Tolvaptan Sandoz

Tolvaptan Sandoz, 15 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 15 mg tolwaptanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka 15 mg zawiera około 38 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Tolvaptan Sandoz, 30 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 30 mg tolwaptanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka 30 mg zawiera około 77 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Tolvaptan Sandoz, 45 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 45 mg tolwaptanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka 45 mg zawiera około 115 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Tolvaptan Sandoz, 60 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 60 mg tolwaptanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka 60 mg zawiera około 153 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Tolvaptan Sandoz, 90 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 90 mg tolwaptanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka 90 mg zawiera około 230 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka

Tolvaptan Sandoz, 15 mg, tabletki

Biała do białawej, trójkątna (oś podłużna: 6 mm; oś poprzeczna: 6 mm), z wytłoczonym napisem „C6” po jednej stronie.

Tolvaptan Sandoz, 30 mg, tabletki

Biała do białawej, okrągła (średnica: 8 mm), z wytłoczonym napisem „C7” po jednej stronie.

Tolvaptan Sandoz, 45 mg, tabletki

Biała do białawej, kwadratowa (długość boku: 9 mm), z wytłoczonym napisem „C8” po jednej stronie.

Tolvaptan Sandoz, 60 mg, tabletki

Biała do białawej, beczułkowata (oś podłużna: 11 mm; oś poprzeczna: 7 mm), z wytłoczonym napisem „C9” po jednej stronie.

Tolvaptan Sandoz, 90 mg, tabletki

Biała do białawej, pięciokątna (oś podłużna: 11 mm; oś poprzeczna: 12 mm), z wytłoczonym napisem „C10” po jednej stronie.

Produkt Tolvaptan Sandoz jest wskazany do stosowania w celu spowolnienia postawania torbieli i progresji zaburzeń czynności nerek w autosomalnie dominującej postaci zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek (ADPKD, ang. autosomal dominant polycystic kidney disease) u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) w stadium od 1. do 4. w momencie rozpoczęcia leczenia, którzy wykazują szybki postęp choroby (patrz punkt 5.1).

Leczenie tolwaptanem musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w postępowaniu z ADPKD i w pełni świadomych zagrożeń związanych ze stosowaniem tolwaptanu (włącznie z toksycznym działaniem na wątrobę) oraz wymogów monitorowania (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Produkt Tolvaptan Sandoz należy podawać dwa razy na dobę w schemacie dawek podzielonych 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg lub 90 mg + 30 mg. Dawkę poranną należy przyjąć co najmniej 30 minut przed śniadaniem. Drugą dawkę można przyjmować razem z posiłkiem lub niezależnie od niego. Przy stosowaniu takich schematów dawek podzielonych całkowita dawka dobowa wynosi, odpowiednio, 60 mg, 90 mg lub 120 mg.

Stopniowe dostosowanie dawki

Dawka początkowa wynosi 60 mg tolwaptanu na dobę stosowanego w schemacie dawek podzielonych 45 mg + 15 mg (45 mg po przebudzeniu i przed śniadaniem oraz 15 mg 8 godzin później). Tę dawkę początkową należy zwiększyć do 90 mg tolwaptanu w schemacie dawek podzielonych (60 mg + 30 mg) na dobę, a następnie do docelowej dawki 120 mg tolwaptanu na dobę w schemacie podzielonym (90 mg + 30 mg), jeśli jest tolerowana, z zachowaniem co najmniej tygodniowych odstępów między kolejnymi zwiększeniami dawki. Dawkę należy zwiększać ostrożnie, aby nie dopuścić do złej tolerancji dużych dawek na skutek zbyt szybkiego zwiększania dawki leku.

W zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta dawkę można zmniejszyć. Pacjent powinien stosować tolwaptan w największej tolerowanej przez siebie dawce.

Celem dostosowania dawki jest możliwie całkowite i stałe zablokowanie aktywności wazopresyny wobec nerkowego receptora V2 z jednoczesnym zachowaniem akceptowalnej równowagi płynów (patrz punkt 4.4).

Zaleca się oznaczanie osmolalności moczu aby kontrolować, czy aktywność wazopresyny jest właściwie hamowana. Należy rozważyć okresowe kontrolowanie osmolalności osocza lub stężenia sodu w surowicy (aby obliczyć osmolarność osocza) i (lub) masy ciała, w celu kontroli ryzyka odwodnienia spowodowanego moczopędnym działaniem tolwaptanu w razie niewystarczającego spożycia wody przez pacjenta.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tolvaptan Sandoz w stadium 5. przewlekłej choroby nerek, w związku z czym leczenie tolwaptanem należy przerwać,

jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do stadium 5 (patrz punkt 4.4).

