Klindamycyna

Antybiotyk z grupy linkozamidów, półsyntetyczna pochodna linkomycyny, stosowany w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie wrażliwe, zwłaszcza beztlenowce i tlenowe ziarniaki Gram-dodatnie. Wszystkie preparaty wydawane są wyłącznie na receptę, w postaciach jednoskładnikowych. Dostępna jest w postaciach doustnych (kapsułki twarde 75 mg, 300 mg i tabletki powlekane 600 mg oraz granulat do sporządzania syropu 75 mg/5 ml przeznaczony dla dzieci) i w postaci pozajelitowej (roztwór do wstrzykiwań i infuzji 150 mg/ml, podawany domięśniowo lub w powolnej infuzji dożylnej w ciężkich zakażeniach). Klindamycyna jest najsilniej kojarzona z ryzykiem rzekomobłoniastego zapalenia jelit wywołanego przez Clostridioides (Clostridium) difficile – powikłania mogącego zagrażać życiu.

Działanie klindamycyny

Klindamycyna jest antybiotykiem hamującym syntezę białek bakteryjnych. Łączy się z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego i blokuje wydłużanie łańcucha peptydowego, przez co zatrzymuje namnażanie drobnoustrojów. W zwykle stosowanych dawkach działa przede wszystkim bakteriostatycznie, a bakteriobójczo tylko w stopniu zależnym od stężenia w miejscu zakażenia i wrażliwości bakterii.

Lek obejmuje swoim działaniem głównie tlenowe bakterie Gram-dodatnie (gronkowce i paciorkowce) oraz bakterie beztlenowe, w tym Gram-ujemne, dlatego ma szczególne znaczenie w zakażeniach mieszanych i beztlenowcowych. Nie działa natomiast na tlenowe bakterie Gram-ujemne ani na enterokoki. Klindamycyna osiąga duże stężenie w tkance kostnej, co uzasadnia jej stosowanie w zakażeniach kości i stawów, ale praktycznie nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, dlatego nie nadaje się do leczenia zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.

Ten sam mechanizm wiązania z rybosomem, jaki mają makrolidy i chloramfenikol, sprawia, że leki te konkurują z klindamycyną o miejsce działania i w warunkach laboratoryjnych działają antagonistycznie, dlatego nie łączy się ich w leczeniu.

Farmakologia

Klindamycyna należy do linkozamidów (kod ATC J01FF01) i jest półsyntetyczną pochodną linkomycyny. Hamuje biosyntezę białek bakteryjnych przez wiązanie z podjednostką 50S rybosomu i blokowanie transpeptydacji. Poza samym zahamowaniem syntezy białek zmienia skład ściany komórki bakteryjnej, zmniejsza uwalnianie toksyn paciorkowcowych oraz nasila opsonizację, fagocytozę i wewnątrzkomórkowe niszczenie bakterii, a długie wiązanie z rybosomem daje wydłużone działanie poantybiotykowe¹.

W warunkach in vitro klindamycyna działa na tlenowe ziarniaki Gram-dodatnie (Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylinę, paciorkowce, w tym Streptococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes) oraz na liczne bakterie beztlenowe, w tym Bacteroides (zwłaszcza Bacteroides fragilis), Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, a także na Gardnerella vaginalis. Zwykle oporne pozostają enterokoki, tlenowe pałeczki Gram-ujemne oraz Clostridioides difficile². Klindamycyna działa również na pierwotniaki, takie jak Toxoplasma gondii i Plasmodium falciparum, a w skojarzeniu z prymachiną na Pneumocystis jiroveci³.

Oporność wynika najczęściej z metylacji rybosomalnego miejsca wiązania i może obejmować krzyżowo makrolidy oraz streptograminy B (fenotyp MLSB). Między klindamycyną a linkomycyną występuje całkowita oporność krzyżowa, a drobnoustroje oporne na erytromycynę są częściowo oporne na klindamycynę⁴.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym klindamycyny chlorowodorek jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Biodostępność postaci doustnej wynosi około 90%, a maksymalne stężenie w surowicy (C_max) osiągane jest w ciągu 1–2 godzin³. Podanie na czczo skraca czas do stężenia maksymalnego (t_max) do około 45–60 minut, a po posiłku wydłuża go do około 2 godzin. Pokarm nie zmniejsza stopnia wchłaniania, opóźnia jedynie jego szybkość². Fosforan klindamycyny podany pozajelitowo jest nieczynny biologicznie i szybko ulega hydrolizie do czynnej klindamycyny, której biodostępność przekracza 75%¹.

