Vistabel

Toksyna botulinowa typu A 1 …………………4 jednostki Allergan w 0,1 ml odtworzonego roztworu.

1 Clostridium botulinum

Jednostki Allergan nie są równoważne z innymi produktami zawierającymi toksynę botulinową.

Fiolka zawierająca 50 jednostek.

Fiolka zawierająca 100 jednostek.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Biały proszek

Produkt leczniczy Vistabel, zawiera drobny biały proszek, który może być prawie niewidoczny na dnie szklanej przezroczystej fiolki.

VISTABEL jest wskazany do osiągnięcia przejściowej poprawy wyglądu następujących zmarszczek:

• zmarszczki pionowe między brwiami o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim widoczne przy maksymalnym zmarszczeniu brwi (tzw. zmarszczki gładzizny czoła) i/lub
• zmarszczki w okolicy bocznego kąta oka o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim widoczne przy pełnym uśmiechu (zmarszczki typu „kurze łapki”) i/lub
• zmarszczki poziome czoła o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim widoczne przy maksymalnym uniesieniu brwi

w przypadku, gdy nasilenie zmarszczek ma istotny wpływ psychologiczny na dorosłych pacjentów.

Dawkowanie

Szczegółowe zalecenia dla poszczególnych wskazań zostały opisane poniżej.

Jednostki toksyny botulinowej są różne w zależności od produktu leczniczego i nie mogą być stosowane zamiennie. Zalecane jednostki dawkowania Allergan nie są równoważne z jednostkami dawkowania innych produktów toksyny botulinowej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępne są ograniczone dane z badania klinicznego fazy 3 dotyczące stosowania produktu leczniczego VISTABEL u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.1).

Brak specjalnych zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Nie wykazano bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego VISTABEL w leczeniu zmarszczek gładzizny czoła widocznych przy maksymalnym zmarszczeniu brwi, zmarszczek typu „kurze łapki” widocznych przy pełnym uśmiechu ani zmarszczek poziomych czoła widocznych przy maksymalnym uniesieniu brwi u osób poniżej 18. roku życia. Nie zaleca się stosowania VISTABEL u osób w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

VISTABEL powinien być podawany jedynie przez lekarzy posiadających odpowiednie kwalifikacje i fachową wiedzę w zakresie prowadzenia terapii oraz posługiwania się wymaganym sprzętem.

Po rekonstytucji produkt leczniczy VISTABEL musi zostać użyty wyłącznie w ramach jednej sesji

wstrzyknięcia/wstrzyknięć u pacjenta. Resztki niewykorzystanego produktu leczniczego należy usunąć zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 6.6. Należy zachować szczególne środki ostrożności podczas przygotowywania i podawania produktu leczniczego, jak również podczas inaktywacji i usuwania pozostałego, niewykorzystanego roztworu (patrz punkty 4.4 oraz 6.6).

Zalecana objętość dla każdego miejsca wstrzyknięcia w mięsień wynosi 0,1 ml. Dodatkowe informacje zawiera tabela rozcieńczeń, patrz punkt 6.6.

Instrukcje dotyczące użycia, obchodzenia się i usuwania fiolek przedstawione są w punkcie 6.6.

Podczas wstrzykiwania produktu leczniczego VISTABEL w pionowe zmarszczki między brwiami widoczne przy maksymalnym zmarszczeniu brwi (tzw. zmarszczki gładzizny czoła), zmarszczki w okolicy bocznego kąta oka, widoczne przy pełnym uśmiechu lub zmarszczki poziome czoła widoczne przy maksymalnym uniesieniu brwi, należy zachować szczególną ostrożność, aby uniknąć wstrzyknięć w naczynia krwionośne, patrz punkt 4.4.

Przerwy między zabiegami terapeutycznymi nie powinny być częstsze niż co trzy miesiące.

Zmarszczki gładzizny czoła widoczne przy maksymalnym zmarszczeniu brwi

Po rekonstytucji produkt leczniczy VISTABEL (50 jednostek/1,25 ml lub 100 jednostek/2,5 ml) jest wstrzykiwany przy użyciu jałowej igły o rozmiarze 30 Ga. W każde z pięciu miejsc wstrzyknięć należy podać 0,1 ml (4 jednostki) produktu: dwa wstrzyknięcia w każdy z mięśni marszczących brwi i jedno wstrzyknięcie w mięsień podłużny nosa, podając łącznie 20 jednostek (patrz Rys. 1).

