Venclyxto

Venclyxto 10 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg wenetoklaksu.

Venclyxto 50 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wenetoklaksu.

Venclyxto 100 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg wenetoklaksu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Venclyxto 10 mg tabletka powlekana

Bladożółta, okrągła tabletka obustronnie wypukła, o średnicy 6 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „V” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.

Venclyxto 50 mg tabletka powlekana

Beżowa tabletka o podłużnym kształcie, obustronnie wypukła, o długości 14 mm i szerokości 8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „V” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.

Venclyxto 100 mg tabletka powlekana

Bladożółta tabletka o podłużnym kształcie, obustronnie wypukła, o długości 17,2 mm i szerokości 9,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „V” po jednej stronie i „100” po drugiej stronie.

Produkt Venclyxto jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z uprzednio nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową (PBL, ang. chronic lymphocytic leukaemia, CLL):

• w skojarzeniu z akalabrutynibem, z obinutuzumabem lub bez obinutuzumabu;
• w skojarzeniu z obinutuzumabem (patrz punkt 5.1);
• w skojarzeniu z ibrutynibem.

Produkt Venclyxto w skojarzeniu z rytuksymabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z PBL, którzy zostali uprzednio poddani co najmniej jednej terapii.

Produkt Venclyxto w monoterapii jest wskazany w leczeniu PBL:

• u dorosłych pacjentów z obecnością delecji w obszarze 17p lub mutacją TP53, u których leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B jest nieodpowiednie lub nie powiodło się, lub
• u dorosłych pacjentów bez delecji w obszarze 17p lub mutacji TP53, u których nie powiodła się zarówno immunochemioterapia, jak i leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B.

Produkt Venclyxto w skojarzeniu z lekiem hipometylującym jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką szpikową (OBS, ang. acute myeloid leukaemia, AML), którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii.

Leczenie wenetoklaksem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. U pacjentów leczonych wenetoklaksem może pojawić się zespół rozpadu guza (ang. tumor lysis syndrome, TLS). Aby zapobiegać i zmniejszać ryzyko wystąpienia TLS, należy postępować zgodnie z informacjami zawartymi w tym punkcie, w tym dotyczącymi oceny ryzyka, środków profilaktycznych, schematu miareczkowania dawki, wykonywania kontrolnych badań laboratoryjnych i interakcji z lekami.

Dawkowanie

Przewlekła białaczka limfocytowa

Schemat miareczkowania dawki

Dawka początkowa wynosi 20 mg wenetoklaksu raz na dobę przez 7 dni. Dawkę należy stopniowo zwiększać przez okres 5 tygodni aż do osiągnięcia dawki dobowej 400 mg, jak to pokazano w Tabeli 1.

Tabela 1: Schemat zwiększania dawki u pacjentów z PBL

5-tygodniowy schemat miareczkowania dawki ma na celu stopniowe zmniejszanie masy guza (ang. debulking) oraz zmniejszenie ryzyka wystąpienia TLS.

Wenetoklaks w skojarzeniu z akalabrutynibem, z obinutuzumabem lub bez obinutuzumabu

Leczenie wenetoklaksem w skojarzeniu z akalabrutynibem, z obinutuzumabem lub bez obinutuzumabu, należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji choroby, wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub zakończenia 14 cykli (każdy cykl trwa 28 dni).

W pierwszym cyklu leczenia, w dniu 1. należy rozpocząć podawanie doustne akalabrutynibu w dawce 100 mg mniej więcej co 12 godzin i kontynuować przez 14 cykli leczenia. Każdy cykl trwa 28 dni.

W 1. dniu trzeciego cyklu należy rozpocząć 5-tygodniowy schemat miareczkowania dawki wenetoklaksu (Tabela 1). Po zakończeniu schematu miareczkowania dawki zalecana dawka wenetoklaksu wynosi 400 mg raz na dobę aż do ostatniego dnia cyklu 14.

W przypadku podawania wenetoklaksu w skojarzeniu z akalabrutynibem i obinutuzumabem należy podać obinutuzumab w dawce 100 mg w 1. dniu drugiego cyklu, a następnie w dawce 900 mg, którą można podać w 1. lub 2. dniu. Należy podać dawkę 1000 mg w dniach 8. i 15. drugiego cyklu oraz w 1. dniu cykli od 3 do 7. Obinutuzumab podaje się łącznie przez 6 cykli.