Klindamycyna w około 60–95% wiąże się z białkami osocza, a jej objętość dystrybucji wynosi od 43 do 74 litrów (0,6–1,2 l/kg). Dobrze przenika do wielu tkanek i płynów ustrojowych, osiągając duże stężenie w tkance kostnej, ślinie i wydzielinie oskrzelowej, natomiast nie osiąga skutecznego stężenia w ośrodkowym układzie nerwowym, nawet w stanie zapalnym opon. Przenika przez łożysko i do mleka kobiecego¹.

Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie z udziałem izoenzymu CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP3A5, z wytworzeniem czynnego metabolitu sulfotlenku klindamycyny oraz N-desmetyloklindamycyny⁵. Wydalanie odbywa się przede wszystkim z żółcią, po przejściu przez wątrobę, a lek jest usuwany w około 2/3 z kałem i w 1/3 z moczem. Okres półtrwania (t_½) w osoczu wynosi około 3 godzin u dorosłych i około 2 godzin u dzieci, a u osób z zaburzeniami czynności nerek oraz umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby ulega wydłużeniu. Klindamycyna nie jest usuwana z organizmu podczas hemodializy².

Wskazania leków z klindamycyną

Klindamycyna jest wskazana wyłącznie w leczeniu ciężkich zakażeń bakteryjnych wywołanych przez drobnoustroje na nią wrażliwe. Planując leczenie, należy uwzględnić rodzaj zakażenia oraz rozważyć ryzyko biegunki, ponieważ notowano przypadki zapalenia okrężnicy nawet 2 lub 3 tygodnie po podaniu leku².

Postacie doustne stosuje się w zakażeniach kości i stawów, zapaleniu ucha środkowego, gardła i zatok, zakażeniach zębów i jamy ustnej, zakażeniach dolnych dróg oddechowych, zakażeniach w obrębie miednicy i jamy brzusznej, zakażeniach żeńskich narządów płciowych, zakażeniach skóry i tkanek miękkich, w płonicy oraz w posocznicy i zapaleniu wsierdzia. W zapaleniu wsierdzia i posocznicy zaleca się rozpoczynanie leczenia od podania dożylnego⁵. Granulat do sporządzania syropu jest postacią przeznaczoną dla dzieci, które nie potrafią połknąć kapsułki⁴.

Postać do wstrzykiwań i infuzji jest wskazana w ciężkim przebiegu zakażeń wywołanych przez bakterie wrażliwe, obejmujących zakażenia układu oddechowego wywołane przez beztlenowce, Streptococcus pneumoniae, inne paciorkowce oraz Staphylococcus aureus, zakażenia skóry i tkanek miękkich, zakażenia kości i stawów, posocznicę, zakażenia w obrębie jamy brzusznej oraz zakażenia żeńskich narządów płciowych wywołane przez bakterie beztlenowe¹.

Dawkowanie klindamycyny

Dawka zależy od postaci, ciężkości i lokalizacji zakażenia oraz od wieku i masy ciała pacjenta. Sposób podania jest istotny dla bezpieczeństwa: kapsułki należy połykać w całości, popijając pełną szklanką wody i nie mniej niż 30 minut przed położeniem się, aby uniknąć podrażnienia i owrzodzenia przełyku, a roztworu do wstrzykiwań nigdy nie podaje się w szybkim wstrzyknięciu dożylnym.

Postać i grupa	Dawka	Uwagi
Tabletki powlekane 600 mg, dorośli i młodzież powyżej 14 lat	600–1800 mg na dobę w 3–4 dawkach podzielonych	nie stosować poniżej 14 lat z powodu braku możliwości odpowiedniego dawkowania2
Kapsułki 300 mg, dorośli	150 mg co 6 godzin (zakażenia umiarkowane), 300–450 mg co 6 godzin (zakażenia ciężkie)	maksymalnie 2700 mg na dobę3
Kapsułki, dzieci o masie ciała powyżej 10 kg	8–25 mg/kg mc. na dobę w 3–4 dawkach podzielonych	maksymalnie 40 mg/kg mc. na dobę3
Syrop 75 mg/5 ml, dzieci od 4 tygodni do 14 lat	8–25 mg/kg mc. na dobę w 3–4 dawkach, zwykle 75 mg (5 ml) cztery razy na dobę	u dzieci o masie 10 kg lub mniejszej co najmniej 37,5 mg (2,5 ml) trzy razy na dobę4
Roztwór do wstrzykiwań i infuzji, dorośli	600–1200 mg na dobę (ciężkie), 1200–2700 mg na dobę (bardzo ciężkie), do 4800 mg dożylnie w zakażeniach zagrażających życiu	w 2–4 dawkach podzielonych, nie więcej niż 600 mg domięśniowo i 1200 mg dożylnie w pojedynczej dawce1
Roztwór do wstrzykiwań i infuzji, dzieci od 1 miesiąca do 16 lat	20–40 mg/kg mc. na dobę w 3–4 dawkach podzielonych	infuzja dożylna trwająca co najmniej 10–60 minut, nigdy w bolusie1

