Formoterol

Długo działający, wybiórczy lek pobudzający receptory beta-2-adrenergiczne (LABA) o szybkim początku działania, stosowany wziewnie w astmie oskrzelowej i przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci proszku do inhalacji (kapsułki twarde do inhalatora lub inhalator proszkowy wielodawkowy). W astmie stosuje się go tylko łącznie z wziewnym kortykosteroidem, nigdy w monoterapii.

Działanie formoterolu

Formoterol jest długo działającym, wybiórczym lekiem pobudzającym receptory beta-2-adrenergiczne, który rozluźnia mięśnie gładkie oskrzeli i rozszerza drogi oddechowe u pacjentów z odwracalną obturacją. Od krótko działających beta-2-mimetyków odróżnia go połączenie dwóch cech: działanie rozpoczyna się bardzo szybko, w ciągu 1 do 3 minut po inhalacji, a jednocześnie utrzymuje się długo, około 12 godzin, co pozwala na dawkowanie dwa razy na dobę.

Mimo szybkiego początku działania formoterol jest lekiem podtrzymującym i profilaktycznym, a nie ratunkowym. W astmie należy go stosować wyłącznie jako lek dodany do wziewnego kortykosteroidu, ponieważ sam nie leczy zapalenia leżącego u podłoża choroby.

Farmakologia

Formoterol jest silnym, wybiórczym agonistą receptora beta-2-adrenergicznego (kod ATC R03AC13), który wywiera działanie rozszerzające oskrzela u pacjentów z odwracalną obturacją dróg oddechowych. Działanie występuje szybko, w ciągu 1 do 3 minut po inhalacji, i utrzymuje się przez około 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki, a w dawkach leczniczych wpływ na układ krążenia jest nieznaczny^1,2.

Formoterol hamuje uwalnianie histaminy i leukotrienów powstających w płucach w wyniku reakcji alergicznej, a w badaniach na zwierzętach obserwowano pewne właściwości przeciwzapalne, takie jak hamowanie obrzęku i gromadzenia komórek zapalnych. Wykazano jego skuteczność w zapobieganiu skurczowi oskrzeli wywołanemu przez alergeny wziewne, wysiłek fizyczny, zimne powietrze, histaminę lub metacholinę³.

Farmakokinetyka

Podany wziewnie formoterol wchłania się szybko, a stężenie maksymalne (C_max) w osoczu występuje w ciągu około 5 do 10 minut po inhalacji^3,1. Podobnie jak w przypadku innych leków wziewnych znaczna część dawki jest połykana i wchłaniana z przewodu pokarmowego, a dla inhalatora Oxis Turbuhaler całkowita biodostępność układowa wynosi około 60% dawki dostarczonej¹.

Formoterol wiąże się z białkami osocza, przy czym stopień wiązania różni się między preparatami: charakterystyki produktów Foradil i Formoterol Easyhaler podają 61 do 64% (w tym 34% z albuminami), natomiast charakterystyka produktu Oxis Turbuhaler podaje około 50%^3,2,1.

Formoterol jest usuwany z organizmu głównie w wyniku metabolizmu – główną drogą biotransformacji jest bezpośrednie sprzęganie z kwasem glukuronowym, a drogą dodatkową O-demetylacja z następczym sprzęganiem. W przemianach uczestniczy wiele izoenzymów cytochromu P450 (CYP2D6, 2C19, 2C9 i 2A6), dlatego prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych jest małe, a formoterol w stężeniach leczniczych nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu P450^3,2.

Okres półtrwania (t_½) podawany jest różnie w zależności od preparatu i metody oznaczenia. Charakterystyka produktu Foradil podaje okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynoszący 10 godzin po podaniu wziewnym, przy okresach półtrwania enancjomerów (R,R) i (S,S) wynoszących odpowiednio 13,9 oraz 12,3 godziny³. Charakterystyka produktu Oxis Turbuhaler podaje końcowy okres półtrwania wynoszący 17 godzin¹. Charakterystyka produktu Formoterol Easyhaler opisuje eliminację jako wielofazową, z okresem półtrwania rzędu 2 do 3 godzin dla podania doustnego i końcowym okresem półtrwania enancjomerów 13,9 oraz 12,3 godziny po podaniu wziewnym².