Wenetoklaks w skojarzeniu z obinutuzumabem

Wenetoklaks podaje się przez łącznie 12 cykli, każdy cykl trwa 28 dni: 6 cykli w skojarzeniu z obinutuzumabem, a następnie 6 cykli stosowania wenetoklaksu w monoterapii.

Należy podać obinutuzumab w dawce 100 mg w 1. dniu pierwszego cyklu, a następnie 900 mg, które można podać w 1. lub 2. dniu. Należy podać dawkę 1000 mg w dniach 8. i 15. pierwszego cyklu oraz w 1. dniu każdego kolejnego 28-dniowego cyklu, przez łącznie 6 cykli.

Należy rozpocząć 5-tygodniowy schemat miareczkowania dawki wenetoklaksu (patrz Tabela 1) w 22. dniu pierwszego cyklu i kontynuować do 28. dnia drugiego cyklu włącznie.

Po zakończeniu schematu miareczkowania dawki, zalecana dawka wenetoklaksu wynosi 400 mg raz na dobę począwszy od 1. dnia trzeciego cyklu stosowania obinutuzumabu do ostatniego dnia dwunastego cyklu.

Wenetoklaks w skojarzeniu z ibrutynibem

Ibrutynib (420 mg raz na dobę) należy podawać jako pojedynczy lek przez trzy cykle (jeden cykl trwa 28 dni), a następnie przez 12 cykli należy podawać wenetoklaks w skojarzeniu z ibrutynibem.

Począwszy od 1. dnia czwartego cyklu należy rozpocząć podawanie wenetoklaksu zgodnie ze schematem miareczkowania dawki (patrz Tabela 1). Po zakończeniu schematu miareczkowania dawki pacjenci powinni kontynuować przyjmowanie wenetoklaksu w dawce 400 mg raz na dobę w skojarzeniu z ibrutynibem w dawce 420 mg doustnie raz na dobę aż do ostatniego dnia piętnastego cyklu.

Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego ibrutynibu, aby uzyskać dodatkowe informacje.

Dawka wenetoklaksu podawanego w skojarzeniu z rytuksymabem po zakończeniu miareczkowania dawki

Zalecana dawka wenetoklaksu podawanego w skojarzeniu z rytuksymabem wynosi 400 mg raz na dobę (szczegółowe informacje o schemacie leczenia skojarzonego, patrz punkt 5.1).

Należy rozpocząć podawanie rytuksymabu, gdy pacjent zakończył schemat miareczkowania dawki i przyjmował wenetoklaks w zalecanej dawce dobowej 400 mg przez 7 dni.

Wenetoklaks jest przyjmowany przez 24 miesiące począwszy od 1. dnia pierwszego cyklu stosowania rytuksymabu (patrz punkt 5.1).

Dawka wenetoklaksu podawanego w monoterapii po zakończeniu miareczkowania dawki

Zalecana dawka wenetoklaksu wynosi 400 mg raz na dobę. Leczenie jest kontynuowane do czasu stwierdzenia progresji choroby lub do czasu, gdy pacjent już go nie toleruje.

Ostra białaczka szpikowa

Zalecany schemat dawkowania wenetoklaksu (w tym miareczkowania dawki) przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2: Schemat zwiększania dawki u pacjentów z OBS

Azacytydynę należy podawać w dawce 75 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.) dożylnie lub podskórnie w dniach 1-7 każdego 28-dniowego cyklu począwszy od 1. dnia cyklu 1.

Decytabinę należy podawać w dawce 20 mg/m 2 pc. dożylnie w dniach 1-5 każdego 28-dniowego cyklu począwszy od 1. dnia cyklu 1.

W razie potrzeby dawkowanie wenetoklaksu można przerwać w celu leczenia toksyczności hematologicznej i przywrócenia prawidłowej morfologii krwi (patrz Tabela 6).

