Kandesartan

Antagonista receptora angiotensyny II (sartan, AIIRA), stosowany doustnie w postaci proleku – kandesartanu cyleksetylu, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego jest przekształcany do czynnego kandesartanu. Dostępny wyłącznie na receptę, w jednoskładnikowych tabletkach. Stosowany w nadciśnieniu tętniczym u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży, a także w niewydolności serca z upośledzoną czynnością skurczową lewej komory.

Działanie kandesartanu

Kandesartan należy do antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA, sartanów) i blokuje działanie angiotensyny II – hormonu, który zwęża naczynia krwionośne, pobudza wydzielanie aldosteronu i podwyższa ciśnienie tętnicze. W odróżnieniu od inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI) kandesartan nie hamuje rozkładu bradykininy, dlatego rzadziej wywołuje suchy kaszel typowy dla ACEI.

Podawany jest doustnie jako prolek – kandesartan cyleksetylu, który dopiero podczas wchłaniania przekształca się w czynny kandesartan. Lek stosuje się raz na dobę, ponieważ działanie obniżające ciśnienie utrzymuje się przez całą dobę.

Farmakologia

Angiotensyna II jest głównym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron i ma znaczenie w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Jej główne działania fizjologiczne, takie jak skurcz naczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej i pobudzanie wzrostu komórek, odbywają się za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1)¹.

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do stosowania doustnego – podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego jest szybko przekształcany na drodze hydrolizy estru do postaci czynnej, czyli kandesartanu. Kandesartan działa wybiórczo na receptory AT1, silnie się z nimi wiąże i powoli od nich dysocjuje, nie wykazując przy tym aktywności agonistycznej¹.

Kandesartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny, nie nasila działania bradykininy ani substancji P, dlatego w kontrolowanych badaniach klinicznych częstość występowania kaszlu była mniejsza niż u pacjentów stosujących inhibitory ACE. Lek nie wiąże ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych czy kanałów jonowych ważnych w regulacji krążenia, a jego działanie antagonistyczne na receptory AT1 wywołuje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu¹.

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego w wyniku zmniejszenia całkowitego obwodowego oporu naczyniowego, bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Po podaniu pojedynczej dawki działanie hipotensyjne pojawia się zazwyczaj w ciągu 2 godzin, pełne działanie osiągane jest na ogół w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Nie obserwuje się nadmiernego obniżenia ciśnienia po pierwszej dawce ani efektu odbicia po przerwaniu leczenia².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetylu jest przekształcany do czynnego kandesartanu. Szacowana bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu w postaci tabletki wynosi 14%, a stężenie maksymalne (C_max) w surowicy występuje po 3–4 godzinach od przyjęcia tabletki. Stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz z dawką w zakresie dawek terapeutycznych, a spożywany posiłek nie wpływa istotnie na pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) ani na biodostępność³.

Kandesartan wiąże się silnie z białkami osocza, w ponad 99%. Względna objętość dystrybucji wynosi 0,1 l/kg¹.

Metabolizm kandesartanu jest niewielki – tylko mała część leku jest eliminowana w wątrobie z udziałem izoenzymu CYP2C9, a lek nie wpływa istotnie na aktywność izoenzymów cytochromu P450, przez co nie należy się spodziewać z ich powodu klinicznie istotnych interakcji. Okres półtrwania (t_½) kandesartanu wynosi około 9 godzin, a lek nie kumuluje się po podaniu wielokrotnym¹.

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Całkowity klirens osoczowy wynosi około 0,37 ml/min/kg, a klirens nerkowy około 0,19 ml/min/kg, przy czym wydalanie nerkowe odbywa się zarówno na drodze filtracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Kandesartan nie jest usuwany przez hemodializę¹.

Wskazania leków z kandesartanem

Wszystkie preparaty kandesartanu wydawane są na receptę i mają wspólne wskazania niezależnie od mocy tabletek. Kandesartan stosuje się w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych².

