krwawienie, zabieg chirurgiczny, inne choroby współistniejące) lub w przypadku wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki początkowej nie jest wymagane w przypadku produktu leczniczego Reblozyl (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z β-talasemią w wieku ≥60 lat.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dostosowanie dawki początkowej nie jest wymagane w przypadku pacjentów, u których stężenie bilirubiny całkowitej (BIL) wynosi > górnej granicy normy (GGN) i (lub) aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) wynosi <3 x GGN (patrz punkt 5.2).

Nie można sformułować konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania w przypadku pacjentów z AlAT lub AspAT ≥3 x GGN lub uszkodzeniem wątroby stopnia ≥3 wg CTCAE z powodu braku danych (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dostosowanie dawki początkowej nie jest wymagane w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym [indywidualny szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) od 30 do 89 ml/min].

Nie można sformułować konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (indywidualny współczynnik eGFR <30 ml/min) z powodu braku danych klinicznych (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w punkcie wyjściowym obserwowano większą ekspozycję (patrz punkt 5.2). W związku z tym pacjentów tych należy ściśle monitorować pod kątem działań niepożądanych i odpowiednio dostosować dawkę (patrz tabela 6.).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Reblozyl u dzieci i młodzieży we wskazaniu zespoły mielodysplastyczne oraz u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu β-talasemia nie jest właściwe. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Reblozyl u dzieci w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat we wskazaniu β-talasemia.

Dane niekliniczne znajdują się w punkcie 5.3.

Sposób podawania

Podanie podskórne.

Po rekonstytucji roztwór produktu leczniczego Reblozyl należy wstrzyknąć podskórnie w górną część ramienia, udo lub brzuch. Należy obliczyć dokładną całkowitą objętość sporządzonego roztworu wymaganego dla pacjenta i pobrać ją powoli z jednodawkowej fiolki/fiolek do strzykawki.

Zalecana maksymalna objętość produktu leczniczego w miejscu wstrzyknięcia to 1,2 ml. Jeśli wymagane jest podanie więcej niż 1,2 ml, całkowita objętość powinna zostać podzielona na oddzielne wstrzyknięcia o podobnej objętości i podawana w różne miejsca, stosując tę samą okolicę anatomiczną, ale po przeciwnej stronie ciała.

Jeśli wymagane są wielokrotne wstrzyknięcia, do każdego wstrzyknięcia podskórnego należy użyć nowej strzykawki i igły. Z fiolki należy podać nie więcej niż jedną dawkę.

Jeśli roztwór produktu leczniczego Reblozyl został schłodzony po rekonstytucji, należy go wyjąć z lodówki 15–30 minut przed wstrzyknięciem, aby umożliwić osiągnięcie temperatury pokojowej. Zwiększy to komfort wstrzyknięcia.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża (patrz punkt 4.6).
• Pacjenci wymagający leczenia w celu kontrolowania wzrostu nowotworów EMH (patrz punkt 4.4).

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

W przypadku pacjentów z β-talasemią zgłaszano zdarzenia zakrzepowo-zatorowe u 3,6% (8/223) pacjentów leczonych luspaterceptem w części badania przedrejestracyjnego prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów zależnych od transfuzji oraz u 0,7% (1/134) pacjentów w otwartej części badania przedrejestracyjnego u pacjentów niezależnych od transfuzji. Zgłoszone zdarzenia zakrzepowo-zatorowe obejmowały zakrzepicę żył głębokich, zakrzepicę żył wrotnych, zatorowość płucną, udar niedokrwienny i zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, wykonano splenektomię i występował u nich co najmniej jeden inny czynnik ryzyka wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego (np. trombocytoza lub towarzyszące stosowanie hormonalnej terapii zastępczej w wywiadzie). Wystąpienie zdarzenia zakrzepowo-zatorowego nie było skorelowane z podwyższonymi stężęniami Hb. Potencjalne korzyści związane z leczeniem luspaterceptem należy rozważyć w odniesieniu do potencjalnego ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z β-talasemią, u których wykonano splenektomię i u których występują inne czynniki ryzyka wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. Należy rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową według aktualnych wytycznych klinicznych w przypadku pacjentów z β-talasemią, w przypadku których występuje wyższe ryzyko.

W przypadku pacjentów z MDS zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłaszano u 3,9% (13/335) pacjentów leczonych luspaterceptem. Zgłoszone zdarzenia zakrzepowo-zatorowe obejmowały niedokrwienie mózgu i udar naczyniowy mózgu u 1,2% (4/335) pacjentów.

Wszystkie zdarzenia zakrzepowo-zatorowe występowały u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka (migotanie przedsionków, udar lub niewydolność serca i choroba naczyń obwodowych) i nie stwierdzono korelacji ze zwiększonym stężeniem Hb, liczbą płytek krwi lub nadciśnieniem tętniczym.

Pozaszpikowe nowotwory układu krwiotwórczego

U pacjentów z β-talasemią zależną od transfuzji pozaszpikowe nowotwory układu krwiotwórczego (ang. extramedullary haemopoiesis [EMH] masses) obserwowano u 3,2% (10/315) pacjentów leczonych luspaterceptem w badaniu przedrejestracyjnym i w długoterminowym badaniu obserwacyjnym. Objawy ucisku rdzenia kręgowego związane z nowotworami EMH wystąpiły u 1,9% (6/315) pacjentów leczonych luspaterceptem (patrz punkt 4.8).

