Walsartan

Antagonista receptora angiotensyny II (sartan, ARB), obniżający ciśnienie tętnicze przez wybiórcze blokowanie receptora AT₁. Dostępny wyłącznie na receptę, w jednoskładnikowych tabletkach powlekanych. Stosowany w nadciśnieniu tętniczym, po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego z niewydolnością serca lub dysfunkcją lewej komory oraz w objawowej niewydolności serca, przy czym zakres wskazań różni się między preparatami.

Działanie walsartanu

Walsartan należy do antagonistów receptora angiotensyny II, nazywanych sartanami lub lekami z grupy ARB. Blokuje receptor AT₁, przez który angiotensyna II zwęża naczynia krwionośne, co prowadzi do rozszerzenia naczyń i obniżenia ciśnienia tętniczego.

W odróżnieniu od inhibitorów konwertazy angiotensyny walsartan nie hamuje samej konwertazy (kininazy II) i nie nasila działania bradykininy, dlatego rzadziej wywołuje suchy kaszel typowy dla tej starszej grupy leków.

Lek podaje się zwykle raz na dobę w nadciśnieniu tętniczym oraz dwa razy na dobę w niewydolności serca i po zawale mięśnia sercowego.

Farmakologia

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT₁, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT₁ może pobudzać niezablokowany receptor AT₂, który wydaje się działać przeciwstawnie do receptora AT₁. Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT₁ i ma około 20 000 razy większe powinowactwo do receptora AT₁ niż do receptora AT₂¹.

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny, która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Z uwagi na brak wpływu na konwertazę i brak nasilania działania bradykininy prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu jest niewielkie. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorem konwertazy angiotensyny częstość suchego kaszlu była znamiennie mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem niż inhibitorem ACE, odpowiednio 2,6% i 7,9%¹.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym walsartan obniża ciśnienie tętnicze bez wpływu na częstość tętna. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia jest osiągane w ciągu 4 do 6 godzin, przy czym działanie utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki. Przy wielokrotnym podawaniu działanie jest wyraźne w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt osiągany jest w ciągu 4 tygodni. Nagłe przerwanie leczenia nie było związane z nadciśnieniem z odbicia².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym samego walsartanu jego stężenie maksymalne w osoczu występuje po 2 do 4 godzin w przypadku tabletek oraz po 1 do 2 godzin w przypadku roztworu. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23% po podaniu tabletek i 39% po podaniu roztworu, a ekspozycja ustrojowa i stężenie maksymalne (C_max) są około 1,7- i 2,2-krotnie wyższe dla roztworu niż dla tabletek¹.

Podanie z pokarmem zmniejsza pole pod krzywą walsartanu o około 40%, a stężenie maksymalne o około 50%, jednak od około 8. godziny po podaniu stężenia są podobne niezależnie od posiłku. Ponieważ zmniejszeniu pola pod krzywą nie towarzyszy klinicznie istotne osłabienie działania, walsartan można podawać niezależnie od posiłków¹.

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na brak rozległej dystrybucji w tkankach. Walsartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, w 94 do 97%, głównie z albuminami¹.

Metabolizm walsartanu jest niewielki, ponieważ jedynie około 20% dawki jest wykrywane w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit występuje w osoczu w małych stężeniach i jest farmakologicznie nieczynny¹.

Walsartan jest wydalany przede wszystkim z żółcią w kale, około 83% dawki, oraz przez nerki w moczu, około 13% dawki, głównie w postaci niezmienionej. Okres półtrwania (t_½) walsartanu wynosi 6 godzin. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie zaobserwowano korelacji między czynnością nerek a ekspozycją ustrojową, ponieważ klirens nerkowy stanowi tylko około 30% klirensu całkowitego².

Wskazania leków z walsartanem

Wszystkie preparaty walsartanu wydawane są na receptę, ale zakres wskazań zależy od produktu.

Preparat Diovan jest wskazany w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do poniżej 18 lat¹.

