Topotecanum Accord

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku).

Każda fiolka o zawartości 1 ml koncentratu zawiera 1 ml topotekanu (w postaci chlorowodorku).

Każda fiolka o zawartości 4 ml koncentratu zawiera 4 ml topotekanu (w postaci chlorowodorku).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Klarowny, żółty roztwór wolny od widzialnych cząstek o pH w zakresie 1,5 do 2,5 i osmolarności w przybliżonym zakresie od 100 do 40 mOsm/l.

Topotekan stosowany w monoterapii jest wskazany do leczenia:

• pacjentek z rakiem jajnika z przerzutami, u których chemioterapia pierwszego lub kolejnego rzutu okazała się nieskuteczna,
• pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca [SCLC], u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie (patrz punkt 5.1).

Topotekan w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do leczenia pacjentek z rakiem szyjki macicy, nawracającym po radioterapii oraz u pacjentek w stadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek, które wcześniej otrzymywały cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku długotrwałego okresu bez leczenia (patrz punkt 5.1).

• 4. 2 Dawkowanie i sposób podawania

Topotekan należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną i należy podawać go wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii (patrz punkt 6.6).

Dawkowanie

W przypadku stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie.

Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥1,5 x 10 9 /l, liczba płytek krwi ≥100 x 10 9 /l, zaś stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca

Dawka początkowa

Zalecana dawka topotekanu to 1,5 mg/m 2 powierzchni ciała na dobę, podawana w 30 minutowym wlewie dożylnym, codziennie, przez pięć kolejnych dni, co trzy tygodnie licząc od pierwszego dnia kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, można je kontynuować do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Kolejne dawki

Nie należy ponownie podawać topotekanu do czasu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości ≥1 x 10 9 /l, liczba płytek ≥100 x 10 9 /l, a stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podawanie dodatkowych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 10 9 /l), trwającą 7 dni lub dłużej lub ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, dawkę należy zmniejszyć o 0,25 mg/m 2 na dobę do 1,25 mg/m 2 na dobę (lub jeśli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 1 mg/m 2 na dobę).

Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek spada poniżej 25 x 10 9 /l. W badaniach klinicznych stosowanie topotekanu było przerywane w sytuacji, gdy zmniejszono dawkę do 1 mg/m 2 pc., i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu występowania działań niepożądanych.

Rak szyjki macicy

Dawka początkowa

Zalecana dawka topotekanu to 0,75 mg/m 2 pc. na dobę, podawana w 30 minutowym wlewie dożylnym, w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się we wlewie dożylnym w dniu 1.

w dawce 50 mg/m 2 pc. na dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez 6 kursów lub do wystąpienia progresji choroby.

Kolejne dawki

Nie należy ponownie podawać topotekanu do czasu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeśli jest to konieczne).

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podawanie dodatkowych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych ≤0,5 x 10 9 /l), trwającą 7 dni lub dłużej lub ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, dawkę należy zmniejszyć o 20% do 0,60 mg/m 2 na dobę w kolejnych kursach leczenia (lub jeśli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m 2 na dobę).

Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek spada poniżej 25 x 10 9 /l.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca)

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min). Nie zaleca się stosowania topotekanu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z klirensem kreatyniny między 20 a 39 ml/min wynosi 0,75 mg/m 2 pc. na dobę przez 5 kolejnych dni.

Terapia skojarzona (rak szyjki macicy)

Podczas badań klinicznych, w których topotekan stosowano w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło mniej niż lub było równe 1,5 mg/dl. Jeżeli podczas leczenia topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do zmniejszenia dawki i (lub) kontynuacji leczenia.

Po odstawieniu cisplatyny należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W małej grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie w dawce 1,5 mg/m 2 pc./dobę przez pięć dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątrobowy wołanymi marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10mg/dl) są niewystarczające. Topotekan nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń odnośnie dawkowania.

Sposób podawania

Topotekan należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną i należy podawać go wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii (patrz punkt 6.6).

Tooptekan należy rozcieńczyć przed użyciem (patrz punkt 6.6).

− ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą − karmienie piersią (patrz punkt: 4.6)

− ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, manifestujące się wyjściową liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą płytek krwi 100 x 10 9 /l.

Hematologiczne objawy toksyczne są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi włącznie z liczbą płytek krwi (patrz punkt 4.2).

Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może być przyczyną ciężkiego zahamowania czynności szpiku. Rzadko u pacjentów leczonych topotekanem odnotowywano przypadki występowania zahamowania czynności szpiku kostnego prowadzącego do posocznicy i zgonu z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8).