U pacjentów z β-talasemią niezależną od transfuzji nowotwory EMH obserwowano u 6,3% (6/96) pacjentów leczonych luspaterceptem w badaniu przedrejestracyjnym. Objawy ucisku rdzenia kręgowego związane z nowotworami EMH wystąpiły u 1% (1/96) pacjentów leczonych luspaterceptem. W otwartej części badania nowotwory EMH obserwowano u 2 dodatkowych pacjentów, łącznie u 8/134 (6%) pacjentów (patrz punkt 4.8).

U pacjentów z nowotworami EMH może wystąpić nasilenie tych nowotworów i powikłań podczas leczenia. Objawy podmiotowe i przedmiotowe mogą się różnić w zależności od umiejscowienia anatomicznego. Pacjentów należy monitorować na początku i w trakcie leczenia pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych lub powikłań wynikających z nowotworów EMH i należy leczyć zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Leczenie luspaterceptem należy przerwać w przypadku poważnych powikłań związanych z nowotworami EMH.

Podwyższone ciśnienie krwi

W badaniach przedrejestracyjnych dotyczących MDS i β-talasemii u pacjentów leczonych luspaterceptem wykazano średni wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi o maksymalnie 5 mmHg w stosunku do wartości wyjściowej (patrz punkt 4.8).

Zwiększoną częstość występowania nadciśnienia tętniczego obserwowano w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia u pacjentów z β-talasemią niezależną od transfuzji leczonych luspaterceptem (patrz punkt 4.8).

Leczenie należy rozpocząć tylko wówczas, gdy ciśnienie krwi jest odpowiednio kontrolowane.

Ciśnienie krwi należy monitorować przed każdym podaniem luspaterceptu. Dawka luspaterceptu może wymagać dostosowania lub może być podana z opóźnieniem, a pacjentów należy leczyć z powodu nadciśnienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi (patrz tabela 6. w punkcie 4.2). W przypadku utrzymującego się nadciśnienia tętniczego lub zaostrzenia występującego wcześniej nadciśnienia należy ponownie ocenić potencjalne korzyści z leczenia produktem leczniczym Reblozyl.

Złamanie urazowe

U pacjentów z β-talasemią zależną od transfuzji złamania urazowe obserwowano u 0,4% (1/223) pacjentów leczonych luspaterceptem.

U pacjentów z β-talasemią niezależną od transfuzji złamania urazowe obserwowano u 8,3% (8/96) pacjentów leczonych luspaterceptem. Pacjentów należy poinformować o ryzyku złamania urazowego.

Substancje pomocnicze

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Zawartość polisorbatu 80

Produkt leczniczy zawiera 0,1 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce po 25 mg lub 0,3 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce po 75 mg, co odpowiada stężeniu 0,2 mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji. Jednoczesne stosowanie środków chelatujących żelazo nie miało wpływu na farmakokinetykę luspaterceptu.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Reblozyl i przez okres co najmniej 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Reblozyl należy wykonać test ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Reblozyl u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3).

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Reblozyl u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Reblozyl jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę, należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego Reblozyl.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy luspatercept lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Luspatercept wykryto w mleku karmiących samic szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na nieznane działania niepożądane luspaterceptu u noworodków lub niemowląt należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Reblozyl i przez okres 3 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki, lub czy przerwać leczenie produktem leczniczym Reblozyl, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Produkt leczniczy Reblozyl wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania podczas wykonywania tych czynności może być ograniczona z powodu ryzyka zmęczenia, zawrotów głowy pochodzenia błędnikowego, zawrotów głowy lub omdlenia (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy poinstruować pacjentów, aby zachowali ostrożność do momentu, aż poznają ewentualny wpływ na ich zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przedawkowanie luspaterceptu może spowodować wzrost wartości stężenia Hb powyżej pożądanej wartości. W przypadku przedawkowania leczenie luspaterceptem powinno zostać opóźnione do momentu, aż stężenie Hb osiągnie wartość ≤11 g/dl.

Mechanizm działania

Luspatercept, czynnik promujący dojrzewanie komórek erytroidalnych, jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym, które wiąże się z wybranymi ligandami białek z nadrodziny transformującego czynnika wzrostu-β (TGF-β). Luspatercept tłumi sygnalizację Smad2/3 przez wiązanie się ze specyficznymi ligandami endogennymi (np. GDF-11, aktywina B), co powoduje dojrzewanie komórek erytroidalnych poprzez wzrost i różnicowanie prekursorów erytroidalnych późnego stadium (normoblastów) w szpiku kostnym, przywracając w ten sposób efektywną erytropoezę. Sygnalizacja Smad2/3 jest nieprawidłowo wysoka w modelach schorzeń charakteryzujących się nieefektywną erytropoezą, takich jak MDS i β-talasemia, oraz w szpiku kostnym pacjentów z MDS.

Kwas cytrynowy jednowodny (E 330)

Sodu cytrynian (E 331)

Polisorbat 80 (E433)

Sacharoza

Kwas solny (do regulacji odczynu pH)

Sodu wodorotlenek (do regulacji odczynu pH)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Nieotwarta fiolka

5 lat.

Po rekonstytucji

W przypadku przechowywania w oryginalnym pojemniku wykazano, że trwałość chemiczna i fizyczna produktu leczniczego po rekonstytucji wynosi do 8 godzin w temperaturze pokojowej (≤ 25°C) lub do 24 godzin w temperaturze 2°C - 8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Nie należy przechowywać produktu przez dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C.

Nie zamrażać roztworu po rekonstytucji.

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.