Wydalanie odbywa się częściowo w postaci niezmienionej z moczem (kilka do kilkunastu procent dawki), a klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 ml/min. Po podaniu doustnym około dwóch trzecich dawki jest wydalane z moczem, a jedna trzecia z kałem^3,2.

Wskazania leków z formoterolem

Wszystkie preparaty formoterolu są wydawane na receptę i mają dwa wspólne obszary zastosowania: astmę oskrzelową oraz przewlekłą obturacyjną chorobę płuc. W astmie formoterol jest wskazany wyłącznie jako uzupełnienie leczenia wziewnymi kortykosteroidami, u pacjentów, u których sam kortykosteroid wziewny nie zapewnia wystarczającej kontroli objawów^3,1,2.

Charakterystyka produktu Foradil dodatkowo wyszczególnia jako osobne wskazanie zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez alergeny wziewne, zimne powietrze lub wysiłek fizyczny³.

Preparaty różnią się dopuszczalnym sposobem stosowania w astmie. Produkt Oxis Turbuhaler może być stosowany zarówno w leczeniu podtrzymującym, jak i doraźnie, w celu zmniejszenia objawów obturacji dróg oddechowych¹. Produktu Foradil natomiast nie należy stosować w celu zmniejszenia nasilenia ostrych objawów w napadzie astmy – w takiej sytuacji trzeba zastosować krótko działający beta-2-mimetyk³.

W przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc formoterol stosuje się w leczeniu podtrzymującym u dorosłych, w celu zmniejszenia obturacji dróg oddechowych i objawów choroby^1,2.

Dawkowanie formoterolu

Dawkowanie zależy od preparatu, ponieważ inhalatory różnią się mocą pojedynczej dawki. Foradil i Formoterol Easyhaler dostarczają 12 mikrogramów w jednej inhalacji, natomiast Oxis Turbuhaler dostarcza 9 mikrogramów w dawce dostarczonej (co odpowiada 12 mikrogramom dawki odmierzonej).

Preparat i grupa	Dawka	Maksymalnie na dobę
Foradil – dorośli, astma (podtrzymująco)	12–24 mcg dwa razy na dobę	48 mcg
Foradil – dzieci powyżej 6 lat, astma	12 mcg dwa razy na dobę	24 mcg
Foradil – zapobieganie skurczowi wysiłkowemu/alergenowemu	12 mcg (w razie potrzeby 24 mcg) na 15 min przed narażeniem	48 mcg
Foradil – POChP, dorośli	12–24 mcg dwa razy na dobę	–
Formoterol Easyhaler – dorośli i młodzież powyżej 12 lat, astma	12 mcg dwa razy na dobę, w cięższych przypadkach 24 mcg dwa razy na dobę	48 mcg
Formoterol Easyhaler – dzieci 6–12 lat, astma	12 mcg dwa razy na dobę	24 mcg
Formoterol Easyhaler – POChP, dorośli	12 mcg dwa razy na dobę	24 mcg
Oxis Turbuhaler – dorośli, astma (podtrzymująco lub doraźnie)	9–18 mcg raz lub dwa razy na dobę	podtrzymująco maks. 36 mcg (doraźnie do 54 mcg)
Oxis Turbuhaler – dzieci 6 lat i starsze, astma	9 mcg raz lub dwa razy na dobę	podtrzymująco maks. 18 mcg (doraźnie do 36 mcg)
Oxis Turbuhaler – POChP, dorośli	9–18 mcg raz lub dwa razy na dobę	maks. 36 mcg

W trakcie leczenia należy zawsze dążyć do stosowania najmniejszej skutecznej dawki i nie przekraczać maksymalnej dawki dobowej^2,1. Formoterolu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 6 lat ze względu na brak wystarczających danych³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania formoterolu

Charakterystyki wszystkich trzech preparatów wymieniają jako jedyne przeciwwskazanie nadwrażliwość na formoterol lub na laktozę, która zawiera niewielkie ilości białek mleka. Z tego względu formoterolu nie należy podawać osobom uczulonym na białka mleka krowiego^3,1,2.