W zakażeniach wywołanych przez paciorkowce beta-hemolizujące leczenie należy kontynuować przez co najmniej 10 dni, aby zmniejszyć ryzyko późnych powikłań⁴. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby może być konieczne monitorowanie stężenia klindamycyny w surowicy i wydłużenie odstępów między dawkami, natomiast klindamycyna nie jest usuwana podczas hemodializy, dlatego nie podaje się dawki dodatkowej².

Istotne przeciwwskazania do stosowania klindamycyny

Nadwrażliwość na klindamycynę lub linkomycynę

Klindamycyny nie wolno stosować u osób z nadwrażliwością na klindamycynę lub linkomycynę, ponieważ między tymi substancjami dochodzi do alergicznych reakcji krzyżowych. Nadwrażliwość na antybiotyk jest przeciwwskazaniem istotnym klinicznie, ponieważ klindamycyna może wywoływać ciężkie reakcje, w tym wstrząs anafilaktyczny, a reakcje anafilaktyczne opisywano niekiedy już po pierwszym podaniu leku¹. U osób uczulonych na penicylinę reakcja alergiczna na klindamycynę jest mało prawdopodobna z powodu odmiennej budowy cząsteczki, jednak notowano pojedyncze przypadki reakcji anafilaktycznych i dlatego u tych pacjentów zaleca się ostrożność².

Wiek noworodkowy przy postaci do wstrzykiwań

Roztworu do wstrzykiwań i infuzji nie wolno stosować u noworodków, zwłaszcza wcześniaków, ze względu na zawartość alkoholu benzylowego, który może się u nich kumulować i wywoływać ciężkie działania niepożądane¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu klindamycyny

⚠ Rzekomobłoniaste zapalenie jelit i zakażenie Clostridioides difficile

Jest to najgroźniejsze i najsilniej kojarzone z klindamycyną powikłanie. Jeżeli w trakcie leczenia lub w ciągu kilku tygodni od jego zakończenia pojawi się biegunka, zwłaszcza ciężka i uporczywa, należy natychmiast odstawić lek, ponieważ może to być objaw rzekomobłoniastego zapalenia jelit o przebiegu zagrażającym życiu. Przyczyną są enterotoksyny A i B wytwarzane przez Clostridioides (Clostridium) difficile, który nadmiernie namnaża się po zaburzeniu prawidłowej flory jelitowej. Nie wolno podawać leków hamujących perystaltykę ani działających zapierająco, a w leczeniu stosuje się doustnie metronidazol lub, w ciężkich przypadkach, wankomycynę. Biegunka związana z Clostridioides difficile może wystąpić nawet ponad dwa miesiące po podaniu antybiotyku, dlatego trzeba ją brać pod uwagę u każdego pacjenta z biegunką po leczeniu². U osób w podeszłym wieku i osłabionych choroba ta może mieć szczególnie ciężki przebieg i nawracać mimo właściwego leczenia⁵.

Ryzyko podrażnienia i owrzodzenia przełyku po kapsułkach

Kapsułki należy przyjmować w całości, popijając pełną szklanką wody i nie mniej niż 30 minut przed położeniem się, aby uniknąć podrażnienia przełyku. Zapalenie i owrzodzenie przełyku obserwowano zwłaszcza przy przyjmowaniu leku w pozycji leżącej lub popijaniu niewielką ilością wody⁵.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

U pacjentów leczonych klindamycyną obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym wysypkę polekową z eozynofilią i objawami uogólnionymi (DRESS), zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP). W razie wystąpienia objawów nadwrażliwości lub ciężkiej reakcji skórnej należy przerwać podawanie leku i wdrożyć odpowiednie leczenie³.

Zaburzenia przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

Klindamycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, takimi jak miastenia czy choroba Parkinsona, ponieważ lek hamuje przewodnictwo nerwowo-mięśniowe⁴.

Zaburzenia czynności wątroby, nerek i długotrwałe leczenie

W trakcie leczenia trwającego dłużej niż 3 tygodnie należy regularnie kontrolować morfologię krwi oraz czynność wątroby i nerek. Niezbyt często notowano ostre uszkodzenie nerek, w tym ostrą niewydolność nerek, dlatego u pacjentów z istniejącą już niewydolnością nerek lub przyjmujących leki nefrotoksyczne zaleca się kontrolę czynności nerek. Długotrwałe lub powtarzane stosowanie klindamycyny może prowadzić do nadkażeń lub nadmiernego rozwoju opornych bakterii albo drożdżaków².

