Laktuloza

Osmotyczny lek przeczyszczający stosowany w zaparciach oraz w leczeniu i zapobieganiu encefalopatii wątrobowej. Laktuloza jest syntetycznym dwucukrem (pochodną laktozy) należącym do środków przeczyszczających o działaniu osmotycznym, dostępnym bez recepty, wyłącznie w preparatach jednoskładnikowych w postaci syropu lub roztworu doustnego.

Działanie laktulozy

Laktuloza jest syntetycznym dwucukrem złożonym z galaktozy i fruktozy, który nie ulega rozkładowi pod wpływem enzymów trawiennych w jelicie cienkim i prawie nie wchłania się z przewodu pokarmowego. W postaci niezmienionej dociera do okrężnicy, gdzie bakterie jelitowe rozkładają ją do krótkołańcuchowych kwasów organicznych.

Działanie przeczyszczające wynika z obniżenia pH treści okrężnicy i efektu osmotycznego, który zwiększa objętość treści jelitowej, rozluźnia stolec i pobudza perystaltykę, przywracając fizjologiczny rytm wypróżnień. Poza regulacją zaparć laktulozę stosuje się także do zmiękczenia stolca ze względów medycznych.

W encefalopatii wątrobowej ten sam mechanizm zakwaszania okrężnicy przekłada się na zmniejszenie stężenia amoniaku we krwi, co uzasadnia stosowanie znacznie większych dawek niż w zaparciach.

Farmakologia

Laktuloza w okrężnicy ulega rozkładowi przez bakterie jelita grubego do kwasów organicznych o niskiej masie cząsteczkowej (głównie kwasu mlekowego oraz niewielkich ilości kwasu octowego i mrówkowego). Kwasy te obniżają pH w świetle okrężnicy, a poprzez działanie osmotyczne zwiększają objętość treści okrężnicy, co stymuluje perystaltykę i przywraca prawidłową konsystencję stolca^1,2.

W encefalopatii wątrobowej obniżenie pH powoduje jonizację amoniaku do niewchłanialnych i nietoksycznych jonów amonowych, które są wydalane z kałem, a dodatkowo bakterie proteolityczne zostają wyparte przez bakterie sacharolityczne, przez co powstaje mniej amoniaku. W ten sposób laktuloza zmniejsza stężenie amoniaku we krwi o około 25–50%³. Charakterystyki podkreślają jednak, że sama hiperamonemia nie wyjaśnia neuropsychicznych objawów encefalopatii wątrobowej, a amoniak może być jedynie związkiem modelowym dla innych substancji zawierających azot².

Laktuloza działa też prebiotycznie, nasilając wzrost korzystnych bakterii, takich jak Bifidobacterium i Lactobacillus, przez co hamowany bywa wzrost bakterii patogennych, takich jak Clostridium i Escherichia coli⁴.

Farmakokinetyka

Laktuloza słabo wchłania się z przewodu pokarmowego, maksymalnie do około 3% dawki, i dociera do okrężnicy w postaci niezmienionej⁵. Według charakterystyki Lactulose-MIP wchłania się jedynie 0,4 do 2% laktulozy, a wchłonięta część jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej³.

Metabolizm zachodzi w całości w okrężnicy, gdzie bakterie jelitowe rozkładają laktulozę do kwasu mlekowego oraz niewielkich ilości kwasu mrówkowego i octowego⁵.

Eliminacja produktów rozkładu następuje z kałem, a jedynie około 3% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin^5,6. Ze względu na niewielkie narażenie ogólnoustrojowe nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek⁵.

Działanie przeczyszczające pojawia się z opóźnieniem. Charakterystyki Lactulosum Aflofarm i Lactulosum Hasco podają, że rozpoczyna się ono po upływie 24 do 48 godzin^5,6, charakterystyka Lactulose-MIP wskazuje na 2 do 10 godzin (a przy zbyt małej dawce do 24–48 godzin)³, natomiast charakterystyki Duphalac i Lactulosum Forte Polfarmex zaznaczają, że pełny efekt leczniczy w zaparciu może wystąpić dopiero po kilku (2–3) dniach^1,4.