Stosowanie wenetoklaksu w skojarzeniu z lekiem hipometylującym należy kontynuować do czasu zaobserwowania progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Zapobieganie wystąpieniu zespołu rozpadu guza (TLS)

U pacjentów leczonych wenetoklaksem może wystąpić TLS. Należy zapoznać się z odpowiednim punktem poniżej, w celu uzyskania szczegółowych informacji o postępowaniu w zależności od wskazania.

Przewlekła białaczka limfocytowa

Wenetoklaks może spowodować szybką redukcję guza i dlatego stwarza ryzyko wystąpienia TLS w początkowej, trwającej 5 tygodni fazie miareczkowania dawki u wszystkich pacjentów z PBL, niezależnie od masy guza i innych parametrów charakterystyki pacjenta. Zmiany w stężeniach elektrolitów wskazujące na TLS, które wymagają natychmiastowego postępowania, mogą wystąpić już 6 do 8 godzin po podaniu pierwszej dawki wenetoklaksu i po każdym zwiększeniu dawki. Przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu należy ocenić czynniki specyficzne dla pacjenta w celu oceny ryzyka wystąpienia TLS i zapewnić pacjentom profilaktyczne nawodnienie i leki przeciw hiperurykemii w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia TLS.

Ryzyko wystąpienia TLS stanowi kontinuum z udziałem wielu czynników, w tym współistniejących chorób, a w szczególności zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] <80 ml/min) i masy guza. Splenomegalia może przyczynić się do zwiększenia ogólnego ryzyka wystąpienia TLS. Ryzyko może się zmniejszać wraz ze zmniejszaniem się masy guza podczas leczenia wenetoklaksem (patrz punkt 4.4).

Przed rozpoczęciem leczenia wenetoklaksem, u wszystkich pacjentów należy dokonać oceny masy guza, w tym badań obrazowych (np. tomografia komputerowa). Należy wykonać badania biochemiczne krwi (potas, kwas moczowy, fosfor, wapń i kreatynina) i dokonać korekty występujących już nieprawidłowości.

W Tabeli 3, poniżej, opisano zalecaną profilaktykę i monitorowanie TLS podczas leczenia wenetoklaksem w zależności od masy guza na podstawie danych z badań klinicznych (patrz punkt 4.4). Dodatkowo wszystkie choroby współistniejące u pacjenta powinny być uwzględnione w profilaktyce i monitorowaniu dostosowanym do ryzyka, w warunkach ambulatoryjnych lub szpitalnych.

Tabela 3: Zalecana profilaktyka TLS w zależności od masy guza u pacjentów z PBL

• W przypadku kolejnych zwiększeń dawki: przed podaniem dawki, 6 do 8 godzin, 24 godziny ALC = bezwzględna liczba limfocytów; CrCl = klirens kreatyniny; LN= węzeł chłonny.

a Należy poinstruować pacjentów, aby codziennie pili wodę, zaczynając od 2 dni przed rozpoczęciem fazy miareczkowania dawki i przez cały czas jej trwania, szczególnie przed i w dniach przyjmowania dawki inicjującej oraz przy każdym kolejnym zwiększeniu dawki. Nawodnienie dożylne należy podać każdemu pacjentowi, który nie toleruje nawodnienia doustnego.

b Należy rozpocząć podawanie allopurynolu lub inhibitora oksydazy ksantynowej od 2 do 3 dni przed rozpoczęciem stosowania wenetoklaksu.

c Należy ocenić parametry biochemiczne krwi (potas, kwas moczowy, fosfor, wapń i kreatynina); dokonać oceny w czasie rzeczywistym.

d Przy kolejnych zwiększeniach dawki należy monitorować parametry biochemiczne krwi po 6 do 8 godzinach oraz po 24 godzinach u pacjentów, u których nadal istnieje ryzyko wystąpienia TLS.

Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia zespołu rozpadu guza i innych objawów toksyczności

Przewlekła białaczka limfocytowa

W razie wystąpienia objawów toksyczności może być konieczna przerwa w dawkowaniu i (lub) zmniejszenie dawki. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności związanych z wenetoklaksem, patrz Tabela 4 i Tabela 5.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących postępowania w przypadku wystąpienia toksyczności należy zapoznać się z informacjami w Charakterystykach Produktu Leczniczego każdego z produktów stosowanych w skojarzeniu z wenetoklaksem.

Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawki wenetoklaksu w przypadku wystąpienia objawów toksyczności a w PBL

U pacjentów, u których konieczne jest zmniejszenie dawki do poniżej 100 mg przez ponad 2 tygodnie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia wenetoklaksem.

a Działania niepożądane oceniano przy użyciu kryteriów NCI CTCAE w wersji 4.0.

b Kliniczny TLS był definiowany jako laboratoryjny TLS z klinicznymi konsekwencjami, takimi jak ostra niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca lub drgawki i (lub) nagły zgon (patrz punkt 4.8).

Tabela 5: Modyfikacja dawki z powodu TLS i innego rodzaju toksyczności u pacjentów z PBL

kontynuować przez jeden tydzień.

U pacjentów, u których przerwa w podawaniu leku trwała dłużej niż 1 tydzień w ciągu pierwszych 5 tygodni miareczkowania dawki lub dłużej niż 2 tygodnie po zakończeniu fazy miareczkowania dawki należy powtórnie ocenić ryzyko TLS, aby ustalić czy konieczne jest wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki (np. na wszystkich lub niektórych poziomach dobierania dawki, patrz Tabela 5).

Ostra białaczka szpikowa

Miareczkowanie dawki dobowej wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną albo decytabiną trwa 3 dni (patrz Tabela 2).

Należy zastosować wymienione poniżej działania profilaktyczne:

Przed rozpoczęciem stosowania wenetoklaksu liczba białych krwinek u wszystkich pacjentów powinna wynosić <25 × 10 9 /l, a przed leczeniem może być konieczne przeprowadzenie cytoredukcji.

Przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu i w trakcie fazy miareczkowania dawki wszyscy pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni i przyjmować leki przeciw hiperurykemii.

Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem wenetoklaksu należy wykonać badanie biochemiczne krwi (oznaczenie stężenia potasu, kwasu moczowego, fosforu, wapnia i kreatyniny) i dokonać korekty już występujących nieprawidłowości.

Badanie biochemiczne krwi w ramach monitorowania w celu wykrycia TLS należy wykonać przed podaniem dawki, 6 do 8 godzin po podaniu każdej nowej dawki w trakcie fazy miareczkowania oraz 24 godziny po osiągnięciu dawki docelowej.

U pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia TLS (np. komórki blastyczne krążące we krwi, duża masa nowotworu z zajęciem szpiku kostnego, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej [ang. lactate dehydrogenase, LDH] przed rozpoczęciem leczenia lub zaburzenie czynności nerek) należy rozważyć podjęcie dodatkowych działań, w tym zwiększone monitorowanie wyników badań laboratoryjnych i zmniejszenie dawki początkowej wenetoklaksu.

Do momentu ustąpienia cytopenii należy często monitorować morfologię krwi. Modyfikacja dawki i przerwa w leczeniu z powodu cytopenii zależą od statusu remisji. Modyfikacje dawki wenetoklaksu w razie wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 6.

Tabela 6: Zalecane modyfikacje dawki w razie działań niepożądanych w OBS

a Należy rozważyć ocenę szpiku kostnego.

Modyfikacja dawki do stosowania z inhibitorami CYP3A

Jednoczesne stosowanie wenetoklaksu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zwiększa ekspozycję na wenetoklaks (np. C max i AUC) i może zwiększać ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki oraz innych działań toksycznych (patrz punkt 4.5).

U pacjentów z PBL jednoczesne stosowanie wenetoklaksu z silnymi inhibitorami CYP3A jest przeciwwskazane w momencie rozpoczęcia leczenia i w trakcie fazy miareczkowania dawki (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

U wszystkich pacjentów, jeśli konieczne jest stosowanie inhibitora CYP3A, należy postępować zgodnie z przedstawionymi w Tabeli 7 zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku wystąpienia interakcji między lekami. Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki.

Podawanie wenetoklaksu w dawce, jaką stosowano przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A, należy wznowić 2 do 3 dni po zaprzestaniu stosowania inhibitora (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Tabela 7: Postępowanie w przypadku możliwych interakcji wenetoklaksu z inhibitorami CYP3A.