Leczenie musi być wstrzymane w razie niemożności picia lub ograniczenia dostępu do wody (patrz punkt 4.4).

Nie wolno przyjmować tolwaptanu razem z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). Należy pouczyć pacjentów o konieczności wypijania wystarczającej ilości wody lub innych napojów zawierających wodę (patrz punkt 4.4).

Dostosowanie dawki u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A

W przypadku pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5) dawki tolwaptanu należy zmniejszyć w następujący sposób:

Dostosowanie dawki u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A

W przypadku pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A dawki tolwaptanu należy zmniejszyć w następujący sposób:

Jeśli pacjent nie toleruje zmniejszonych dawek tolwaptanu, można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Podeszły wiek nie ma wpływu na stężenie tolwaptanu w osoczu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tolwaptanu u pacjentów z ADPKD w wieku powyżej 55 lat (patrz punkt 5.1).

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Tolwaptan jest przeciwwskazany u pacjentów z bezmoczem (patrz punkt 4.3).

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.

Nie przeprowadzono badań klinicznych obejmujących pacjentów ze wskaźnikami szybkości filtracji kłębuszkowej <10 mL/minutę ani pacjentów dializowanych. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (tzn. szacunkową szybkością filtracji kłębuszkowej [eGFR] <20) ryzyko uszkodzenia wątroby może być zwiększone; pacjentów takich należy uważnie obserwować w kierunku objawów toksycznego działania na wątrobę. Dane dotyczące pacjentów z wczesnym stadium 4. PChN są bardziej ograniczone, niż w przypadku pacjentów ze stadium 1., 2. lub 3. (patrz punkt 5.1). Dostępne są ograniczone dane w przypadku pacjentów w późnym 4. stadium PChN (eGFR <25 mL/minutę/1,73 m 2 ). Brak dostępnych danych dla pacjentów w stadium 5. PChN. Należy przerwać leczenie tolwaptanem, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do stadium 5. PChN (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia związane z leczeniem produktem Tolvaptan Sandoz. Takich pacjentów należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności i regularnie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4).

Produkt Tolvaptan Sandoz jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia wykazywali zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych i (lub) przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby spełniające kryteria przerwania leczenia tolwaptanem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tolwaptanu u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania tolwaptanu u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki należy połykać bez żucia i popić szklanką wody.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub na benzoazepinę lub pochodne benzoazepiny (patrz punkt 4.4);
• Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i (lub) przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby przed rozpoczęciem leczenia, które spełniają kryteria przerwania na stałe leczenia tolwaptanem (patrz punkt 4.4);
• Anuria;
• Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej;
• Hipernatremia;
• Pacjenci, którzy nie odczuwają pragnienia lub nie są w stanie zareagować na pragnienie;
• Ciąża (patrz punkt 4.6);
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Idiosynkratyczne toksyczne działanie na wątrobę

Tolwaptan związany jest z idiosynkratycznym zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej (AlAT i AspAT) we krwi, którym w rzadkich przypadkach towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (BT, ang. bilirubin-total).

Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania tolwaptanu w leczeniu ADPKD zgłoszono ostrą niewydolność wątroby wymagającą przeszczepienia wątroby.

W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z kontrolą placebo, obejmującym pacjentów z ADPKD, uszkodzenia komórek wątroby (określane jako zwiększenie aktywności AlAT >3 × GGN) zaczęły ujawniać się 3 do 14 miesięcy po rozpoczęciu leczenia; takie zwiększenie aktywności było odwracalne, a aktywność AlAT powracała do wartości <3 × GGN w ciągu 1 do 4 miesięcy. Chociaż te jednoczesne wzrosty aktywności były odwracalne po szybkim przerwaniu leczenia tolwaptanem, wskazują jednak na możliwość poważnego uszkodzenia wątroby.

Podobne zmiany, obserwowane podczas stosowania innych produktów leczniczych, związane są z ryzykiem nieodwracalnego i zagrażającego życiu uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8).

Lekarze przepisujący ten produkt muszą w pełni stosować się do wymaganych środków ostrożności wymienionych poniżej.