Wskazania leków z laktulozą

Wszystkie preparaty laktulozy są dostępne bez recepty i mają dwa główne wskazania, wspólne dla postaci syropu i roztworu doustnego.

Pierwszym są zaparcia, rozumiane jako regulacja fizjologicznej czynności okrężnicy^1,7. Charakterystyki Duphalac i Lactulosum Forte Polfarmex wymieniają dodatkowo przypadki konieczności zmiękczenia stolca ze względów medycznych, na przykład przy żylakach odbytu oraz po operacjach w obrębie jelita grubego lub odbytu^1,4.

Drugim wskazaniem jest encefalopatia wątrobowa, obejmująca leczenie i zapobieganie śpiączce wątrobowej oraz stanom przedśpiączkowym. W tym wskazaniu laktulozę stosuje się wyłącznie u osób dorosłych, w znacznie większych dawkach niż w zaparciach, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci i młodzieży do 18 lat nie zostały ustalone^3,2.

Dawkowanie laktulozy

Dawkę dobiera się indywidualnie tak, aby pacjent oddawał luźny stolec, a w razie potrzeby dostosowuje po kilku dniach do dawki podtrzymującej. Poniższa tabela podaje typowe dawki dobowe w zaparciu (dla większości preparatów) oraz w encefalopatii wątrobowej.

Grupa	Dawka początkowa dobowa	Dawka podtrzymująca dobowa
Dorośli i młodzież (zaparcia)	15–45 ml	15–30 ml
Dzieci 7–14 lat (zaparcia)	15 ml	10–15 ml
Dzieci 1–6 lat (zaparcia)	5–10 ml	5–10 ml
Niemowlęta poniżej 1 roku (zaparcia)	do 5 ml	do 5 ml
Dorośli, encefalopatia wątrobowa	30–45 ml 3–4 razy na dobę	tak dobrać, aby oddawać 2–3 luźne stolce na dobę

Laktulozę można stosować w pojedynczej dawce dobowej lub w dwóch dawkach podzielonych, najlepiej o tej samej porze, na przykład podczas śniadania. W trakcie stosowania leków przeczyszczających zaleca się wypijanie dużej ilości płynów (około 1,5–2 l na dobę)^1,7.

Charakterystyki Lactulosum Aflofarm i Lactulosum Hasco przyjmują odmienny schemat w zaparciu u dorosłych: przez pierwsze trzy dni 45 ml na dobę jednorazowo przed śniadaniem lub 15 ml trzy razy na dobę, a następnie dawkę podtrzymującą 15 ml na czczo^5,6. W encefalopatii wątrobowej te same charakterystyki podają dawkę 120–180 ml syropu na dobę w 3 do 4 dawkach podzielonych^5,6.

Pojedynczą dawkę należy połknąć bez zbyt długiego przetrzymywania w jamie ustnej, można ją przyjmować niezależnie od posiłków, po zmieszaniu z wodą, sokami owocowymi lub mlekiem albo nierozcieńczoną^3,7.

Istotne przeciwwskazania do stosowania laktulozy

Galaktozemia

Laktuloza jest przeciwwskazana u pacjentów z galaktozemią, czyli zwiększeniem stężenia galaktozy we krwi, co dotyczy wszystkich preparatów^1,2.

Niedrożność i perforacja przewodu pokarmowego

Laktuloza jest przeciwwskazana przy niedrożności jelit oraz przy perforacji lub ryzyku perforacji przewodu pokarmowego^4,6.

Zapalne choroby jelit

Charakterystyka Lactulose-MIP wymienia jako przeciwwskazanie zapalenie przewodu pokarmowego³, a charakterystyka Normalac nie zaleca stosowania u pacjentów z ostrymi chorobami zapalnymi jelit, w tym z wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy i odbytnicy oraz chorobą Leśniowskiego-Crohna⁷.

Zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej

Charakterystyka Lactulose-MIP wskazuje jako przeciwwskazanie istniejące zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej³.

Nietolerancja laktozy

Charakterystyka Lactulosum Amara wymienia nietolerancję laktozy jako przeciwwskazanie do stosowania².