Diovan stosuje się również u dorosłych pacjentów w stabilnym stanie klinicznym z objawową niewydolnością serca lub bezobjawową niewydolnością skurczową lewej komory po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego, w okresie od 12 godzin do 10 dni od zawału¹.

Kolejnym wskazaniem preparatu Diovan jest leczenie dorosłych pacjentów z objawową niewydolnością serca, gdy nie tolerują oni inhibitorów konwertazy angiotensyny, lub jako terapia wspomagająca leczenie inhibitorami ACE u pacjentów nietolerujących beta-adrenolityków, kiedy nie można zastosować antagonistów receptora mineralokortykoidowego¹.

Preparat Dipper-Mono jest natomiast wskazany wyłącznie w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do poniżej 18 lat³.

Dawkowanie walsartanu

Grupa / wskazanie	Dawka początkowa	Dawka maksymalna lub docelowa na dobę
Nadciśnienie tętnicze (dorośli)	80 mg raz na dobę	320 mg
Nadciśnienie tętnicze, dzieci 6–18 lat, masa < 35 kg	40 mg raz na dobę	zależnie od masy ciała, do 320 mg
Nadciśnienie tętnicze, dzieci 6–18 lat, masa ≥ 35 kg	80 mg raz na dobę	zależnie od masy ciała, do 320 mg
Po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego	20 mg dwa razy na dobę	160 mg dwa razy na dobę (dawka docelowa)
Objawowa niewydolność serca	40 mg dwa razy na dobę	160 mg dwa razy na dobę (max 320 mg na dobę)
Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności wątroby bez cholestazy	nie więcej niż 80 mg na dobę	80 mg
Zaburzenia czynności nerek (klirens > 10 ml/min)	bez zmiany dawki	bez zmiany dawki
Osoby w podeszłym wieku	bez zmiany dawki	bez zmiany dawki

W nadciśnieniu tętniczym u dorosłych zalecana dawka początkowa wynosi 80 mg raz na dobę, a działanie przeciwnadciśnieniowe jest wyraźne w ciągu 2 tygodni i osiąga maksimum w ciągu 4 tygodni. U pacjentów bez odpowiedniej kontroli ciśnienia dawkę można zwiększyć do 160 mg, a maksymalnie do 320 mg. Walsartan można stosować z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, a dodanie leku moczopędnego, na przykład hydrochlorotiazydu, dodatkowo obniża ciśnienie¹.

U dzieci i młodzieży, które nie mogą połykać tabletek, zaleca się roztwór doustny walsartanu, ponieważ ekspozycja ustrojowa i stężenie maksymalne są dla roztworu wyższe niż dla tabletek. Preparat Dipper-Mono nie jest dostępny w postaci roztworu doustnego³.

Po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego leczenie preparatem Diovan można rozpocząć już po 12 godzinach od rozpoznania zawału, od dawki 20 mg dwa razy na dobę, stopniowo zwiększanej przez kilka tygodni do 40 mg, 80 mg i 160 mg dwa razy na dobę, zależnie od tolerancji. Maksymalną dawką docelową jest 160 mg dwa razy na dobę².

W niewydolności serca zalecana dawka początkowa preparatu Diovan wynosi 40 mg dwa razy na dobę, a zwiększanie do 80 mg i 160 mg dwa razy na dobę powinno odbywać się w odstępach co najmniej dwutygodniowych, do największej dawki tolerowanej. Maksymalna dawka dobowa stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 320 mg walsartanu w dawkach podzielonych¹.

Walsartan można przyjmować niezależnie od posiłków, popijając wodą¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania walsartanu

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Walsartan jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową wątroby oraz cholestazą¹.

⚠ Drugi i trzeci trymestr ciąży

Walsartan jest przeciwwskazany w drugim i trzecim trymestrze ciąży¹.

Jednoczesne stosowanie z aliskirenem w cukrzycy lub niewydolności nerek

Jednoczesne stosowanie walsartanu z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek, przy współczynniku filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m²¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu walsartanu

Kontrola stężenia potasu

Jednoczesne stosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych leków zwiększających stężenie potasu, takich jak heparyna, nie jest zalecane, a stężenie potasu należy kontrolować¹.