CYP3A a

a U pacjentów z PBL należy unikać jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A w momencie rozpoczęcia leczenia i w trakcie fazy miareczkowania dawki.

Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych lub zmniejszenie dawki wenetoklaksu w sposób opisany w tej tabeli.

Pominięcie przyjęcia dawki

W przypadku pominięcia dawki wenetoklaksu, jeśli od czasu, w którym jest zwykle przyjmowana upłynęło mniej niż 8 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Jeśli upłynęło więcej niż 8 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i wznowić przyjmowanie leku następnego dnia zgodnie z ustalonym schematem dawkowania.

Jeśli po przyjęciu dawki u pacjenta wystąpią wymioty, tego dnia nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CrCl <80 ml/min) może być konieczna bardziej intensywna profilaktyka i monitorowanie w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia TLS podczas rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki (patrz „Zapobieganie wystąpieniu zespołu rozpadu guza (TLS)”, powyżej). Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥15 ml/min oraz <30 ml/min) lub pacjentom ze schyłkową niewydolnością czynności nerek (ang. end- stage renal disease, ESRD), u których konieczna jest dializa (CrCl <15 ml/min) wenetoklaks należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Pacjentów należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności z powodu zwiększonego ryzyka TLS (patrz punkt 4.4).

Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością czynności nerek, u których konieczna jest dializa (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy dokładnie obserwować pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności podczas rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki (patrz punkt 4.8).

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki o co najmniej 50% przez cały okres leczenia (patrz punkt 5.2). Należy starannie obserwować tych pacjentów czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności wenetoklaksu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Produkt Venclyxto tabletki powlekane przeznaczony jest do podawania doustnego. Należy poinformować pacjentów, aby połykali tabletki w całości popijając wodą, codziennie o mniej więcej tej samej porze. Tabletki należy przyjmować podczas posiłku, aby uniknąć ryzyka braku skuteczności (patrz punkt 5.2). Tabletek nie należy rozgryzać, kruszyć lub łamać przed połknięciem.

W trakcie fazy miareczkowania dawki, wenetoklaks należy przyjmować rano, aby ułatwić wykonywanie kontrolnych badań laboratoryjnych.

Podczas leczenia wenetoklaksem należy unikać spożywania grejpfrutów, pomarańczy sewilskich (gorzkich) i karamboli (oskomian pospolity) oraz ich przetworów (patrz punkt 4.5).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

U pacjentów z PBL, jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki (patrz punkty 4.2 i 4.5).

U wszystkich pacjentów, jednoczesne stosowanie preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza, w tym przypadki zgonów i niewydolności nerek wymagającej dializy, występował u pacjentów, gdy leczono ich wenetoklaksem (patrz punkt 4.8).

Wenetoklaks może spowodować szybką redukcję masy guza i dlatego stwarza ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczenia oraz w fazie miareczkowania dawki. Zmiany w stężeniach elektrolitów wskazujące na TLS, które wymagają natychmiastowego postępowania, mogą wystąpić już 6 do 8 godzin po podaniu pierwszej dawki wenetoklaksu i po każdym zwiększeniu dawki. Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano TLS, w tym przypadki zgonów, po podaniu

pojedynczej dawki wenetoklaksu wynoszącej 20 mg. Aby zapobiec i zmniejszyć ryzyko wystąpienia TLS, należy postępować zgodnie z informacjami zawartymi w punkcie 4.2, w tym dotyczącymi oceny ryzyka, środków profilaktycznych, schematu miareczkowania i modyfikacji dawki, wykonywania kontrolnych badań laboratoryjnych i interakcji z lekami.

Ryzyko wystąpienia TLS stanowi kontinuum z udziałem wielu czynników, w tym współistniejących chorób (w szczególności zaburzeń czynności nerek), masy guza i splenomegalii u pacjentów z PBL.

U wszystkich pacjentów należy ocenić, czy występuje ryzyko i zastosować odpowiednią profilaktykę TLS, w tym nawodnienie i leki przeciw hiperurykemii. Należy wykonywać badania biochemiczne krwi i w przypadku nieprawidłowości natychmiast zastosować odpowiednie postępowanie.