Aby zapobiec wynaczynieniu poniżej krawędzi oczodołu, przed wstrzyknięciem należy mocno przycisnąć kciuk lub palec wskazujący poniżej krawędzi oczodołu. W trakcie wstrzykiwania igła powinna być skierowana do góry i przyśrodkowo. Aby ograniczyć ryzyko opadania powieki, nie należy przekraczać maksymalnej, zalecanej dawki wynoszącej po 4 jednostki dla każdego miejsca wstrzyknięcia, ani zalecanej liczby miejsc wstrzyknięć. Ponadto należy unikać wykonywania wstrzyknięć w okolicy mięśnia dźwigacza powieki górnej. Dotyczy to w sposób szczególny pacjentów z dobrze rozwiniętymi mięśniami obniżającymi brwi (depressor supercilii). Wstrzyknięcia w mięśnie marszczące brwi powinny być wykonywane w środkowe części tych mięśni, w odległości co najmniej 1 cm powyżej łuku brwiowego.

Rysunek 1.

Poprawa wyglądu zmarszczek gładzizny czoła widocznych przy maksymalnym zmarszczeniu brwi na ogół jest widoczna w ciągu tygodnia po leczeniu. Efekt terapeutyczny utrzymuje się przez okres do 4 miesięcy po wstrzyknięciu.

Zmarszczki typu „kurze łapki” widoczne przy pełnym uśmiechu

Po rekonstytucji produkt leczniczy VISTABEL (50 jednostek/1,25 ml lub 100 jednostek/2,5 ml) jest wstrzykiwany przy użyciu jałowej igły o rozmiarze 30 G. W każde z 3 miejsc wstrzyknięć po każdej ze stron (łącznie 6 miejsc iniekcji) należy podać 0,1 ml (4 jednostek) produktu w obrębie bocznej części mięśnia okrężnego oka, podając łącznie 24 jednostki w całkowitej objętości 0,6 ml (12 jednostek po każdej ze stron).

Aby ograniczyć ryzyko opadania powieki, nie należy przekraczać maksymalnej, zalecanej dawki 4 jednostek produktu dla każdego miejsca wstrzyknięcia, ani zalecanej liczby miejsc wstrzyknięć.

Ponadto wstrzyknięć należy dokonywać skroniowo w stosunku do krawędzi oczodołu, zachowując tym samym bezpieczną odległość do mięśni odpowiedzialnych za unoszenie powieki.

W trakcie wstrzykiwania igła powinna być skierowana do góry i z dala od oka. Pierwsza iniekcja (A) powinna być podana około 1,5 do 2,0 cm skroniowo w stosunku do bocznego kąta oka i bezpośrednio skroniowo w stosunku do krawędzi oczodołu. Kolejne miejsca iniekcji zależeć będą od tego, czy zmarszczki znajdują się powyżej oraz poniżej bocznego kąta oka (patrz Rys. 2.), bądź też głównie poniżej bocznego kąta oka (patrz Rys. 3.).

Rysunek 2. Rysunek 3.

W przypadku jednoczesnego leczenia zmarszczek gładzizny czoła widocznych przy maksymalnym zmarszczeniu brwi, dawka dla zmarszczek w okolicy bocznych kątów oczu, widocznych przy pełnym uśmiechu wynosi 24 jednostki oraz 20 jednostek dla zmarszczek gładzizny czołowej (patrz zalecenia dotyczące podawania w przypadku zmarszczek gładzizny czołowej oraz Rys.1), dając łączną dawkę 44 jednostek w całkowitej objętości 1,1 ml.

Zmniejszenie nasilenia zmarszczek typu „kurze łapki” widocznych podczas pełnego uśmiechu, według oceny badacza, następowało w 1 tygodniu leczenia. Efekt terapeutyczny wykazano dla mediany z 4 miesięcy po wstrzyknięciu.