Środki ostrożności przy wydawaniu laktulozy

Ból brzucha o nieustalonej przyczynie

Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić przyczynę bólu brzucha, aby wykluczyć perforację, niedrożność lub inną chorobę czy stan predysponujący do ich wystąpienia^1,4. Charakterystyka Normalac zaleca wprost, aby nie stosować leku w przypadku bólów brzucha, nudności i wymiotów⁷.

Cukrzyca i zawartość cukrów

Dawka stosowana zwykle w zaparciu nie powinna stanowić problemu dla osób chorych na cukrzycę, natomiast znacznie większa dawka stosowana w encefalopatii wątrobowej może wymagać uwzględnienia u pacjentów z cukrzycą^1,4. Preparaty zawierają pozostałości cukrów (galaktozę, laktozę i fruktozę), co należy brać pod uwagę u pacjentów z cukrzycą, którzy powinni zasięgnąć opinii lekarza^2,7.

Dziedziczne nietolerancje cukrów

Ze względu na zawartość galaktozy, laktozy i fruktozy leku nie powinni stosować pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy lub fruktozy, brakiem laktazy (typu Lapp) ani zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy^1,5.

Kontrola elektrolitów przy długotrwałym stosowaniu

Przy długotrwałym stosowaniu dużych dawek, zwłaszcza w encefalopatii wątrobowej, należy kontrolować stężenie sodu i potasu w surowicy². Charakterystyka Lactulosum Aflofarm zaleca okresową kontrolę elektrolitów (potasu i chlorków) podczas stosowania dłużej niż 6 miesięcy, szczególnie u osób w podeszłym wieku⁵.

Niewłaściwe dawkowanie i odruch wypróżniania

Przewlekłe stosowanie źle dobranych dawek i niewłaściwe stosowanie może prowadzić do biegunki i zaburzeń równowagi elektrolitowej, a podczas leczenia odruch wypróżniania może ulec zaburzeniu⁴.

Stosowanie u dzieci

Leki przeczyszczające należy stosować u dzieci wyłącznie w szczególnych przypadkach i pod nadzorem lekarza^3,7.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Laktuloza nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn^1,3. Charakterystyka Lactulosum Hasco zaznacza jedynie, że nie prowadzono badań w tym zakresie⁶.

Interakcje laktulozy

Charakterystyki Duphalac i Lactulosum Forte Polfarmex podają, że nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji laktulozy z innymi lekami^1,4. Pozostałe charakterystyki opisują poniższe interakcje.

Leki o uwalnianiu zależnym od pH + laktuloza

Laktuloza obniża pH w jelicie grubym, dlatego może osłabiać działanie lub prowadzić do inaktywacji leków, których uwalnianie zależy od pH w okrężnicy^3,2.

Leki zobojętniające kwas solny + laktuloza

Jednoczesne stosowanie z lekami zobojętniającymi kwas solny może hamować obniżanie pH treści jelitowej przez laktulozę, a tym samym osłabiać jej działanie w okrężnicy^2,6.

Neomycyna + laktuloza

Charakterystyki Lactulosum Aflofarm i Normalac opisują synergistyczne działanie laktulozy z neomycyną podczas leczenia encefalopatii wątrobowej^5,7. Charakterystyka Lactulosum Hasco wskazuje odwrotnie, że jednoczesne podawanie neomycyny może zmniejszać działanie laktulozy w okrężnicy⁶.

Glikozydy nasercowe + laktuloza

Laktuloza może zmniejszać stężenie potasu w surowicy, zwłaszcza przy dużych dawkach, co może nasilać działanie (w tym toksyczne) glikozydów nasercowych, takich jak digoksyna^3,7.

Leki moczopędne, kortykosteroidy i amfoterycyna B + laktuloza

Laktuloza może nasilić utratę potasu powodowaną przez leki moczopędne, kortykosteroidy i amfoterycynę B^3,6.

Doustne leki przeciwzakrzepowe + laktuloza

Charakterystyka Lactulosum Amara podaje, że jednoczesne stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (na przykład acenokumarolem lub fenprokumonem) nasila działanie tych leków².

Droperidol + laktuloza

Jednoczesne stosowanie z droperidolem zwiększa ryzyko wywołanej przez laktulozę hipokaliemii i hipomagnezemii oraz nasila ryzyko działania kardiotoksycznego (wydłużenie odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu typu torsade de pointes i zatrzymanie akcji serca)².

Korzeń lukrecji + laktuloza

Jednoczesne stosowanie z korzeniem lukrecji zwiększa ryzyko hipokaliemii².

Działania niepożądane laktulozy

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Objawy ze strony przewodu pokarmowego są najczęstszym działaniem niepożądanym, a przypisana im częstość różni się między preparatami. W ciągu pierwszych kilku dni leczenia mogą pojawić się wzdęcia, które z reguły ustępują¹. Charakterystyki Duphalac, Lactulosum Amara i Lactulosum Forte Polfarmex określają biegunkę jako bardzo częstą (), a wzdęcia, bóle brzucha, nudności i wymioty jako częste ()^1,2,4. Charakterystyka Lactulose-MIP podaje bóle brzucha i wzdęcia jako bardzo częste (), a nudności, wymioty i biegunkę jako objawy pojawiające się przy stosowaniu dużych dawek³. Charakterystyka Lactulosum Aflofarm opisuje jako częste () wzdęcia z oddawaniem wiatrów, skurcze jelit, odbijanie, dyskomfort w jamie brzusznej oraz nudności i wymioty⁵, a charakterystyka Normalac jako częste () nadmierne oddawanie gazów, ból brzucha i wzdęcia, z biegunką pojawiającą się przy zbyt wysokim dawkowaniu⁷. Charakterystyka Lactulosum Hasco wymienia jedynie opisowo bóle brzucha ze wzdęciami i skurczami, bez przypisanej częstości⁶.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Zaburzenia równowagi elektrolitowej wynikają z biegunki wywołanej dużymi dawkami, zwykle podczas leczenia encefalopatii wątrobowej, i również różnią się przypisaną częstością między preparatami. Charakterystyki Duphalac, Lactulosum Amara i Lactulosum Forte Polfarmex określają je jako niezbyt częste ()^1,2,4. Charakterystyka Lactulosum Aflofarm przypisuje im częstość rzadką ()⁵, charakterystyka Lactulose-MIP opisuje je jako bardzo rzadkie () i wymienia w tej kategorii również hipernatremię występującą podczas stosowania w encefalopatii wątrobowej³, a charakterystyka Normalac podaje dla nich nieznaną częstość ()⁷.

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości są działaniem o nieznanej częstości (), zgłaszanym po wprowadzeniu preparatów do obrotu^1,3,7.

Reakcje skórne

Wysypka, świąd i pokrzywka są działaniem o nieznanej częstości (), wymienianym w większości charakterystyk laktulozy^5,4,6.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a laktuloza

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych laktulozę można na ogół stosować w czasie ciąży, ponieważ jej ogólnoustrojowa ekspozycja jest niewielka, a badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży i rozwój płodu^1,3,2. Bardziej ostrożnie podchodzą do tego pozostałe charakterystyki: Lactulosum Aflofarm dopuszcza stosowanie w ciąży jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności⁵, a Normalac zaleca zachowanie ostrożności przy przepisywaniu leku kobietom w ciąży wobec braku odpowiednich badań u ciężarnych⁷.

Karmienie piersią a laktuloza

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych laktulozę można stosować podczas karmienia piersią, ponieważ ze względu na niewielką ogólnoustrojową ekspozycję nie przewiduje się niekorzystnego wpływu na karmione dziecko^1,3,2. Charakterystyka Lactulosum Aflofarm zaleca inaczej, aby nie podawać laktulozy kobietom karmiącym z powodu braku wystarczających danych o jej przenikaniu do mleka, choć potencjalne zagrożenie dla noworodka uznaje za znikome⁵, a charakterystyka Normalac zaleca zachowanie ostrożności w okresie karmienia piersią⁷.

Produkty handlowe z laktulozą

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Duphalac	roztwór doustny 667 mg/ml	OTC
Lactulose-MIP	syrop 9,75 g/15 ml	OTC
Lactulosum Aflofarm	syrop 7,5 g/15 ml	OTC
Lactulosum Amara	syrop 7,5 g/15 ml	OTC
Lactulosum Forte Polfarmex	syrop 10 g/15 ml	OTC
Lactulosum Hasco	syrop 2,5 g/5 ml	OTC
Normalac	syrop 667 mg/ml	OTC