Środki ostrożności przy wydawaniu formoterolu

⚠ Konieczność jednoczesnego stosowania wziewnego kortykosteroidu w astmie

W astmie formoterol wolno wydawać wyłącznie jako lek dodatkowy do wziewnego kortykosteroidu, nigdy w monoterapii, i nie jest on lekiem pierwszego wyboru w leczeniu astmy. Charakterystyka produktu Foradil zwraca uwagę na sygnał zwiększonej częstości ciężkich zaostrzeń astmy u pacjentów przyjmujących formoterol w porównaniu z placebo, w szczególności u dzieci w wieku od 6 do 12 lat, dlatego pacjentowi należy zalecić kontynuowanie leczenia przeciwzapalnego kortykosteroidem nawet po ustąpieniu objawów³.

Lek nie do przerywania ostrego napadu

Mimo szybkiego początku działania nie należy rozpoczynać leczenia formoterolem ani zwiększać jego dawki w czasie ostrego, ciężkiego zaostrzenia astmy. W razie ostrego napadu pacjent powinien zastosować krótko działający beta-2-mimetyk i niezwłocznie zasięgnąć porady lekarza^3,1.

Nasilające się zapotrzebowanie jako objaw pogorszenia kontroli

Jeżeli objawy utrzymują się lub rośnie liczba dawek potrzebnych do ich opanowania, a także gdy pacjent musi stosować lek częściej niż zwykle (na przykład więcej niż dwa dni w tygodniu), zwykle oznacza to zaostrzenie choroby i konieczność ponownej oceny leczenia. Warto zwrócić na to uwagę pacjenta przy wydawaniu leku^3,1.

Choroby serca, nadciśnienie i nadczynność tarczycy

Formoterol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, zaburzeniami rytmu serca (zwłaszcza z blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia), tachyarytmiami, ciężką niewydolnością serca, kardiomiopatią przerostową z zawężeniem drogi odpływu, podzastawkowym zwężeniem aorty, tętniakiem, ciężkim nadciśnieniem tętniczym, guzem chromochłonnym, nadczynnością tarczycy oraz ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT^3,2.

Ryzyko hipokaliemii

Leczenie beta-2-mimetykami może wywołać potencjalnie ciężką hipokaliemię, która zwiększa podatność na zaburzenia rytmu serca. Ryzyko jest większe u pacjentów z ciężką astmą, u których niedotlenienie dodatkowo nasila hipokaliemię, a także przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych ksantyny, steroidów i leków moczopędnych – w takich sytuacjach zaleca się kontrolę stężenia potasu w surowicy^3,2.

Cukrzyca

Ze względu na hiperglikemizujące działanie beta-2-mimetyków u pacjentów z cukrzycą zaleca się w początkowym okresie leczenia dodatkową kontrolę stężenia glukozy we krwi^3,1.

⚠ Paradoksalny skurcz oskrzeli

Podobnie jak po innych lekach wziewnych, po podaniu formoterolu może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli, objawiający się nagłym nasileniem świszczącego oddechu i dusznością bezpośrednio po inhalacji. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie leku, zastosować szybko działający lek rozszerzający oskrzela i wprowadzić leczenie alternatywne^2,3.

Nietolerancja laktozy i białka mleka

Preparaty zawierają laktozę jednowodną, która zawiera niewielkie ilości białek mleka mogące wywołać reakcje alergiczne. Formoterolu nie powinni przyjmować pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy^1,2.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Formoterol nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie wystąpienia zawrotów głowy lub innych podobnych objawów niepożądanych pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn^3,1.

Interakcje formoterolu

Leki beta-adrenolityczne + formoterol

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, również w postaci kropli do oczu, mogą osłabiać lub całkowicie hamować działanie formoterolu rozszerzające oskrzela, dlatego nie należy ich stosować razem, o ile nie ma bezwzględnej konieczności ich podania^3,2.

Leki wydłużające odstęp QT + formoterol

Leki wydłużające odstęp QT, takie jak chinidyna, dyzopiramid, prokainamid, pochodne fenotiazyny, niektóre leki przeciwhistaminowe, inhibitory monoaminooksydazy, makrolidy (w tym erytromycyna) i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, w skojarzeniu z formoterolem mogą nasilać jego działanie na układ krążenia i zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca^3,2.

Pochodne ksantyny, steroidy i leki moczopędne + formoterol

Jednoczesne stosowanie pochodnych ksantyny (na przykład teofiliny), steroidów oraz leków moczopędnych nieoszczędzających potasu może nasilać hipokaliemizujące działanie formoterolu. U pacjentów z istniejącymi chorobami serca charakterystyka produktu Formoterol Easyhaler zaleca szczególną ostrożność przy jednoczesnym podawaniu teofiliny^3,2.