Zmarszczki poziome czoła widoczne przy maksymalnym uniesieniu brwi:

Po rekonstytucji produkt leczniczy VISTABEL (50 jednostek/1,25 ml lub 100 jednostek/2,5 ml) jest wstrzykiwany przy użyciu jałowej igły o rozmiarze 30 Ga. W każde z 5 miejsc wstrzyknięć w mięsień czołowy należy podać 0,1 ml (4 jednostki) produktu, podając łącznie 20 jednostek o całkowitej objętości 0,5 ml (patrz Rys. 4).

Łączna dawka w leczeniu zmarszczek poziomych czoła (20 jednostek) wraz ze zmarszczkami gładzizny czoła (20 jednostek) to 40 jednostek/1,0 ml.

Przy identyfikacji odpowiednich miejsc wstrzyknięć w obrębie mięśnia czołowego należy ocenić ogólną zależność pomiędzy rozmiarem czoła pacjenta a rozkładem aktywności mięśnia czołowego.

Za pomocą delikatnego badania palpacyjnego czoła w spoczynku oraz przy maksymalnym uniesieniu brwi należy zlokalizować następujące poziome linie leczenia:

• Górny margines aktywności mięśnia czołowego: około 1 cm powyżej najwyższej zmarszczki na czole.
• Dolna linia leczenia: pośrodku między górnym marginesem aktywności mięśnia czołowego a brwiami, co najmniej 2 cm powyżej brwi.
• Górna linia leczenia: pośrodku między górnym marginesem aktywności mięśnia czołowego a dolną linią leczenia.

5 wstrzyknięć należy wykonać w punktach przecięcia poziomych linii leczenia z następującymi pionowymi punktami orientacyjnymi:

• Na dolnej linii leczenia, w linii środkowej twarzy oraz 0,5–1,5 cm przyśrodkowo od stwierdzonego palpacyjnie grzebienia skroniowego; powtórzyć dla drugiej strony.
• Na górnej linii leczenia, pośrodku między bocznym a przyśrodkowym miejscem wstrzyknięcia w dolnej linii leczenia; powtórzyć dla drugiej strony.

Rysunek 4.

Zmniejszenie nasilenia zmarszczek poziomych czoła widocznych przy maksymalnym uniesieniu brwi wystąpiło w ciągu tygodnia od zakończenia leczenia. Efekt terapeutyczny utrzymywał się przez okres około 4 miesięcy po wstrzyknięciu.

W przypadku jednoczesnego leczenia zmarszczek gładzizny czoła i zmarszczek typu „kurze łapki” łączna dawka wynosi 64 jednostki, składa się z 20 jednostek na zmarszczki poziome czoła, 20 jednostek na zmarszczki gładzizny czoła (patrz Zmarszczki gładzizny czoła widoczne przy maksymalnym zmarszczeniu brwi oraz Rys. 1) oraz 24 jednostki na zmarszczki typu „kurze łapki” (patrz Zmarszczki typu „kurze łapki” widoczne przy pełnym uśmiechu oraz Rys. 2 i 3).

Informacje ogólne

W przypadku niepowodzenia leczenia po pierwszym zabiegu, definiowanego jako brak znamiennej poprawy po miesiącu od podania produktu leczniczego w porównaniu ze stanem wyjściowym, należy rozważyć następujące strategie postępowania:

• Analizę przyczyn niepowodzenia, które obejmują między innymi: wstrzyknięcie w niewłaściwe mięśnie, nieprawidłową technikę wstrzyknięć, powstanie przeciwciał neutralizujących toksynę i zbyt małą dawkę produktu;
• Ponowne rozważenie wskazania do leczenia z zastosowaniem toksyny botulinowej typu A.

W przypadku braku jakichkolwiek działań niepożądanych po pierwszym zabiegu, należy powtórnie podać produkt leczniczy, zachowując odstęp co najmniej 3 miesięcy między jednym a drugim podaniem produktu leczniczego.

W leczeniu zmarszczek gładzizny czoła, widocznych przy maksymalnym zmarszczeniu brwi, w razie zastosowania zbyt małej dawki podczas pierwszego zabiegu, należy powtórnie podać produkt leczniczy, zwiększając całkowitą dawkę do 40 lub 50 jednostek, uwzględniając analizę wcześniejszego niepowodzenia terapeutycznego,

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego VISTABEL podawanego we wstrzyknięciach powtarzanych przez okres dłuższy niż 12 miesięcy.