Pacjenci z niedoborem sodu lub odwodnieni

W rzadkich przypadkach na początku leczenia u pacjentów ze znacznym niedoborem sodu lub odwodnionych, na przykład przyjmujących duże dawki leków moczopędnych, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać niedobór sodu lub objętość krwi krążącej, na przykład zmniejszając dawkę leku moczopędnego¹.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min oraz dializowanych brak jest doświadczeń dotyczących bezpieczeństwa, dlatego w tej grupie walsartan należy stosować ostrożnie. U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 10 ml/min nie ma konieczności dostosowania dawki².

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy walsartan należy stosować ostrożnie, a dawka nie powinna być większa niż 80 mg na dobę¹.

Zwężenie tętnicy nerkowej

U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki bezpieczeństwo stosowania walsartanu nie zostało ustalone, a u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej zaleca się regularne kontrole czynności nerek¹.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Walsartanu nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem, ponieważ mają oni zahamowaną aktywność układu renina-angiotensyna¹.

Zwężenie zastawek serca i kardiomiopatia przerostowa

Szczególna ostrożność jest wskazana u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej oraz z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory¹.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

U pacjentów leczonych walsartanem obserwowano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni. W razie jego wystąpienia leczenie należy natychmiast przerwać i nigdy nie stosować walsartanu ponownie u tego pacjenta¹.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptora angiotensyny lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek, dlatego podwójnej blokady układu RAA nie zaleca się. Jeśli jest ona bezwzględnie konieczna, powinna być prowadzona pod nadzorem specjalisty z monitorowaniem czynności nerek, elektrolitów i ciśnienia. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy łączyć inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II¹.

Stan po zawale mięśnia sercowego i niewydolność serca

Jednoczesne stosowanie walsartanu z inhibitorem konwertazy angiotensyny nie jest zalecane, ponieważ nie przynosi dodatkowej korzyści klinicznej, a zwiększa ryzyko działań niepożądanych. U pacjentów z niewydolnością serca nie jest zalecane także trójskładnikowe połączenie inhibitora ACE, beta-adrenolityku i walsartanu ani połączenie inhibitora ACE, antagonisty receptora mineralokortykoidowego i walsartanu¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań nad wpływem walsartanu na zdolność prowadzenia pojazdów. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy lub uczucia zmęczenia¹.

Interakcje walsartanu

Aliskiren, inhibitory ACE i inni antagoniści receptora angiotensyny + walsartan

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron przez jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z częstszym niedociśnieniem, hiperkaliemią i zaburzeniami czynności nerek, w tym ostrą niewydolnością nerek, niż monoterapia. Jednoczesne stosowanie z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane³.

Lit + walsartan

Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i nasilenie jego toksyczności, dlatego stężenie litu należy monitorować, a ryzyko rośnie przy jednoczesnym stosowaniu leków moczopędnych¹.

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu i zamienniki soli + walsartan

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli zawierające potas oraz inne substancje zwiększające stężenie potasu wymagają, przy jednoczesnym stosowaniu z walsartanem, kontroli stężenia potasu w osoczu¹.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne i kwas acetylosalicylowy + walsartan

Niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym wybiórcze inhibitory COX-2 oraz kwas acetylosalicylowy w dawce powyżej 3 g na dobę, mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oraz zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i hiperkaliemii. Na początku leczenia zaleca się kontrolę czynności nerek i odpowiednie nawodnienie pacjenta¹.

Inhibitory białek transportujących + walsartan

Walsartan jest substratem wątrobowego transportera wychwytu OATP1B1/OATP1B3 i transportera wyrzutu MRP2. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu, takich jak ryfampicyna i cyklosporyna, lub transportera wyrzutu, takiego jak rytonawir, może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na walsartan, dlatego przy rozpoczynaniu lub kończeniu takiego leczenia należy zachować ostrożność¹.