Glikozydy naparstnicy + formoterol

Wywołana przez formoterol hipokaliemia może zwiększać podatność na zaburzenia rytmu serca u pacjentów leczonych glikozydami naparstnicy^1,2.

Inne leki sympatykomimetyczne + formoterol

Jednoczesne podawanie innych leków sympatykomimetycznych, takich jak inne beta-2-mimetyki lub efedryna, może nasilać zarówno działanie lecznicze, jak i działania niepożądane formoterolu, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki^2,3.

Inhibitory monoaminooksydazy + formoterol

Charakterystyka produktu Formoterol Easyhaler zaleca, aby nie stosować formoterolu u pacjentów leczonych inhibitorami monoaminooksydazy ani do 14 dni po ich odstawieniu². Charakterystyka produktu Oxis Turbuhaler zwraca uwagę, że jednoczesne leczenie inhibitorami monoaminooksydazy lub lekami o podobnych właściwościach, na przykład furazolidonem lub prokarbazyną, może powodować nagłe wzrosty ciśnienia tętniczego¹.

Leki przeciwcholinergiczne + formoterol

Leki przeciwcholinergiczne mogą nasilać rozszerzające oskrzela działanie formoterolu^3,1.

Halogenowane środki znieczulające + formoterol

U pacjentów otrzymujących w znieczuleniu ogólnym halogenowane węglowodory istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca^3,2.

Lewodopa, lewotyroksyna, oksytocyna i alkohol + formoterol

Lewodopa, lewotyroksyna, oksytocyna oraz alkohol mogą osłabiać tolerancję układu krążenia na beta-2-mimetyki i zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony serca^1,2.

Działania niepożądane formoterolu

Ból głowy i drżenie mięśni

Ból głowy oraz drżenie mięśni należą do najczęstszych działań niepożądanych i we wszystkich trzech charakterystykach są działaniem częstym (). Zwykle mają łagodne nasilenie i ustępują po kilku dniach leczenia^3,1,2.

⚠ Kołatanie serca, tachykardia i zaburzenia rytmu serca

Kołatanie serca jest działaniem częstym () według charakterystyk produktów Foradil i Formoterol Easyhaler, natomiast charakterystyka produktu Oxis Turbuhaler klasyfikuje je jako niezbyt częste ()^3,2,1. Tachykardia występuje niezbyt często (), a zaburzenia rytmu serca, takie jak migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy i skurcze dodatkowe, są działaniem rzadkim ()^3,2. Charakterystyka produktu Oxis Turbuhaler klasyfikuje zaburzenia rytmu serca łącznie z tachykardią jako niezbyt częste ()¹.

⚠ Dławica piersiowa i wydłużenie odstępu QT

Dławica piersiowa oraz wydłużenie odstępu QT są działaniem bardzo rzadkim () według charakterystyk produktów Foradil i Formoterol Easyhaler^3,2. Charakterystyka produktu Oxis Turbuhaler wymienia dławicę piersiową wśród zaburzeń serca o częstości niezbyt częstej (), a wydłużenie odstępu QTc jako działanie bardzo rzadkie ()¹.

⚠ Hipokaliemia

Hipokaliemia jest działaniem rzadkim () według charakterystyk produktów Foradil i Formoterol Easyhaler, natomiast charakterystyka produktu Oxis Turbuhaler klasyfikuje ją jako niezbyt częstą (). Może mieć ciężki przebieg i sprzyjać zaburzeniom rytmu serca^3,2,1.

Hiperglikemia

Hiperglikemia jest działaniem bardzo rzadkim () według charakterystyk produktów Foradil i Formoterol Easyhaler oraz niezbyt częstym () według charakterystyki produktu Oxis Turbuhaler. Leczenie beta-2-mimetykami może ponadto zwiększać stężenie insuliny, wolnych kwasów tłuszczowych, glicerolu i ciał ketonowych we krwi^3,2,1.

⚠ Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości, w tym skurcz oskrzeli, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, świąd, wysypka oraz ciężkie niedociśnienie tętnicze, są działaniem rzadkim () według charakterystyk produktów Foradil i Formoterol Easyhaler^3,2. Charakterystyka produktu Oxis Turbuhaler klasyfikuje reakcje nadwrażliwości, takie jak skurcz oskrzeli, wyprysk, pokrzywka i świąd, jako działanie niezbyt częste ()¹.