Produkt leczniczy VISTABEL jest przeciwwskazany:

• - u osób o znanej nadwrażliwości na toksynę botulinową typu A lub na którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w składzie produktu,
• - w przypadku miastenii lub zespołu Eatona-Lamberta,
• - w przypadku zakażenia w proponowanych miejscach wstrzyknięć.

Należy przedsięwziąć szczególne środki ostrożności podczas przygotowywania i podawania produktu leczniczego, jak również inaktywacji i usuwania pozostałego niezużytego roztworu (patrz punkty 4.2 i 6.6.).

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Należy zapoznać się z anatomią i ewentualnymi zmianami wynikającymi z przebytych zabiegów chirurgicznych miejsca planowanego wstrzyknięcia przed podaniem produktu leczniczego VISTABEL i unikać wstrzyknięć w okolicy wrażliwych struktur anatomicznych.

Nie należy przekraczać zalecanych dawek ani częstości podawania produktu leczniczego VISTABEL.

Bardzo rzadko może wystąpić reakcja anafilaktyczna po wstrzyknięciu toksyny botulinowej. Z tego względu należy zapewnić dostępność adrenaliny lub innych środków stosowanych w leczeniu reakcji anafilaktycznych.

Pacjenci z nierozpoznanymi zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań ogólnoustrojowych o znaczeniu klinicznym, obejmujących ciężką dysfagię oraz zaburzenia oddychania, w następstwie podania typowych dawek toksyny botulinowej typu A. W niektórych spośród tych przypadków dysfagia utrzymywała się przez kilka miesięcy i wymagała założenia zgłębnika do żołądka celem prowadzenia żywienia (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu VISTABEL pacjentom cierpiącym na stwardnienie zanikowe boczne lub z obwodowymi zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi.

Bardzo rzadko odnotowywano działania niepożądane po użyciu toksyny botulinowej, prawdopodobnie związane z przeniknięciem toksyny w odległe miejsca od miejsca podania (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych dawkami terapeutycznymi może wystąpić nasilone osłabienie mięśni.

Zaburzenia połykania i oddychania mogą być poważne i mogą powodować zgon. Nie zaleca się wstrzykiwania produktu leczniczego VISTABEL pacjentom z dysfagią i aspiracją w wywiadzie.

Pacjentom lub ich opiekunom należy poradzić natychmiastowe wezwanie pomocy medycznej w przypadku wystąpienia zaburzeń połykania, mowy lub oddychania.

Zbyt częste stosowanie produktu leczniczego lub za duże dawki mogą zwiększać ryzyko powstania przeciwciał. Powstawanie przeciwciał może prowadzić do niepowodzenia leczenia toksyną botulinową typu A, nawet w innych wskazaniach.

Tak jak w przypadku każdej procedury iniekcji, spodziewane jest wystąpienie miejscowego bólu, stanu zapalnego, parestezji, osłabienia czucia, tkliwości, obrzmienia/obrzęku, rumienia, miejscowego zakażenia, krwawienia i/lub zasinienia co związane jest z wykonaniem wstrzyknięcia. Ból i/lub niepokój związany z zastosowaniem igły skutkował odpowiedzią wazowagalną, w tym przemijającą objawową hipotonią i omdleniem.

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu VISTABEL w miejscu/miejscach proponowanego wstrzyknięcia, w których doszło do zapalenia, a także gdy występuje znaczne osłabienie lub zanik mięśni wybranych do wstrzyknięcia.

Należy zachować ostrożność i upewnić się, że VISTABEL nie zostanie podany do naczynia krwionośnego podczas iniekcji w obrębie zmarszczek gładzizny czoła widocznych przy maksymalnym zmarszczeniu brwi, zmarszczek typu „kurze łapki” widocznych przy pełnym uśmiechu oraz zmarszczek poziomych czoła widocznych przy maksymalnym uniesieniu brwi patrz punkt 4.2.

W następstwie leczenia istnieje ryzyko wystąpienia opadania powieki. Informacje o sposobie ograniczenia ryzyka opadania powieki, patrz punkt 4.2. instrukcje dotyczące stosowania.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego VISTABEL u osób poniżej 18 lat. Dane z badań klinicznych 3 fazy dotyczących stosowania VISTABEL u pacjentów powyżej 65. roku życia są ograniczone.