Aby zmniejszyć ryzyko poważnego i (lub) nieodwracalnego uszkodzenia wątroby wymagane jest wykonywanie badań krwi, w celu oznaczenia aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny, przed rozpoczęciem leczenia produktem Tolvaptan Sandoz, co miesiąc przez pierwsze 18 miesięcy leczenia, a następnie regularnie co 3 miesiące. Zaleca się jednoczesną obserwację w kierunku objawów mogących wskazywać na uszkodzenie wątroby (takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, dyskomfort w prawym górnym kwadrancie jamy brzusznej, wymioty, gorączka, wysypka, świąd, ciemny kolor moczu lub żółtaczka).

Jeśli przed leczeniem pacjent ma nieprawidłowe wartości AlAT, AspAT lub BT, które spełniają kryteria przerwania na stałe leczenia (patrz niżej), stosowanie tolwaptanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W razie stwierdzenia nieprawidłowych wyjściowych wartości tych parametrów, ale poniżej poziomu wymagającego trwałego przerwania leczenia, leczenie może być rozpoczęte tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad zagrożeniami; testy czynności wątroby należy przeprowadzać z większą częstością. Zaleca się konsultację hepatologa.

Przez pierwsze 18 miesięcy leczenia produkt Tolvaptan Sandoz można przepisywać tylko pacjentom, u których lekarz stwierdził czynność wątroby pozwalającą na dalsze leczenie.

W momencie wystąpienia podmiotowych lub przedmiotowych objawów uszkodzenia wątroby lub stwierdzenia klinicznie istotnego nieprawidłowego zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT podczas leczenia, należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu Tolvaptan Sandoz i powtórzyć jak najszybciej (optymalnie w ciągu od 48 godzin do 72 godzin) badania diagnostyczne obejmujące pomiary AlAT, AspAT, BT i fosfatazy alkalicznej (AP). Badania te należy powtarzać ze zwiększoną częstością do czasu stabilizacji lub ustąpienia danych objawów przedmiotowych i (lub) podmiotowych lub nieprawidłowości laboratoryjnych, w którym to momencie można wznowić leczenie produktem Tolvaptan Sandoz.

Aktualna praktyka kliniczna sugeruje wstrzymanie leczenia produktem Tolvaptan Sandoz w razie potwierdzenia utrzymującej się lub rosnącej aktywności aminotransferaz oraz całkowite odstawienie leku w razie znaczącego zwiększenia aktywności aminotransferaz i (lub) utrzymywania się klinicznych objawów uszkodzenia wątroby.

Zalecane kryteria trwałego przerwania leczenia obejmują:

• aktywność AlAT lub AspAT > 8 × GGN
• aktywność AlAT lub AspAT > 5 × GGN przez ponad 2 tygodnie
• aktywność AlAT lub AspAT > 3 × GGN oraz (BT > 2 × GGN lub wartość INR > 1,5)
• aktywność AlAT lub AspAT > 3 × GGN łącznie z utrzymującymi się, wyżej wymienionymi objawami uszkodzenia wątroby.

Jeśli aktywności AlAT i AspAT utrzymują się poniżej 3-krotności GGN, można z zachowaniem ostrożności kontynuować leczenie produktem Tolvaptan Sandoz w takiej samej lub zmniejszonej dawce, często kontrolując stan pacjenta, gdyż wydaje się, że u części pacjentów aktywność aminotransferaz stabilizuje się w miarę kontynuacji leczenia.

Dostęp do wody

Tolwaptan może spowodować działania niepożądane związane z utratą wody, takie jak pragnienie, wielomocz, nykturia i częstomocz (patrz punkt 4.8). W związku z tym pacjenci muszą mieć dostęp do wody (lub innych płynów zawierających wodę) i być w stanie pić wystarczające ilości tych płynów (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów, aby pili wodę lub inne napoje zawierające wodę przy pierwszych oznakach pragnienia, aby uniknąć nadmiernego pragnienia i odwodnienia.

Ponadto pacjent musi wypić od 1 do 2 szklanek płynu przed pójściem spać, niezależnie od odczuwanego pragnienia, i uzupełniać płyny w ciągu nocy po każdym epizodzie nykturii.

Odwodnienie

U pacjentów przyjmujących tolwaptan należy kontolować objętość wewnątrznaczyniową, gdyż leczenie tolwaptanem może prowadzić do ciężkiego odwodnienia stanowiącego czynnik ryzyka zaburzeń czynności nerek. Zaleca się uważną kontrolę masy ciała. Postępujące zmniejszanie się masy ciała może być wczesną oznaką postępującego odwodnienia. W razie stwierdzenia odwodnienia należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować konieczność przerwania leczenia tolwaptanem lub zmniejszenia jego dawki i zwiększenie podaży płynów. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami zaburzającymi prawidłowe pobieranie płynów lub zwiększającymi ryzyko utraty wody, np. w razie wymiotów lub biegunki.