Kolejnym wskazaniem jest leczenie dorosłych pacjentów z niewydolnością serca i zaburzoną czynnością skurczową lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40%), gdy inhibitory ACE nie są tolerowane, lub jako lek dodany do inhibitora ACE u pacjentów z utrzymującymi się objawami niewydolności serca pomimo optymalnej terapii, wówczas gdy antagoniści receptora mineralokortykoidowego nie są tolerowani¹.

Kandesartan jest ponadto wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat².

Dawkowanie kandesartanu

Grupa / wskazanie	Dawka początkowa	Dawka maksymalna lub docelowa na dobę
Nadciśnienie tętnicze (dorośli)	8 mg raz na dobę	32 mg
Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa	4 mg raz na dobę	ustalana indywidualnie
Zaburzenia czynności nerek, w tym hemodializa	4 mg raz na dobę	ustalana indywidualnie
Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności wątroby	4 mg raz na dobę	ustalana indywidualnie
Osoby w podeszłym wieku	bez dostosowania dawki początkowej	ustalana indywidualnie
Dzieci i młodzież 6–18 lat, masa ciała < 50 kg	4 mg raz na dobę	8 mg
Dzieci i młodzież 6–18 lat, masa ciała ≥ 50 kg	4 mg raz na dobę	16 mg
Niewydolność serca	4 mg raz na dobę	32 mg (dawka docelowa)

Kandesartan przyjmuje się doustnie raz na dobę, podczas posiłku lub niezależnie od niego, ponieważ pokarm nie wpływa na biodostępność leku. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których ciśnienie nie jest odpowiednio kontrolowane dawką początkową 8 mg, dawkę można zwiększyć do 16 mg, a następnie maksymalnie do 32 mg raz na dobę².

W niewydolności serca dawkę początkową 4 mg zwiększa się do dawki docelowej 32 mg raz na dobę lub największej dawki tolerowanej przez pacjenta, podwajając ją w odstępach co najmniej 2-tygodniowych. Ocena stanu pacjenta z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować kontrolę czynności nerek oraz stężenia kreatyniny i potasu w surowicy³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania kandesartanu

⚠ Drugi i trzeci trymestr ciąży

Kandesartan jest przeciwwskazany w drugim i trzecim trymestrze ciąży ze względu na toksyczne działanie antagonistów receptora angiotensyny II na płód i noworodka¹.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby i cholestaza

Kandesartan jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i (lub) cholestazą¹.

Dzieci w wieku poniżej 1 roku życia

Kandesartan jest przeciwwskazany u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia, ponieważ blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron może zaburzać rozwój nerek².

Jednoczesne stosowanie z aliskirenem w cukrzycy lub zaburzeniach czynności nerek

Jednoczesne stosowanie kandesartanu z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek, przy współczynniku filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m²¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu kandesartanu

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, dlatego podwójnej blokady układu RAA nie zaleca się. Jeśli jest ona absolutnie konieczna, powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem specjalisty, z monitorowaniem czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia krwi. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy łączyć inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II¹.

Kontrola czynności nerek

Podobnie jak w przypadku innych leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, u podatnych pacjentów można się spodziewać zmian czynności nerek. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami czynności nerek zaleca się okresowe oznaczanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy, a dane dotyczące pacjentów z ciężkimi lub schyłkowymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min) są ograniczone².

Jednoczesne leczenie inhibitorem ACE w niewydolności serca

Ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza niedociśnienia, hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek, może się zwiększać, gdy kandesartan stosuje się z inhibitorem ACE. Trójskładnikowe połączenie inhibitora ACE, antagonisty receptora mineralokortykoidowego i kandesartanu nie jest zalecane i powinno się odbywać pod nadzorem specjalisty z monitorowaniem czynności nerek, elektrolitów i ciśnienia³.

Hemodializa

Podczas dializy ciśnienie krwi może być szczególnie wrażliwe na blokadę receptorów AT1 z powodu zmniejszenia objętości osocza i zwiększenia aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, dlatego u pacjentów dializowanych dawkę należy ustalać ostrożnie, w oparciu o dokładną kontrolę ciśnienia tętniczego².