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Teoretycznie działanie toksyny botulinowej może zostać nasilone przez antybiotyki z grupy aminoglikozydów, spektynomycynę lub inne leki wpływające na przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe (np. leki zwiotczające mięśnie).

Nie jest znany efekt zastosowania różnych serotypów neurotoksyny botulinowej jednocześnie lub podania każdej z nich w ciągu kilku miesięcy. Zastosowanie innej toksyny botulinowej przed ustąpieniem efektu działania poprzednio podanej toksyny botulinowej może nasilać efekt wzmożonego osłabienia nerwowo-mięśniowego.

Nie przeprowadzono badań w celu ustalenia możliwości wystąpienia klinicznej interakcji z innymi produktami leczniczymi. Dla tego wskazania nie zostały zgłoszone żadne inne interakcje o istotnym znaczeniu klinicznym.

Ciąża

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania toksyny botulinowej typu A u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego VISTABEL u kobiet w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

Karmienie piersią

Brak informacji, czy VISTABEL przenika do mleka ludzkiego. Nie można zalecić stosowania preparatu VISTABEL w okresie karmienia piersią.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Jednakże produkt leczniczy VISTABEL może powodować astenię, osłabienie mięśni, zawroty głowy oraz zaburzenia widzenia, które mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Przedawkowanie produktu leczniczego VISTABEL to pojęcie względne i zależne jest od dawki, miejsca wstrzyknięcia oraz własności tkanek w okolicy iniekcji. Nie zaobserwowano przypadków toksyczności ogólnoustrojowej w następstwie przypadkowego wstrzyknięcia toksyny botulinowej typu A. Nadmierne dawki mogą wywołać miejscowe bądź odległe, uogólnione i głębokie porażenie nerwowo-mięśniowe. Nie zgłoszono żadnych przypadków doustnego przyjęcia toksyny botulinowej typu A.

Oznaki przedawkowania nie są widoczne bezpośrednio po wstrzyknięciu. Jeśli przypadkowo nastąpi wstrzyknięcie lub połknięcie, pacjent powinien zostać poddany obserwacji medycznej przez kilka dni w kierunku objawów uogólnionego osłabienia lub paraliżu mięśni. Należy rozważyć hospitalizację pacjentów z objawami zatrucia toksyną botulinową typu A (uogólnione osłabienie, opadanie powiek, podwójne widzenie, zaburzenia połykania, zaburzenia mowy lub niedowład mięśni oddechowych).

Toksyna botulinowa typu A (neurotoksyna Clostridium botulinum) hamuje uwalnianie acetylocholiny w presynaptycznych cholinergicznych zakończeniach nerwów poprzez rozszczepianie struktury SNAP-25, białka koniecznego do skutecznego łączenia i uwalniania acetylocholiny z pęcherzyków znajdujących się w zakończeniach nerwów, prowadząc do odnerwienia mięśnia, a tym samym jego porażenia.

Po wstrzyknięciu początkowo następuje szybkie wiązanie ze specyficznymi powierzchniowymi receptorami komórkowymi o wysokim powinowactwie do toksyny. Następnie toksyna jest przenoszona poprzez błonę komórkową na drodze endocytozy z udziałem receptorów pośredniczących. Ostatecznie toksyna jest uwalniana do cytozolu. Procesowi temu towarzyszy postępujące hamowanie uwalniania acetylocholiny; kliniczne objawy pojawiają się w ciągu 2-3 dni.

Maksymalny efekt terapeutyczny uzyskuje się w 5-6. tygodniu po wstrzyknięciu.

Działanie produktu leczniczego zwykle ustępuje w ciągu 12 tygodni po wstrzyknięciu domięśniowym, gdy ponownie zostaje utworzone połączenie pomiędzy zakończeniami nerwowymi a płytką mięśniową.

Dane kliniczne:

Zmarszczki gładzizny czoła

Do badań klinicznych włączono 537 pacjentów ze zmarszczkami gładzizny czoła o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego przy maksymalnym zmarszczeniu brwi.