Utrudnienie odpływu moczu

Należy zapewnić odpływ moczu. U pacjentów z częściowym utrudnieniem odpływu moczu, na przykład z rozrostem gruczołu krokowego lub zaburzeniami mikcji, istnieje większe ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu.

Równowaga wodno-elektrolitowa

U wszystkich pacjentów należy kontrolować zawartość wody i elektrolitów. Podawanie tolwaptanu powoduje obfite wydalenie wody z moczem i może spowodować odwodnienie oraz zwiększenie stężenia sodu w surowicy (patrz punkt 4.8); jest przeciwwskazane u pacjentów z hipernatremią (patrz punkt 4.3). W związku z tym przed i po rozpoczęciu leczenia tolwaptanem należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy i zawartość elektrolitów, oraz obserwować pacjenta w kierunku objawów zaburzeń elektrolitowych (np. zawroty głowy, omdlenie, kołatanie serca, splątanie, osłabienie, niepewny chód, wygórowanie odruchów, napady padaczkowe, śpiączka) w celu kontroli ewentualnego odwodnienia.

Podczas długotrwałego leczenia zawartość elektrolitów należy oznaczać co najmniej co trzy miesiące.

Nieprawidłowe stężenie sodu w surowicy

Przed rozpoczęciem leczenia tolwaptanem należy skorygować nieprawidłowe stężenie sodu w surowicy (hiponatremia lub hipernatremia).

Reakcja anafilaktyczna

W okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego i uogólnionej wysypki) po podaniu tolwaptanu.

Tego typu reakcje zdarzały się po pierwszym podaniu tolwaptanu. W trakcie leczenia pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją. Pacjentom, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na benzoazepiny lub pochodne benzoazepiny (np. benazepryl, koniwaptan, mesylan fenoldopamu lub mirtazapinę), może zagrażać ryzyko reakcji nadwrażliwości na tolwaptan (patrz punkt 4.3).

W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać podawanie tolwaptanu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Ponieważ nadwrażliwość stanowi

przeciwwskazanie (patrz punkt 4.3) nie wolno nigdy wznawiać leczenia po wystąpieniu reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej.

Cukrzyca

U pacjentów z cukrzycą z podwyższonym stężeniem glukozy (np. ponad 300 mg/dL) może wystąpić pseudohiponatremia. Taki stan należy wykluczyć przed leczeniem i podczas leczenia tolwaptanem.

Tolwaptan może powodować hiperglikemię (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia tolwaptanem pacjentów z cukrzycą. W szczególności dotyczy to pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2.

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego

Znanym efektem działania tolwaptanu jest zmniejszone wydalanie kwasu moczowego przez nerki.

W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z ADPKD, potencjalnie klinicznie istotne zwiększenie stężenia kwasu moczowego (ponad 10 mg/dL) stwierdzano częściej u pacjentów otrzymujących tolwaptan (6,2%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (1,7%). Działania niepożądane w postaci dny moczanowej zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących tolwaptan (28/961; 2,9%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (7/483; 1,4%).

Ponadto w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, zaobserwowano zwiększone zużycie allopurynolu i innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu dny moczanowej. Wpływ na stężenie kwasu moczowego w surowicy przypisuje się odwracalnym zmianom hemodynamicznym w obrębie nerek występującym w reakcji na wpływ tolwaptanu na osmolalność moczu; działanie takie może być znaczące klinicznie. Jednakże przypadki zwiększenia stężenia kwasu moczowego i (lub) dny moczanowej obserwowane w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo nie były poważne i nie prowadziły do przerwania leczenia. Należy oznaczyć stężenie kwasu moczowego przed rozpoczęciem leczenia tolwaptanem oraz podczas leczenia, gdy będzie to wskazane w oparciu o obserwowane objawy.

Wpływ tolwaptanu na szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR)

W badaniach obejmujących pacjentów z ADPKD zaobserwowano odwracalne zmniejszenie GFR na początku leczenia tolwaptanem.

Przewlekła choroba nerek

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tolwaptanu u pacjentów w późnym 4. stadium PChN (eGFR< 25 ml/min/1,73 m 2 ). Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów w 5. stadium PChN. Należy przerwać leczenie tolwaptanem, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do 5. stadium PChN.