W przypadku zwiększania się ogólnego ryzyka należy zastosować bardziej intensywne postępowanie (nawadnianie dożylne, częste badania kontrolne, hospitalizacja). Jeśli to konieczne, należy przerwać podawanie leku; w przypadku wznowienia leczenia wenetoklaksem należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz Tabela 4 i Tabela 5). Należy postępować zgodnie z instrukcjami w części „Zapobieganie wystąpieniu zespołu rozpadu guza (TLS)” (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie tego produktu leczniczego z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zwiększa ekspozycję na wenetoklaks i może zwiększać ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki (patrz punkty 4.2 i 4.3). Również inhibitory P-gp lub BCRP mogą zwiększać ekspozycję na wenetoklaks (patrz punkt 4.5).

Neutropenia i zakażenia

U pacjentów z PBL leczonych wenetoklaksem w badaniach stosowania w skojarzeniu oraz w badaniach stosowania w monoterapii (patrz punkt 4.8) była zgłaszana neutropenia stopnia 3. lub 4.

U pacjentów z OBS przed rozpoczęciem leczenia często występuje neutropenia stopnia 3. lub 4.

Liczba neutrofili może ulec pogorszeniu w przypadku leczenia z zastosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu z lekiem hipometylującym. Neutropenia może nawracać w kolejnych cyklach leczenia.

Przez cały okres leczenia należy wykonywać badania morfologiczne krwi. Zaleca się czasowe przerwy w dawkowaniu leku lub zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (patrz punkt 4.2).

Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, w tym posocznicy prowadzącej do zgonu (patrz punkt 4.8).

Wymagane jest monitorowanie wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia.

W przypadku podejrzenia zakażenia należy natychmiast zastosować leczenie, w tym leki przeciwdrobnoustrojowe, czasową przerwę w dawkowaniu leku lub zmniejszenie dawki oraz zastosowanie czynnika wzrostu granulocytów (np. G-CSF) stosownie do przypadku (patrz punkt 4.2).

Immunizacja

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami podczas leczenia i po leczeniu wenetoklaksem. Żywych szczepionek nie należy podawać podczas leczenia i po jego zakończeniu aż do czasu odbudowy komórek B.

Induktory CYP3A

Podawanie w skojarzeniu induktorów CYP3A4 może doprowadzić do zmniejszenia ekspozycji na wenetoklaks i w konsekwencji ryzyka braku skuteczności. Należy unikać stosowania wenetoklaksu jednocześnie z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą podczas przyjmowania wenetoklaksu stosować wysoce skuteczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wenetoklaks jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A.

Leki, które mogą zmieniać stężenia wenetoklaksu w osoczu

Inhibitory CYP3A

Podawanie w skojarzeniu 400 mg ketokonazolu raz na dobę, silnego inhibitora CYP3A, P-gp i BCRP przez 7 dni, 11 pacjentom zwiększyło C max wenetoklaksu do 2,3-krotnie, a AUC do 6,4-krotnie.

Podawanie w skojarzeniu 50 mg rytonawiru raz na dobę, silnego inhibitora CYP3A i P-gp przez 14 dni, 6 zdrowym uczestnikom badania, zwiększyło C max wenetoklaksu do 2,4-krotnie, a AUC o 7,9-krotnie. W porównaniu z wenetoklaksem 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A i P-gp, w skojarzeniu z wenetoklaksem 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów zwiększyło C max wenetoklaksu odpowiednio do 1,6- krotnie i 1,9-krotnie, a AUC odpowiednio do 1,9-krotnie i 2,4-krotnie. Przewiduje się, że podawanie wenetoklaksu w skojarzeniu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększy AUC wenetoklaksu średnio o 5,8- do 7,8-krotnie.

U pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z silnymi inhibitorami CYP3A (np. itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, rytonawirem) lub z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. z cyprofloksacyną, diltiazemem, erytromycyną, flukonazolem, werapamilem) dawkę wenetoklaksu należy określić zgodnie z zaleceniami znajdującymi się w Tabeli 7. Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki. Podawanie wenetoklaksu w dawce, jaką stosowano przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A należy wznowić 2 do 3 dni po zaprzestaniu stosowania inhibitora (patrz punkt 4.2).