Działania niepożądane walsartanu

⚠ Obrzęk naczynioruchowy

Obrzęk naczynioruchowy skóry i tkanki podskórnej ma nieznaną częstość () w nadciśnieniu tętniczym, a u pacjentów po zawale mięśnia sercowego lub z niewydolnością serca jest działaniem niezbyt częstym (). Obrzęk naczynioruchowy jelit występuje bardzo rzadko ()^1,3.

Niedociśnienie tętnicze i omdlenia

U pacjentów po zawale mięśnia sercowego lub z niewydolnością serca niedociśnienie tętnicze i niedociśnienie ortostatyczne są działaniem częstym (), a omdlenie występuje niezbyt często ()¹.

Zawroty i bóle głowy

U pacjentów po zawale mięśnia sercowego lub z niewydolnością serca zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i zawroty przy zmianie pozycji ciała są działaniem częstym (), a ból głowy występuje niezbyt często (). Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego są w obu populacjach działaniem niezbyt częstym ()¹.

Kaszel

Kaszel jest działaniem niezbyt częstym (), rzadszym niż podczas stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny^1,3.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Ból brzucha jest w nadciśnieniu tętniczym działaniem niezbyt częstym (). U pacjentów po zawale mięśnia sercowego lub z niewydolnością serca nudności i biegunka występują niezbyt często ()¹.

Hiperkaliemia i hiponatremia

U pacjentów po zawale mięśnia sercowego lub z niewydolnością serca hiperkaliemia jest działaniem niezbyt częstym (). Zwiększenie stężenia potasu w surowicy oraz hiponatremia mają w obu populacjach nieznaną częstość ()¹.

⚠ Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność i zaburzenia czynności nerek oraz zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy mają w nadciśnieniu tętniczym nieznaną częstość (). U pacjentów po zawale mięśnia sercowego lub z niewydolnością serca niewydolność i zaburzenia czynności nerek są działaniem częstym (), a ostra niewydolność nerek i zwiększenie stężenia kreatyniny występują niezbyt często ()¹.

⚠ Zaburzenia krwi

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, neutropenia i małopłytkowość mają nieznaną częstość ()^1,3.

⚠ Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości, w tym choroba posurowicza, mają nieznaną częstość ()¹.

⚠ Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, w tym zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, ma nieznaną częstość ()¹.

Reakcje skórne

Pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka i świąd mają nieznaną częstość ()^1,3.

Zapalenie naczyń

Zapalenie naczyń krwionośnych ma nieznaną częstość ()¹.

Bóle mięśni

Bóle mięśni mają nieznaną częstość ()¹.

⚠ Niewydolność serca

U pacjentów po zawale mięśnia sercowego lub z niewydolnością serca niewydolność serca jest działaniem niezbyt częstym ()¹.

Uczucie zmęczenia i osłabienie

Uczucie zmęczenia jest w nadciśnieniu tętniczym działaniem niezbyt częstym (). U pacjentów po zawale mięśnia sercowego lub z niewydolnością serca osłabienie i uczucie zmęczenia występują niezbyt często ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a walsartan

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stosowania antagonistów receptora angiotensyny II nie zaleca się w pierwszym trymestrze ciąży, a w drugim i trzecim trymestrze jest ono przeciwwskazane. Stosowanie tych leków w drugim i trzecim trymestrze prowadzi do toksycznego działania na płód, w tym pogorszenia czynności nerek, małowodzia i opóźnienia kostnienia czaszki, oraz na noworodka, u którego mogą wystąpić niewydolność nerek, niedociśnienie i hiperkaliemia. W razie stwierdzenia ciąży leczenie należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby wdrożyć inne leczenie¹.

Karmienie piersią a walsartan

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych z powodu braku informacji o stosowaniu walsartanu w okresie karmienia piersią nie zaleca się jego podawania, a preferowane są leki o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa, szczególnie podczas karmienia noworodków lub wcześniaków¹.

Produkty handlowe z walsartanem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Diovan	tabletki powlekane 80 mg	Rp
Diovan	tabletki powlekane 160 mg	Rp
Dipper-Mono	tabletki powlekane 320 mg	Rp