Laktoza

Produkt Tolvaptan Sandoz zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę tolwaptanu

Inhibitory CYP3A

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. amprenawir, aprepitant, atazanawir, cyprofloksacyna, kryzotynib, darunawir/rytonawir, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, fosamprenawir, imatynib, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna) zwiększa narażenie na tolwaptan.

Jednoczesne podawanie tolwaptanu i ketokonazolu spowodowało zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) o 440% i zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia tolwaptanu w osoczu (C max ) 248%.

Jednoczesne stosowanie tolwaptanu i flukonazolu, umiarkowanego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie wartości AUC i C max tolwaptanu o, odpowiednio, 200% i 80%.

Jednoczesne podawanie tolwaptanu z sokiem grejpfrutowym, umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP3A, spowodowało dwukrotne zwiększenie maksymalnego stężenia tolwaptanu (C max ).

Zaleca się zmniejszenie dawki tolwaptanu u pacjentów przyjmujących umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.2). Pacjenci przyjmujący umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A muszą być leczeni z ostrożnością, zwłaszcza jeśli przyjmują takie inhibitory częściej niż raz na dobę.

Induktory CYP3A

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyna) zmniejsza narażenie na tolwaptan i jego skuteczność. Jednoczesne podawanie tolwaptanu z ryfampicyną zmniejsza C max i AUC tolwaptanu o około 85%. W związku z tym należy unikać jednoczesnego podawania tolwaptanu z silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenytoina, karbamazepina, ziele dziurawca).

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy

Nie ma danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania tolwaptanu i hipertonicznego roztworu chlorku sodu, doustnych produktów zawierających sód oraz produktów leczniczych, które zwiększają stężenie sodu w surowicy. Produkty lecznicze o dużej zawartości sodu, takie jak musujące produkty przeciwbólowe i niektóre produkty zawierające sód stosowane w leczeniu niestrawności, mogą również zwiększać stężenie sodu w surowicy. Jednoczesne stosowanie tolwaptanu z produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy może zwiększać ryzyko wystąpienia hipernatremii (patrz punkt 4.4) i w związku z tym nie jest zalecane.

Leki moczopędne

Nie badano intensywnie stosowania tolwaptanu w skojarzeniu z lekami moczopędnymi u pacjentów z ADPKD. Nie wydaje się, aby występowało działanie synergistyczne lub addytywne przy jednoczesnym stosowaniu tolwaptanu z diuretykami pętlowymi i tiazydowymi, jednakże każda z tych klas leków może prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzenia czynności nerek. W razie stwierdzenia odwodnienia lub zaburzeń czynności nerek należy podjąć odpowiednie działanie, które może obejmować konieczność przerwania stosowania lub zmniejszenia dawek tolwaptanu i (lub) leków moczopędnych oraz zwiększenie podaży płynów. Należy też ocenić inne możliwe przyczyny odwodnienia lub zaburzeń czynności nerek i podjąć odpowiednie działania.

Wpływ tolwaptanu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Substraty CYP3A

U zdrowych osób tolwaptan, substrat CYP3A, nie wywierał żadnego wpływu na stężenie w osoczu innych substratów CYP3A (np. warfaryny lub amiodaronu). Tolwaptan zwiększał 1,3 – 1,5-krotnie stężenie lowastatyny w osoczu. Nawet jeśli takie zwiększenie nie ma znaczenia klinicznego, to jednak wskazuje, że tolwaptan może potencjalnie zwiększać narażenie na substraty CYP3A4.

Substraty transporterów

Substraty glikoproteiny P: Badania in vitro wskazują, że tolwaptan jest substratem i konkurencyjnym inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym były zwiększone (1,3- krotne zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu [C max ] i 1,2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu [AUC τ ]) po jednoczesnym podawaniu z wielokrotnymi dawkami 60 mg tolwaptanu raz na dobę. W związku z tym pacjenci otrzymujący digoksynę lub inne substraty P-gp o wąskim zakresie terapeutycznym (np. dabigatran), jeśli stosują tolwaptan, muszą być leczeni z ostrożnością i oceniani pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych.

OATP1B1/OAT3/BCRP i OCT1: Badania in vitro wykazały, że tolwaptan lub jego metabolit związany z kwasem oksomasłowym mogą hamować transportery OATP1B1, OAT3, BCRP i OCT1.

Jednoczesne podawanie tolwaptanu (90 mg) z rozuwastatyną (5 mg), substratem BCRP, zwiększało wartości C max i AUC t rozuwastatyny o, odpowiednio, 54% i 69%. Jeśli substraty BCRP (np. sulfasalazyna) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych.