Podczas leczenia wenetoklaksem należy unikać spożywania grejpfrutów, pomarańczy sewilskich (gorzkich) i karamboli (oskomian pospolity) oraz ich przetworów, ponieważ zawierają one inhibitory CYP3A.

Inhibitory P-gp i BCRP

Wenetoklaks jest substratem P-gp i BCRP. Podanie w skojarzeniu pojedynczej dawki 600 mg ryfampicyny, inhibitora P-gp, 11 zdrowym uczestnikom badania zwiększyło C max wenetoklaksu o 106% i AUC o 78%. Należy unikać podawania wenetoklaksu jednocześnie z inhibitorami P-gp i BCRP w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki. Jeśli konieczne jest zastosowanie inhibitora P-gp i BCRP, należy dokładnie kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności (patrz punkt 4.4).

Ibrutynib

W badaniach dotyczących stosowania ibrutynibu (420 mg) w skojarzeniu z wenetoklaksem (400 mg) u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (PBL) obserwowano zwiększenie ekspozycji na wenetoklaks (około 1,8-krotne na podstawie AUC) w porównaniu z danymi dotyczącymi wenetoklaksu w monoterapii.

Induktory CYP3A

Podawanie w skojarzeniu 600 mg ryfampicyny raz na dobę, silnego induktora CYP3A, przez 13 dni 10 zdrowym uczestnikom badania zmniejszyło C max wenetoklaksu o 42% i AUC o 71%. Należy unikać jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna) lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina). Należy rozważyć zastosowanie innych leków w mniejszym stopniu indukujących CYP3A. Preparaty zawierające dziurawiec zwyczajny są przeciwwskazane podczas leczenia wenetoklaksem, ponieważ może to zmniejszać jego skuteczność (patrz punkt 4.3).

Azytromycyna

W badaniu interakcji leków przeprowadzonym na 12 zdrowych uczestnikach, skojarzone podawanie azytromycyny w dawce 500 mg w pierwszym dniu, a następnie azytromycyny w dawce 250 mg raz na dobę przez 4 dni zmniejszyło C max wenetoklaksu o 25%, a AUC o 35%. Podczas krótkotrwałego stosowania azytromycyny podawanej jednocześnie z wenetoklaksem, dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, leki zobojętniające sok żołądkowy) nie wpływają na biodostępność wenetoklaksu.

Sekwestranty kwasów żółciowych

Nie zaleca się podawania sekwestrantów kwasów żółciowych w skojarzeniu z wenetoklaksem, ponieważ może to zmniejszać wchłanianie wenetoklaksu. Jeśli sekwestrant kwasów żółciowych ma być podawany w skojarzeniu z wenetoklaksem, należy postępować zgodnie z ChPL sekwestranta kwasów żółciowych, aby zmniejszyć ryzyko interakcji, a wenetoklaks należy podawać po upływie co najmniej 4-6 godzin od przyjęcia sekwestranta kwasów żółciowych.

Leki, których stężenia w osoczu może zmieniać wenetoklaks

Warfaryna

W badaniu interakcji leków przeprowadzonym u trzech zdrowych ochotników, podanie wenetoklaksu w pojedynczej dawce 400 mg z warfaryną w dawce 5 mg spowodowało zwiększenie o 18% do 28% C max i AUC R-warfaryny i S-warfaryny. Ponieważ wenetoklaksu nie podawano do osiągnięcia stanu stacjonarnego, u pacjentów otrzymujących warfarynę zaleca się dokładne kontrolowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalized ratio, INR).

Substraty P-gp, BCRP i OATP1B1

Wenetoklaks jest inhibitorem P-gp, BCRP i OATP1B1 in vitro. W badaniu interakcji leków, podanie wenetoklaksu w pojedynczej dawce 100 mg z 0,5 mg digoksyny, substratu P-gp, spowodowało zwiększenie o 35% C max digoksyny i zwiększenie o 9% AUC digoksyny. Należy unikać podawania substratów P-gp lub BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny, dabigatranu, ewerolimusu i syrolimusu) w skojarzeniu z wenetoklaksem.