Wstrzyknięcia produktu leczniczego VISTABEL znacząco ograniczały nasilenie zmarszczek gładzizny czoła widocznych przy maksymalnym zmarszczeniu brwi przez okres do 4 miesięcy, mierzone na podstawie oceny nasilenia linii gładzizny czoła dokonywanej przez badacza przy maksymalnym zmarszczeniu brwi i dokonywanej przez pacjenta ogólnej oceny zmian wyglądu zmarszczek gładzizny czoła widocznych przy maksymalnym zmarszczeniu brwi. Żaden z klinicznych punktów końcowych nie obejmował obiektywnej oceny wpływu psychologicznego. 30 dni po wstrzyknięciu badacze stwierdzili, że odpowiedź na leczenie nastąpiła u 80% (325/405) pacjentów leczonych produktem leczniczym VISTABEL (brak lub łagodne nasilenie przy maksymalnym zmarszczeniu brwi), w porównaniu z 3% (4/132) pacjentów leczonych placebo. W tym samym czasie 89% (362/405) pacjentów leczonych produktem leczniczym VISTABEL stwierdziło, że nastąpiła u nich umiarkowana lub większa poprawa, w porównaniu z 7% (9/132) pacjentów leczonych placebo.

Wstrzyknięcia produktu leczniczego VISTABEL znacząco zmniejszały również nasilenie linii gładzizny czoła w spoczynku. Spośród 537 pacjentów włączonych do badań, u 39% (210/537) obecne były linie gładzizny czoła o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w spoczynku (u 15% linie były nieobecne w spoczynku). Uznano, że spośród tych pacjentów u 74% (119/161) pacjentów leczonych produktem leczniczym VISTABEL nastąpiła odpowiedź na leczenie (brak lub łagodne nasilenie) 30 dni po wstrzyknięciu, w porównaniu z 20% (10/49) pacjentów leczonych placebo.

Dostępne są ograniczone dane z badania klinicznego fazy 3 dotyczące stosowania produktu leczniczego VISTABEL u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Jedynie 6,0% (32/537) pacjentów miało powyżej 65 lat, a wyniki skuteczności uzyskane w tej populacji były gorsze.

Zmarszczki typu „kurze łapki”

Do badania włączono 1362 pacjentów ze zmarszczkami typu „kurze łapki”, widocznymi podczas pełnego uśmiechu, o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, zarówno występującymi osobno (N=445, Badanie 191622-098) bądź jednocześnie ze zmarszczkami gładzizny czołowej o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, widocznymi przy maksymalnym zmarszczeniu brwi (N=917, Badanie 191622-099).

Wstrzyknięcia produktu leczniczego VISTABEL znacząco zmniejszyły nasilenie zmarszczek typu „kurze łapki” widocznych podczas pełnego uśmiechu w porównaniu do placebo, we wszystkich punktach czasowych (p <0,001) przez okres do 5 miesięcy. Parametr ten mierzono za pomocą odsetka pacjentów, u których w obu badaniach głównych stopień nasilenia zmarszczek typu „kurze łapki” widocznych przy pełnym uśmiechu oceniano jako zerowy bądź łagodny (do dnia 150 (zakończenie badania) w Badaniu 191622-098 oraz do dnia 120 (zakończenie pierwszego cyklu terapeutycznego) w Badaniu 191622-099). W ocenie badacza oraz pacjenta, proporcja pacjentów uzyskujących zerowy bądź umiarkowany stopień nasilenia zmarszczek typu „kurze łapki” widocznych przy pełnym uśmiechu była większa wśród pacjentów z umiarkowanym nasileniem zmarszczek przed terapią niż pacjentów ze zmarszczkami o nasileniu ciężkim.

W Tabeli 1 przedstawiono podsumowanie wyników osiągniętych w dniu 30, stanowiącym punkt czasowy pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności.

W Badaniu 191622-104 (stanowiącym rozszerzenie Badania 191622-099), 101 pacjentów uprzednio poddanych randomizacji do grupy otrzymującej placebo włączono do grupy, która miała otrzymać pierwsze leczenie w dawce 44 jednostek. Pacjenci leczeni za pomocą VISTABEL uzyskiwali statystycznie istotną poprawę w pierwszorzędowym punkcie końcowym oceny skuteczności w porównaniu do placebo w dniu 30 podczas pierwszego badania. Odsetek odpowiedzi w dniu 30 po

pierwszym podaniu produktu leczniczego był podobny do grupy otrzymującej 44 jednostki w ramach Badania 191622-099. Łącznie 123 pacjentów było poddanych 4 cyklom leczenia w dawce 44 jednostek produktu leczniczego VISTABEL stosowanego w jednoczesnym leczeniu zmarszczek typu „kurze łapki” oraz zmarszczek gładzizny czoła.