⚠ Paradoksalny skurcz oskrzeli

Podobnie jak po innych lekach wziewnych, paradoksalny skurcz oskrzeli może wystąpić bardzo rzadko (). W charakterystyce produktu Formoterol Easyhaler nasilenie skurczu oskrzeli i paradoksalny skurcz oskrzeli wymieniono wśród zaburzeń układu oddechowego o częstości rzadkiej (), a w charakterystyce produktu Foradil skurcz oskrzeli, w tym paradoksalny, jest działaniem niezbyt częstym ()^3,2,1.

Zawroty głowy i zaburzenia smaku

Częstość zawrotów głowy różni się znacznie między preparatami. Charakterystyka produktu Oxis Turbuhaler klasyfikuje je jako działanie częste (), charakterystyka produktu Foradil jako niezbyt częste (), a charakterystyka produktu Formoterol Easyhaler jako bardzo rzadkie ()^1,3,2. Zaburzenia smaku są działaniem niezbyt częstym () według charakterystyki produktu Oxis Turbuhaler oraz bardzo rzadkim () według charakterystyk produktów Foradil i Formoterol Easyhaler^1,3,2.

Zaburzenia psychiczne

Pobudzenie, lęk, niepokój i zaburzenia snu (bezsenność) są działaniem niezbyt częstym () według charakterystyk produktów Foradil i Formoterol Easyhaler^3,2. Charakterystyka produktu Oxis Turbuhaler klasyfikuje zaburzenia snu jako niezbyt częste (), a pobudzenie i niepokój ruchowy jako rzadkie ()¹.

Skurcze mięśni i bóle mięśni

Skurcze mięśni i bóle mięśni są działaniem niezbyt częstym () według charakterystyk produktów Foradil i Formoterol Easyhaler, natomiast charakterystyka produktu Oxis Turbuhaler klasyfikuje skurcze mięśni jako działanie częste ()^3,2,1.

Nudności i suchość błony śluzowej jamy ustnej

Nudności są działaniem częstym () według charakterystyki produktu Oxis Turbuhaler oraz rzadkim () według charakterystyk produktów Foradil i Formoterol Easyhaler^1,3,2. Suchość błony śluzowej jamy ustnej oraz podrażnienie błony śluzowej gardła są działaniem niezbyt częstym () według charakterystyki produktu Foradil³.

Zmiany ciśnienia tętniczego

Zmiany ciśnienia tętniczego są działaniem niezbyt częstym () według charakterystyki produktu Oxis Turbuhaler oraz bardzo rzadkim () według charakterystyki produktu Formoterol Easyhaler. Charakterystyka produktu Foradil wśród działań o nieznanej częstości () zgłaszanych po wprowadzeniu do obrotu wymienia zwiększone ciśnienie krwi, w tym nadciśnienie, oraz kaszel^1,2,3.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a formoterol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dane dotyczące stosowania formoterolu u kobiet w ciąży są ograniczone, a w badaniach na zwierzętach obserwowano działanie toksyczne dla płodu. Formoterol może być stosowany w ciąży jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu, zwłaszcza w pierwszym trymestrze i tuż przed porodem^3,1,2.

Charakterystyka produktu Foradil zwraca dodatkowo uwagę, że formoterol, jak inne beta-2-mimetyki, może hamować akcję porodową w wyniku działania rozkurczającego mięsień macicy³.

Karmienie piersią a formoterol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy formoterol przenika do mleka kobiecego, wykryto go natomiast w mleku samic szczurów w okresie laktacji. Stanowisko preparatów różni się: charakterystyki produktów Foradil i Formoterol Easyhaler dopuszczają rozważenie stosowania formoterolu w okresie karmienia piersią jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla dziecka^3,2, natomiast charakterystyka produktu Oxis Turbuhaler stwierdza, że produktu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią¹.

Produkty handlowe z formoterolem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Foradil	proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 12 mcg	Rp
Formoterol Easyhaler	proszek do inhalacji 12 mcg/dawkę odmierzoną	Rp
Oxis Turbuhaler	proszek do inhalacji 9 mcg/dawkę	Rp