Neutropenia wywołana podawaniem topotekanu może powodować zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii. Podczas badań klinicznych dotyczących topotekanu zgłaszano zgony z powodu zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii.

Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc ( ang. interstitial lung disease – ILD), niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka są:

wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie substancji pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Pacjentów należy monitorować w kierunku występowania objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie), a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem.

Leczenie topotekanem w monoterapii lub topotekanem w skojarzeniu z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem klinicznie istotnej małopłytkowości. Należy to uwzględnić podczas przepisywania topotekanu, gdy rozważa się np. rozpoczęcie leczenia u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza.

Zgodnie z przewidywaniami pacjenci w złym stanie ogólnym (PS > 1) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, zakażenie i posocznica (patrz punkt 4.8). W czasie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do wartości PS = 3.

Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny w surowicy 10 mg/dl) są niewystarczające. Nie zaleca się stosowania topotekanu w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.2).

W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano dożylnie dawkę topotekanu 1,5 mg/m 2 pc./dobę, podawaną przez pięć dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednakże brak jest wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.2).

Topotecanum Accord zawiera sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. Jeśli jednak do rozcieńczenia produktu Topotecanum Accord przed podaniem zastosuje się roztwór soli fizjologicznej (0,9% roztwór chlorku sodu w stosunku wagowo- objętościowym), otrzymana dawka sodu będzie wyższa.

Nie przeprowadzano badań interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi.

Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi (patrz punkt 5.2). W badaniu populacyjnym po podaniu dożylnym jednoczesne stosowanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub glikokortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej).

Podczas skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia. W trakcie leczenia skojarzonego z produktami zawierającymi platynę występuje zmienna interakcja uzależniona

od tego, czy produkt zawierający platynę jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeśli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1. stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania produktu zawierającego platynę w dniu 5. stosowania topotekanu.

Podczas podawania topotekanu (0,75 mg/m 2 pc./dobę przez 5 kolejnych dni) oraz cisplatyny (60 mg/m 2 pc./dobę w dniu pierwszym) grupie 13 pacjentek z rakiem jajnika, w 5. dniu leczenia stwierdzono niewielkie zwiększenie wartości AUC (12%, n=9) i C max (23%, n=11). Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało istotne znaczenie kliniczne.

Kobiety w wieku rozrodczym/ Zapobieganie ciąży u mężczyzn i u kobiet

W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem.

Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, pacjentom stosującym topotekan i ich partnerom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia topotekanem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Zaleca się, aby mężczyźni stosowali skuteczne metody antykoncepcji i nie podejmowali prób spłodzenia dziecka podczas otrzymywania topotekanu oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, powinno się w pełni poinformować pacjentkę o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Topotekan jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Chociaż nie wiadomo czy topotekan wydzielany jest do mleka ludzkiego, w przypadku rozpoczęcia leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wymagana jest jednak ostrożność w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli utrzymuje się osłabienie i zmęczenie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania u pacjentów leczonych topotekanem podawanym dożylnie (dawki do 10 razy większe od dawek zalecanych) oraz doustnie (dawki do 5 razy większe od dawki zalecanej). Objawy przedmiotowe i podmiotowe obserwowane po przedawkowaniu były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi związanymi z przyjmowaniem topotekanu (patrz punkt 4.8).

Podstawowym przewidywanym powikłaniem przedawkowania jest zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych. Dodatkowo, w przypadku przedawkowania topotekanu podawanego dożylnie obserwowano podwyższony poziom enzymów wątrobowych.

Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania topotekanu.

Dalsze postepowanie powinno być uzależnione od wskazań klinicznych lub zgodne z zaleceniami krajowego centrum leczenia zatruć, jeśli takowe istnieją.

Mechanizm działania

Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I – enzymu biorącego udział w replikacji DNA przez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I przez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce.

Kwas winowy

Kwas solny stężony (dla dobrania odpowiedniego pH)

Sodu wodorotlenek (dla dobrania odpowiedniego pH)

Woda do wstrzykiwań

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.

Nieotwarte fiolki

36 miesięcy

Rozcieńczony roztwór

Chemiczną i fizyczną stabilność użytkową wykazano dla okresu 30 dni w temperaturze 25°C w normalnych warunkach oświetlenia oraz w temperaturze 2-8°C w warunkach chronionych od światła. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie jest podany od razu, za czas oraz warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi osoba podająca produkt leczniczy. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że roztwór został rozcieńczony w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

18.09.2025