Podawanie rozuwastatyny (substrat OATP1B1) lub furosemidu (substrat OAT3) zdrowym ochotnikom z podwyższonym stężeniem metabolitu kwasu oksomasłowego w osoczu (inhibitor OATP1B1 i OAT3) nie miało istotnego znaczenia dla farmakokinetyki rozuwastatyny ani furosemidu.

Statyny, powszechnie stosowane w badaniu głównym III fazy dotyczącym tolwaptanu (np. rozuwastatyna i pitawastatyna), są substratami OATP1B1 lub OATP1B3, jednak w III fazie głównego badania dotyczącego tolwaptanu w leczeniu ADPKD nie zaobserwowano różnicy w profilu zdarzeń niepożądanych.

Jeśli substraty OCT1 (np. metformina) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych.

Moczopędne produkty lecznicze lub przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze o mechanizmie działania innym niż moczopędny

W badaniach obejmujących ADPKD nie mierzono standardowo ciśnienia krwi w pozycji stojącej.

W związku z tym nie można wykluczyć ryzyka niedociśnienia ortostatycznego/posturalnego spowodowanego interakcją farmakodynamiczną z tolwaptanem.

Jednoczesne podawanie z analogami wazopresyny

Oprócz działania na nerki powodującego utratę wody, tolwaptan może blokować naczyniowe receptory V2 wazopresyny uczestniczące w uwalnianiu czynników krzepnięcia (np. czynnika von Willebranda) z komórek śródbłonka. Dlatego działanie analogów wazopresyny, takich jak desmopresyna, może być osłabione u pacjentów stosujących je w celu zapobiegania lub ograniczania krwawienia i jednocześnie przyjmujących tolwaptan. Nie zaleca się podawania tolwaptanu razem z analogami wazopresyny.

Palenie tytoniu i spożywanie alkoholu

W wywiadzie z badań obejmujących pacjentów z ADPKD dane dotyczące palenia tytoniu lub spożywania alkoholu są zbyt ograniczone, aby ocenić ewentualny wpływ tych używek na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tolwaptanu w leczeniu ADPKD.

Ciąża

Brak wystarczających danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tolwaptanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania tolwaptanu u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Produkt Tolvaptan Sandoz jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt

4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tolwaptan przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały przenikanie tolwaptanu do mleka samic. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci.

Produkt Tolvaptan Sandoz jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Tolvaptan Sandoz wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę ryzyko sporadycznych zawrotów głowy, astenii lub zmęczenia.

W badaniach klinicznych zdrowych ochotników jednorazowe dawki doustne do 480 mg (czterokrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej) i wielokrotne dawki wynoszące do 300 mg na dobę podawane przez 5 dni były dobrze tolerowane. Nie ma swoistej odtrutki na zatrucie tolwaptanem. Można przewidywać, że przedmiotowe i podmiotowe objawy ostrego przedawkowania będą objawami nasilonego działania farmakologicznego, tj.: zwiększenie stężenia sodu w surowicy, wielomocz, pragnienie i odwodnienie/hipowolemia.

Nie obserwowano zgonów u szczurów i psów po podaniu pojedynczych doustnych dawek 2 000 mg/kg (maksymalna możliwa dawka). Pojedyncza dawka doustna 2 000 mg/kg była dawką śmiertelną u myszy, a objawy toksycznego działania u myszy obejmowały zmniejszenie aktywności lokomotorycznej, chwiejny chód, drżenie i hipotermię.

U pacjentów z podejrzeniem przedawkowania tolwaptanu zaleca się ocenę parametrów czynności życiowych, stężenia elektrolitów, EKG oraz stanu nawodnienia. Do czasu ustąpienia wydalania wolnej wody z moczem należy kontynuować odpowiednie uzupełnianie płynów i (lub) elektrolitów. Dializa może być nieskuteczna w eliminacji tolwaptanu z organizmu z powodu dużego powinowactwa do wiązania z białkami osocza u człowieka (> 98%).

Mechanizm działania

Tolwaptan jest antagonistą wazopresyny, który swoiście blokuje wiązanie wazopresyny argininowej (AVP) z receptorami V2 w dystalnym odcinku nefronu. Powinowactwo tolwaptanu do receptorów V2 u człowieka jest 1,8-krotnie większe niż naturalnej AVP.

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101)

Powidon (K29/32)

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Nie dotyczy.

2 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.