Tabela 1. Dzień 30: Ocena badacza oraz pacjenta w zakresie poprawy wyglądu zmarszczek typu „kurze łapki” widocznych przy pełnym uśmiechu - odsetek odpowiedzi (% pacjentów uzyskujących

zerowy bądź łagodny stopień nasilenia zmarszczek typu „kurze łapki”) Badanie Dawka VISTABEL Placebo VISTABEL Placebo kliniczne ocena badacza ocena pacjenta 191622-098 24 jednostki 66,7%* 6,7% 58,1%* 5,4% (zmarszczki typu “kurze (148/222) (15/223) (129/222) (12/223) łapki”) 191622-099 24 jednostki 54,9%* 3,3% 45,8%* 3,3% (zmarszczki typu “kurze (168/306) (10/306) (140/306) (10/306) łapki”)

Oceniana przez pacjenta poprawa w zakresie wyglądu zmarszczek typu „kurze łapki” przy pełnym uśmiechu w stosunku do punktu początkowego była statystycznie istotna (p < 0,001) dla produktu leczniczego VISTABEL (24 jednostki i 44 jednostki) w porównaniu do placebo, zarówno w dniu 30 jak i we wszystkich punktach czasowych po każdym cyklu leczenia w obu badaniach głównych.

Leczenie produktem leczniczym VISTABEL (24 jednostki) przyniosło także znaczną poprawę wyglądu zmarszczek typu „kurze łapki” w fazie spoczynku. 63% (330/528) spośród 528 pacjentów uczestniczących w badaniu miało w chwili rozpoczęcia badania zmarszczki typu „kurze łapki” o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim widoczne w spoczynku. 58% (192/330) spośród tych pacjentów oceniono jako reagujących na leczenie (brak zmarszczek lub zmarszczki o nasileniu umiarkowanym) 30 dni po podaniu produktu leczniczego, w porównaniu do 11% (39/330) pacjentów z grupy placebo.

Zaobserwowano poprawę w samoocenie wieku i atrakcyjności pacjentów po podaniu produktu leczniczego VISTABEL (24 jednostki i 44 jednostki) w porównaniu do placebo stosując kwestionariusz wyników leczenia zmarszczek twarzy (ang. Facial Line Outcomes - FLO-11) w dniu 30 pierwszorzędowego punktu czasowego oraz we wszystkich kolejnych punktach czasowych w obu badaniach głównych (p < 0,001).

W badaniach głównych, 3,9% pacjentów (53/1362) było w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w tej grupie wiekowej odsetek odpowiedzi, w ocenie badacza, wynosił 36% (w dniu 30) dla produktu leczniczego VISTABEL (24 jednostki i 44 jednostki). Analiza metodą grup wiekowych pacjentów ≤ 50 lat i pacjentów > 50 lat wykazała statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo. W ocenie badaczy, odpowiedź na leczenie po podaniu produktu Vistabel w dawce 24 jednostki, w grupie pacjentów w wieku > 50 lat była mniejsza niż w grupie pacjentów w wieku ≤ 50 lat (wynosząc odpowiednio 42% i 71,2%).

Ogólna odpowiedź po podaniu produktu Vistabel w leczeniu zmarszczek typu „kurze łapki” widocznych przy pełnym uśmiechu jest mniejsza (60%), niż odpowiedź na leczenie obserwowana w leczeniu zmarszczek gładzizny czoła widocznych przy maksymalnym zmarszczeniu brwi (80%).

916 pacjentów (517 pacjentów otrzymujących dawkę 24 jednostki oraz 399 pacjentów otrzymujących 44 jednostki) leczonych za pomocą produktu leczniczego VISTABEL poddano badaniu na oznaczenie wytwarzania przeciwciał. U żadnego z nich nie stwierdzono wytworzenia przeciwciał neutralizujących.

Albumina ludzka

Sodu chlorek

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami.

3 lata.

Po odtworzeniu zaleca się natychmiastowe zużycie roztworu. Niemniej wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C.

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Warunki przechowywania odtworzonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

02/2023