Jeśli konieczne jest zastosowanie substratu P-gp lub BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym, należy go stosować z zachowaniem ostrożności. W przypadku podawanych doustnie substratów P-gp lub BCRP, wrażliwych na hamowanie w przewodzie pokarmowym (np. eteksylan dabigatranu), należy zachować możliwie największy odstęp czasu od podania wenetoklaksu, aby ograniczyć do minimum możliwość interakcji.

Jeśli lek z grupy statyn (substrat OATP) stosowany jest jednocześnie z wenetoklaksem, zaleca się dokładne monitorowanie toksyczności związanej ze stosowaniem statyn.

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet

Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania produktu Venclyxto i przez okres co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas stosowania wenetoklaksu i przez 30 dni po zaprzestaniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy wenetoklaks może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę barierową.

Ciąża

Na podstawie badań działania toksycznego na zarodek i płód u zwierząt (patrz punkt 5.3) stwierdzono, że wenetoklaks może uszkadzać płód, kiedy zostanie podany kobietom w ciąży.

Brak odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych danych o stosowaniu wenetoklaksu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania wenetoklaksu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują wysoce skutecznych metod zapobiegania ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy wenetoklaks lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Nie można wykluczyć ryzyka u karmionego piersią dziecka.

Podczas leczenia produktem Venclyxto należy przerwać karmienie piersią.

Produkt Venclyxto nie ma wpływu lub wpływ ten jest nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących wenetoklaks zgłaszano uczucie zmęczenia oraz zawroty głowy. Należy to uwzględnić oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie ma swoistego antidotum dla wenetoklaksu. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania powinni być dokładnie monitorowani i należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.

W fazie miareczkowania dawki, należy przerwać leczenie i dokładnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe TLS (gorączka, dreszcze, nudności, wymioty, splątanie, duszność, drgawki, nieregularny rytm pracy serca, ciemny lub mętny mocz, nietypowe zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, ból i powiększenie obwodu brzucha) oraz inne działania toksyczne (patrz punkt 4.2). Dializa nie powoduje usunięcia wenetoklaksu.

Mechanizm działania

Wenetoklaks jest silnie działającym, selektywnym inhibitorem białka antyapoptotycznego Bcl-2 (ang. B-cell lymphoma 2). Nadekspresję Bcl-2 wykazano w komórkach PBL i OBS, gdzie jest mediatorem przeżycia komórki nowotworowej, co wiązano z opornością na chemioterapeutyki.

Wenetoklaks wiąże się bezpośrednio z bruzdą wiążącą BH3 w Bcl-2, wypierając zawierające motyw BH3 białka proapoptotyczne, takie jak BIM, co zapoczątkowuje wzrost przepuszczalności zewnętrznej

błony mitochondrialnej (ang. mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), aktywację kaspaz i programowaną śmierć komórki. W badaniach nieklinicznych wenetoklaks wykazał działanie cytotoksyczne w komórkach nowotworowych z nadekspresją Bcl-2.

Venclyxto 10 mg tabletki powlekane

Rdzeń tabletki

Kopowidon (K 28)

Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)

Polisorbat 80 (E433)

Sodu stearylofumaran

Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341 (ii))

Otoczka tabletki

Żelaza tlenek żółty (E172)

Alkohol poliwinylowy (E1203)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Venclyxto 50 mg tabletki powlekane

Rdzeń tabletki

Kopowidon (K 28)

Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)

Polisorbat 80 (E433)

Sodu stearylofumaran

Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341 (ii))

Otoczka tabletki

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek czarny (E172)

Alkohol poliwinylowy (E1203)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Venclyxto 100 mg tabletki powlekane

Rdzeń tabletki

Kopowidon (K 28)

Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)

Polisorbat 80 (E433)

Sodu stearylofumaran

Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341 (ii))

Otoczka tabletki

Żelaza tlenek żółty (E172)

Alkohol poliwinylowy (E1203)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Nie dotyczy.

Venclyxto 10 mg tabletki powlekane

2 lata

Venclyxto 50 mg tabletki powlekane

2 lata

Venclyxto 100 mg tabletki powlekane

3 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu