Losartan

Antagonista receptora angiotensyny II (sartan), blokujący selektywnie receptor AT1. W odróżnieniu od proleków sam jest substancją czynną, a jego skuteczność zwiększa dodatkowo powstający z niego czynny metabolit. Dostępny wyłącznie na receptę, w jednoskładnikowych tabletkach powlekanych. Stosowany w nadciśnieniu tętniczym u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży, w chorobach nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2, w przewlekłej niewydolności serca oraz w zmniejszaniu ryzyka udaru mózgu u pacjentów z przerostem lewej komory serca.

Działanie losartanu

Losartan należy do antagonistów receptora angiotensyny II, nazywanych sartanami. Blokuje receptor AT1, przez który angiotensyna II – silny hormon zwężający naczynia krwionośne – zwykle podnosi ciśnienie tętnicze i pobudza wydzielanie aldosteronu. Zablokowanie tego receptora rozszerza naczynia i obniża ciśnienie krwi.

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny losartan nie hamuje rozkładu bradykininy, dlatego znacznie rzadziej wywołuje suchy kaszel typowy dla tamtej grupy leków.

Lek podaje się zwykle raz na dobę, ponieważ obniżenie ciśnienia utrzymuje się przez całą dobę, a nagłe odstawienie nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia (efektu „z odbicia”).

Farmakologia

Losartan jest syntetycznym, stosowanym doustnie antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Angiotensyna II, główny hormon układu renina-angiotensyna, wiąże się z receptorami AT1 w wielu tkankach, między innymi w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu, i wywołuje zwężanie naczyń oraz uwalnianie aldosteronu. Losartan selektywnie blokuje receptor AT1, a wraz ze swoim farmakologicznie czynnym metabolitem, kwasem karboksylowym (E 3174), znosi wszystkie istotne fizjologicznie działania angiotensyny II. Czynny metabolit jest 10 do 40 razy skuteczniejszy niż losartan przy porównaniu takiej samej masy obu substancji¹.

Losartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu rozkładającego bradykininę, dzięki czemu nie nasilają się działania niepożądane związane z bradykininą. W badaniu porównującym częstość kaszlu u pacjentów leczonych losartanem i inhibitorami ACE kaszel zgłaszany podczas stosowania losartanu był znacznie rzadszy. W analizie 16 badań z podwójnie ślepą próbą częstość kaszlu przy losartanie wynosiła 3,1% i była zbliżona do placebo (2,6%), podczas gdy u pacjentów leczonych inhibitorami ACE sięgała 8,8%².

Podczas stosowania losartanu zwiększa się aktywność reninowa osocza i stężenie angiotensyny II, jednak mimo to działanie przeciwnadciśnieniowe i obniżone stężenie aldosteronu utrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów. U pacjentów z nadciśnieniem i białkomoczem losartan zmniejsza białkomocz oraz obniża stężenie kwasu moczowego w surowicy¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym losartan jest dobrze wchłaniany i podlega efektowi pierwszego przejścia, w wyniku którego powstaje czynny metabolit kwasu karboksylowego. Biodostępność losartanu w tabletkach wynosi około 33%. Średnie stężenie maksymalne (C_max) losartanu występuje po 1 godzinie, a jego czynnego metabolitu po 3 do 4 godzin¹.

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit w co najmniej 99% wiążą się z białkami osocza, głównie z albuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry¹.

Około 14% dawki losartanu podanej doustnie lub dożylnie ulega metabolizmowi do czynnego metabolitu. Losartan jest przekształcany głównie przez izoenzym CYP2C9 cytochromu P450¹.

Eliminacja losartanu i jego czynnego metabolitu zachodzi zarówno z żółcią, jak i z moczem. Po podaniu doustnym około 4% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, a około 6% w postaci czynnego metabolitu. Okres półtrwania (t_½) losartanu wynosi około 2 godzin, a jego czynnego metabolitu od 6 do 9 godzin. Przy dawkowaniu raz na dobę do 100 mg nie stwierdza się istotnej kumulacji w osoczu¹.

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu były odpowiednio 5 i 1,7 razy większe niż u młodych ochotników. U kobiet stężenie losartanu w osoczu bywa nawet dwukrotnie większe niż u mężczyzn, przy niezmienionym stężeniu czynnego metabolitu. Losartanu ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy².

Wskazania leków z losartanem

Wszystkie preparaty losartanu wydawane są na receptę i mają wspólne wskazania niezależnie od mocy tabletek, przy czym najmniejsza moc 12,5 mg służy przede wszystkim do rozpoczynania leczenia niewydolności serca.

Losartan stosuje się w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat¹.

Kolejnym wskazaniem jest leczenie chorób nerek u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z białkomoczem co najmniej 0,5 g na dobę, jako składowa leczenia przeciwnadciśnieniowego¹.

Losartan stosuje się także w leczeniu przewlekłej niewydolności serca u dorosłych, gdy leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny nie jest właściwe z powodu złej tolerancji, zwłaszcza kaszlu, lub przeciwwskazania. U pacjentów, których stan ustabilizowano inhibitorem ACE, nie należy zmieniać leczenia na losartan³.

Lek jest ponadto wskazany do zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca potwierdzonym w zapisie EKG².

Dawkowanie losartanu

Grupa / wskazanie	Dawka początkowa	Dawka maksymalna lub docelowa na dobę
Nadciśnienie tętnicze (dorośli)	50 mg raz na dobę	100 mg
Nadciśnienie ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową	25 mg raz na dobę	dostosowanie indywidualne
Nadciśnienie i cukrzyca typu 2 z białkomoczem	50 mg raz na dobę	100 mg
Przewlekła niewydolność serca	12,5 mg raz na dobę	150 mg (zwiększanie co tydzień)
Zmniejszenie ryzyka udaru (przerost lewej komory)	50 mg raz na dobę	100 mg
Dzieci i młodzież 6–18 lat, 20–50 kg	25 mg raz na dobę	50 mg
Dzieci i młodzież 6–18 lat, powyżej 50 kg	50 mg raz na dobę	100 mg
Zaburzenia czynności wątroby	mniejsza dawka początkowa	dostosowanie indywidualne
Pacjenci w wieku powyżej 75 lat	25 mg raz na dobę	dostosowanie indywidualne

W nadciśnieniu tętniczym zazwyczaj stosowana dawka początkowa i podtrzymująca wynosi 50 mg raz na dobę, a maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się w ciągu 3 do 6 tygodni. U niektórych pacjentów korzystne bywa zwiększenie dawki do 100 mg raz na dobę, przyjmowanej rano¹.

W niewydolności serca dawkę początkową 12,5 mg raz na dobę zwiększa się stopniowo w odstępach jednotygodniowych do maksymalnie 150 mg raz na dobę, jeśli jest tolerowana³.

Tabletki należy połykać, popijając szklanką wody, i można je przyjmować niezależnie od posiłków¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania losartanu

⚠ Drugi i trzeci trymestr ciąży

Losartan jest przeciwwskazany w drugim i trzecim trymestrze ciąży ze względu na toksyczne działanie antagonistów receptora angiotensyny II na płód i noworodka¹.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na brak doświadczeń terapeutycznych i znaczne zwiększenie stężenia losartanu w osoczu, leku nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby¹.

Jednoczesne stosowanie z aliskirenem w cukrzycy lub zaburzeniach nerek

Jednoczesne stosowanie losartanu z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniem czynności nerek, przy współczynniku przesączania kłębuszkowego poniżej 60 ml/min/1,73 m²².

Środki ostrożności przy wydawaniu losartanu

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

Pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, obejmującym obrzęk twarzy, warg, gardła lub języka, należy ściśle obserwować podczas leczenia losartanem¹.

Obrzęk naczynioruchowy jelit

U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II notowano obrzęk naczynioruchowy jelit, przebiegający z bólem brzucha, nudnościami, wymiotami i biegunką. Po rozpoznaniu należy przerwać stosowanie losartanu i obserwować pacjenta do całkowitego ustąpienia objawów¹.

Niedociśnienie i niedobór płynów

U pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową lub z niedoborem sodu, na przykład wskutek intensywnego leczenia moczopędnego, diety ubogosodowej, biegunki lub wymiotów, może wystąpić objawowe niedociśnienie, zwłaszcza po pierwszej dawce i po jej zwiększeniu. Niedobory należy wyrównać przed podaniem losartanu lub zastosować mniejszą dawkę początkową¹.

Kontrola stężenia potasu

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza ze współistniejącą cukrzycą, częściej występuje hiperkaliemia, dlatego należy ściśle kontrolować stężenie potasu w osoczu oraz klirens kreatyniny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania losartanu z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, suplementami potasu ani substytutami soli kuchennej zawierającymi potas¹.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki, ponieważ stężenie losartanu w osoczu jest u nich znacznie zwiększone¹.

Zaburzenia czynności nerek

Wskutek zahamowania układu renina-angiotensyna może dojść do zaburzeń czynności nerek, w tym niewydolności nerek, zwłaszcza u pacjentów, u których czynność nerek zależy od aktywności tego układu. Losartan należy stosować ostrożnie u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki, a czynność nerek kontrolować w trakcie leczenia¹.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zwykle nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe działające przez hamowanie układu renina-angiotensyna, dlatego nie zaleca się u nich stosowania losartanu¹.

Zwężenie zastawek serca i kardiomiopatia przerostowa

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej oraz z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu¹.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek, dlatego podwójnej blokady układu RAA nie zaleca się. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy łączyć inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II¹.

Mniejsza skuteczność u osób rasy czarnej

Podobnie jak inhibitory ACE, losartan i inni antagoniści angiotensyny zdecydowanie słabiej obniżają ciśnienie u osób rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania w tej populacji stanów małego stężenia reniny².

Zawartość laktozy

Preparat zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań wpływu losartanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia przeciwnadciśnieniowego, zwłaszcza na jego początku i po zwiększeniu dawki, mogą jednak wystąpić zawroty głowy lub senność, o czym należy pamiętać przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn¹.

Interakcje losartanu

Inne leki przeciwnadciśnieniowe + losartan

Inne leki przeciwnadciśnieniowe mogą nasilać hipotensyjne działanie losartanu¹.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, baklofen i amifostyna + losartan

Substancje, które same mogą powodować niedociśnienie, takie jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, baklofen oraz amifostyna, stosowane z losartanem zwiększają ryzyko wystąpienia niedociśnienia¹.

Flukonazol + losartan

Flukonazol, inhibitor izoenzymu CYP2C9, zmniejsza stężenie czynnego metabolitu losartanu o około 50%, przez co może osłabiać jego działanie¹.

Ryfampicyna + losartan

Ryfampicyna, induktor enzymów metabolizujących, powoduje 40% zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu losartanu w osoczu, choć kliniczne znaczenie tego działania nie jest znane¹.

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu i substytuty soli + losartan

Leki moczopędne oszczędzające potas, takie jak amiloryd, triamteren i spironolakton, leki zwiększające stężenie potasu, na przykład heparyna i produkty zawierające trimetoprim, a także suplementy potasu i substytuty soli kuchennej zawierające potas, mogą prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Takiego leczenia skojarzonego nie zaleca się¹.

Lit + losartan

Podczas jednoczesnego stosowania litu i antagonistów receptora angiotensyny II opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i objawy jego toksyczności, dlatego przy takim skojarzeniu zaleca się kontrolowanie stężenia litu¹.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne + losartan

Niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory COX-2 i kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu, a stosowane razem z nim zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, oraz zwiększenia stężenia potasu, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku¹.

Aliskiren i inhibitory ACE + losartan

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron wskutek łączenia losartanu z inhibitorem ACE lub aliskirenem wiąże się z częstszym niedociśnieniem, hiperkaliemią i zaburzeniami czynności nerek, w tym ostrą niewydolnością nerek, w porównaniu z monoterapią².

Sok grejpfrutowy + losartan

Sok grejpfrutowy zawiera składniki hamujące enzymy CYP450 i może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu losartanu oraz jego działanie terapeutyczne, dlatego należy unikać jego picia podczas przyjmowania losartanu¹.

Działania niepożądane losartanu

Zawroty i ból głowy oraz zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy, w tym pochodzenia ośrodkowego i błędnikowego, były najczęściej występującym działaniem niepożądanym i są działaniem częstym (). Senność, ból głowy i zaburzenia snu występują niezbyt często (), parestezje rzadko (), a migrena i zaburzenia smaku mają nieznaną częstość ()¹.

Niedociśnienie i zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie, w tym ortostatyczne i zależne od dawki, występuje niezbyt często lub często (/) zależnie od wskazania, szczególnie u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej¹.

Zaburzenia serca

Kołatanie serca i dławica piersiowa występują niezbyt często (), a omdlenie, migotanie przedsionków i udar naczyniowy mózgu rzadko ()¹.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i obrzęk naczynioruchowy

Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani, głośni, twarzy, warg, gardła lub języka powodujący niedrożność dróg oddechowych, oraz zapalenie naczyń krwionośnych występują rzadko ()¹.

Kaszel i duszność

Duszność występuje niezbyt często (), a kaszel niezbyt często lub z nieznaną częstością (/). Kaszel podczas leczenia losartanem jest znacznie rzadszy niż przy inhibitorach konwertazy angiotensyny².

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Ból brzucha, zaparcie, biegunka, nudności i wymioty występują niezbyt często (), a obrzęk naczynioruchowy jelit rzadko ()¹.

⚠ Zaburzenia wątroby i trzustki

Zapalenie wątroby występuje rzadko (), a zapalenie trzustki i zaburzenia czynności wątroby mają nieznaną częstość ()¹.

Zaburzenia skóry

Pokrzywka, świąd i wysypka występują niezbyt często (), a nadwrażliwość na światło ma nieznaną częstość ()¹.

⚠ Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Ból mięśni, ból stawów oraz rabdomioliza mają nieznaną częstość ()¹.

⚠ Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek oraz niewydolność nerek są działaniem częstym (), zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka, u których czynność nerek zależy od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron. Zmiany te mogą być odwracalne po przerwaniu leczenia¹.

Hiperkaliemia i zaburzenia elektrolitowe

Hiperkaliemia jest działaniem częstym lub niezbyt częstym (/) zależnie od wskazania, a częściej występuje u pacjentów otrzymujących 150 mg zamiast 50 mg losartanu. Zwiększenie stężenia mocznika oraz kreatyniny i potasu w surowicy jest częste (), a hiponatremia ma nieznaną częstość ()².

Zaburzenia krwi

Niedokrwistość jest działaniem częstym (), a małopłytkowość ma nieznaną częstość ()¹.

Zaburzenia wątrobowe w badaniach laboratoryjnych

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej występuje rzadko () i zazwyczaj ustępuje po zakończeniu leczenia¹.

Objawy ogólne i zaburzenia dodatkowe

Osłabienie i zmęczenie są działaniem niezbyt częstym lub częstym (/) zależnie od wskazania, obrzęk występuje niezbyt często (), a złe samopoczucie ma nieznaną częstość (). Zaburzenia erekcji, depresja, szum uszny oraz hipoglikemia zgłaszano z nieznaną częstością (), przy czym hipoglikemia była częsta () u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą nerek².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a losartan

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie zaleca się stosowania losartanu w pierwszym trymestrze ciąży, a w drugim i trzecim trymestrze jest on przeciwwskazany. Narażenie na antagonistę receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze wywołuje toksyczne działanie na płód, w tym pogorszenie czynności nerek, małowodzie i opóźnienie kostnienia czaszki, oraz na noworodka, w tym niewydolność nerek, niedociśnienie i hiperkaliemię. U pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywne o ustalonym profilu bezpieczeństwa, a po potwierdzeniu ciąży stosowanie losartanu natychmiast przerwać¹.

Karmienie piersią a losartan

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie zaleca się przyjmowania losartanu w okresie karmienia piersią z powodu braku informacji dotyczących jego stosowania. Bardziej wskazane są alternatywne sposoby leczenia o lepiej określonym profilu bezpieczeństwa, w szczególności podczas karmienia noworodka lub wcześniaka¹.

Produkty handlowe z losartanem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Cozaar	tabletki powlekane 12,5 mg	Rp
Cozaar	tabletki powlekane 50 mg	Rp
Cozaar	tabletki powlekane 100 mg	Rp