Nieprzydatność w zakażeniach wirusowych i w zapaleniu opon

Klindamycyny nie należy stosować w leczeniu zakażeń dróg oddechowych wywołanych przez wirusy, a ze względu na zbyt małe stężenie osiągane w płynie mózgowo-rdzeniowym nie nadaje się ona do leczenia zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych⁵.

Zawartość alkoholu benzylowego i sodu w postaci do wstrzykiwań

Roztwór do wstrzykiwań zawiera alkohol benzylowy, który może powodować reakcje alergiczne i kumulować się w organizmie, zwłaszcza u małych dzieci oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, prowadząc do kwasicy metabolicznej. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią przed zastosowaniem leku powinny skontaktować się z lekarzem. Preparat zawiera ponadto sód, co należy uwzględnić u pacjentów kontrolujących jego podaż w diecie¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Dla postaci doustnych nie badano wpływu klindamycyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn². Klindamycyna podana pozajelitowo nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na te czynności¹.

Interakcje klindamycyny

Makrolidy i chloramfenikol + klindamycyna

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania klindamycyny z antybiotykami makrolidowymi (na przykład erytromycyną) ani z chloramfenikolem, ponieważ leki te wiążą się z tym samym miejscem na rybosomie i w warunkach laboratoryjnych działają antagonistycznie, co może osłabiać skuteczność leczenia³.

Leki zwiotczające mięśnie + klindamycyna

Klindamycyna bezpośrednio wpływa na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe i może nasilać działanie leków zwiotczających mięśnie, takich jak tubokuraryna czy halogenki pankuronium. Może to prowadzić do nieoczekiwanych, zagrażających życiu powikłań śródoperacyjnych, dlatego u pacjentów otrzymujących te leki konieczna jest ostrożność, a niekiedy zmniejszenie ich dawki¹.

Induktory CYP3A4 + klindamycyna

Silne induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą znacznie zwiększać klirens klindamycyny i zmniejszać jej stężenie w osoczu. W badaniu z doustną klindamycyną jej minimalne stężenia zmniejszały się o 80% podczas jednoczesnego stosowania ryfampicyny, dlatego pacjentów przyjmujących także dziurawiec, karbamazepinę, fenytoinę lub fenobarbital należy obserwować pod kątem zmniejszonej skuteczności leczenia².

Inhibitory CYP3A4 + klindamycyna

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, rytonawir i kobicystat, mogą zmniejszać klirens klindamycyny i zwiększać jej stężenie w osoczu, dlatego przy ich jednoczesnym stosowaniu zaleca się ostrożność².

Antagoniści witaminy K + klindamycyna

U pacjentów stosujących klindamycynę jednocześnie z antagonistą witaminy K, takim jak warfaryna, acenokumarol lub fluindion, obserwowano zwiększenie wskaźników krzepnięcia (PT/INR) oraz krwawienia. U tych pacjentów należy często kontrolować parametry krzepnięcia⁵.

Doustne środki antykoncepcyjne + klindamycyna

Kwestionowano skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych stosowanych jednocześnie z klindamycyną, dlatego w trakcie przyjmowania antybiotyku zaleca się dodatkową metodę antykoncepcji⁴.

Leki hamujące perystaltykę + klindamycyna

Jednoczesne stosowanie leków hamujących perystaltykę zwiększa ryzyko rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, ponieważ może nasilać wchłanianie toksyn uwalnianych przez Clostridioides difficile³.

Działania niepożądane klindamycyny

⚠ Rzekomobłoniaste zapalenie jelit i zakażenie Clostridioides difficile

Po podaniu doustnym rzekomobłoniaste zapalenie jelit występuje niezbyt często (), a choroba związana z Clostridioides difficile oraz zakażenie pochwy z nieznaną częstością ()⁵. Po podaniu pozajelitowym rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego jest działaniem częstym (), natomiast zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile występuje z nieznaną częstością ()¹.

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka jest działaniem częstym (), a nudności, wymioty i ból brzucha występują niezbyt często ()². Po podaniu doustnym opisywano dodatkowo jadłowstręt oraz wzdęcia³.

⚠ Zapalenie i owrzodzenie przełyku (postać doustna)

Wyłącznie po podaniu doustnym obserwowano zapalenie błony śluzowej przełyku oraz jego owrzodzenie, które występują rzadko (), zwłaszcza przy przyjmowaniu leku w pozycji leżącej lub popijaniu niewielką ilością wody⁵.

⚠ Reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwość

Wstrząs anafilaktyczny, reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne oraz nadwrażliwość występują z nieznaną częstością () i mogą pojawić się już po pierwszym podaniu leku². Po podaniu pozajelitowym obrzęk Quinckego i obrzęk stawów opisywano jako niezbyt częste (), a wstrząs anafilaktyczny jako rzadki ()¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Rumień wielopostaciowy występuje rzadko (), a toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella, TEN), zespół Stevensa-Johnsona (SJS), osutka polekowa z eozynofilią i objawami uogólnionymi (DRESS), ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) oraz obrzęk naczynioruchowy z nieznaną częstością ()⁵. Po podaniu pozajelitowym ciężkie reakcje skórne opisywano jako bardzo rzadkie ()¹.

Łagodniejsze zmiany skórne

Wysypka grudkowo-plamkowa występuje niezbyt często (), a pokrzywka i świąd rzadko ()². W przypadku postaci pozajelitowej wysypkę plamkowo-grudkową, pokrzywkę, rumień wielopostaciowy i świąd notowano jako działania częste ()¹.

⚠ Zaburzenia krwi

Eozynofilia występuje niezbyt często (), a agranulocytoza, neutropenia, trombocytopenia i leukopenia z nieznaną częstością ()⁵. Po podaniu pozajelitowym opisywano przemijający wpływ na liczbę krwinek, mogący objawiać się granulocytopenią, przy czym niedokrwistość występuje przede wszystkim u pacjentów, u których rozwija się rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego¹.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby stwierdza się z nieznaną częstością ()², a przy postaci doustnej opisywano ponadto przemijające zapalenie wątroby i żółtaczkę³.

⚠ Ostre uszkodzenie nerek

Ostre uszkodzenie nerek, w tym ostra niewydolność nerek, występuje z nieznaną częstością (), głównie u pacjentów z istniejącą już niewydolnością nerek lub przyjmujących leki nefrotoksyczne⁴.

Zaburzenia smaku i układu nerwowego

Zaburzenia smaku występują niezbyt często ()². Po podaniu pozajelitowym opisywano ponadto zawroty głowy, senność i ból głowy oraz hamujące działanie na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe³.

⚠ Zaburzenia serca i naczyń (postać do wstrzykiwań)

Po zbyt szybkim podaniu dożylnym opisywano zatrzymanie krążenia i oddechu oraz niedociśnienie tętnicze, dlatego roztworu nie wolno podawać w bolusie. Zakrzepowe zapalenie żył, ból, ropień oraz podrażnienie w miejscu podania są działaniami związanymi wyłącznie z postacią pozajelitową¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a klindamycyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu klindamycyny na płodność ani na płód, z wyjątkiem dawek toksycznych dla organizmu matki, jednak na ich podstawie nie zawsze można przewidzieć reakcję u ludzi. Klindamycyna przenika przez łożysko, a jej stężenie w płynie owodniowym po podaniu wielokrotnych dawek wynosi około 30% stężenia we krwi matki. W badaniach klinicznych ogólne podanie klindamycyny w drugim i trzecim trymestrze ciąży nie wiązało się ze zwiększoną częstością wad wrodzonych, brak natomiast danych z dobrze kontrolowanych badań w pierwszym trymestrze. Klindamycynę można stosować w ciąży jedynie w razie zdecydowanej konieczności⁵. W przypadku postaci do wstrzykiwań należy dodatkowo uwzględnić, że alkohol benzylowy przenika przez łożysko¹.

Karmienie piersią a klindamycyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych klindamycyna przenika do mleka kobiecego, osiągając w nim stężenie od 0,5 do 3,8 μg/ml. Ze względu na ryzyko szkodliwego wpływu na mikroflorę przewodu pokarmowego niemowlęcia, mogącego prowadzić do biegunki lub obecności krwi w stolcu, oraz na ryzyko wysypki, uczuleń i innych ciężkich działań niepożądanych, podczas leczenia klindamycyną nie należy karmić piersią^3,2.

Produkty handlowe z klindamycyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Clindanea	tabletki powlekane 600 mg	Rp
Dalacin C	granulat do sporządzania syropu 75 mg/5 ml	Rp
Dalacin C	kapsułki 75 mg	Rp
Klimicin	kapsułki twarde 300 mg	Rp
Klimicin	roztwór do wstrzykiwań i infuzji 300 mg/2 ml (150 mg/ml)	Rp