Zwężenie tętnicy nerkowej

U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki leki wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron mogą powodować zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy¹.

Niedociśnienie tętnicze

Niedociśnienie tętnicze może wystąpić u pacjentów z niewydolnością serca, a także u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, na przykład przyjmujących duże dawki leków moczopędnych. Podczas rozpoczynania leczenia należy zachować ostrożność oraz wyrównać hipowolemię².

Narkoza i zabiegi chirurgiczne

U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II w trakcie narkozy i zabiegów chirurgicznych może dochodzić do niedociśnienia tętniczego. Bardzo rzadko niedociśnienie to bywa tak ciężkie, że konieczne jest dożylne podanie płynów i (lub) leków zwiększających ciśnienie tętnicze¹.

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować ostrożność u pacjentów z hemodynamicznie istotnym zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej albo z przerostową kardiomiopatią zawężającą¹.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Pacjenci z hiperaldosteronizmem pierwotnym zazwyczaj nie reagują na leki obniżające ciśnienie tętnicze działające poprzez zahamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron, dlatego nie zaleca się u nich stosowania kandesartanu¹.

Hiperkaliemia

Jednoczesne stosowanie kandesartanu z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, suplementami potasu, zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas lub innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy kontrolować stężenie potasu, zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością serca².

Obrzęk naczynioruchowy jelit

U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II, w tym kandesartanem, notowano obrzęk naczynioruchowy jelit przebiegający z bólem brzucha, nudnościami, wymiotami i biegunką. W razie jego rozpoznania należy przerwać stosowanie kandesartanu i prowadzić obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów¹.

Zawartość laktozy

Preparat zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu kandesartanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę, że w trakcie leczenia mogą sporadycznie wystąpić zawroty głowy i zmęczenie¹.

Interakcje kandesartanu

Aliskiren i inhibitory ACE + kandesartan

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron wskutek jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z częstszym niedociśnieniem, hiperkaliemią i zaburzeniami czynności nerek, w tym ostrą niewydolnością nerek, w porównaniu z monoterapią¹.

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu i substytuty soli + kandesartan

Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych produktów zwiększających stężenie potasu, takich jak heparyna, może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy, dlatego należy je kontrolować².

Sole litu + kandesartan

Podczas jednoczesnego stosowania preparatów litu i leków hamujących układ renina-angiotensyna obserwowano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy i nasilenie jego toksyczności. Stosowanie kandesartanu z litem nie jest zalecane, a jeśli jest niezbędne, wymaga starannego monitorowania stężenia litu w surowicy¹.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne + kandesartan

Niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory COX-2 i kwas acetylosalicylowy w dawce powyżej 3 g na dobę, mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie kandesartanu. Ich jednoczesne stosowanie może też zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek. Należy zapewnić właściwe nawodnienie pacjentów i rozważyć monitorowanie czynności nerek³.

Działania niepożądane kandesartanu

W nadciśnieniu tętniczym działania niepożądane kandesartanu były łagodne i przemijające, a odsetek pacjentów przerywających leczenie z ich powodu był podobny jak w grupie placebo. Część działań ma inną częstość w niewydolności serca niż w nadciśnieniu tętniczym, co zaznaczono poniżej¹.

Zakażenia dróg oddechowych

Zakażenia dróg oddechowych są w leczeniu nadciśnienia tętniczego działaniem częstym ()².

Ból i zawroty głowy

Zawroty głowy i ból głowy są w leczeniu nadciśnienia tętniczego działaniem częstym (), a u pacjentów z niewydolnością serca występują bardzo rzadko ()¹.

⚠ Hiperkaliemia i hiponatremia

Hiperkaliemia i hiponatremia są w leczeniu nadciśnienia tętniczego działaniem bardzo rzadkim (). W niewydolności serca hiperkaliemia występuje często (), a hiponatremia bardzo rzadko ()³.

Niedociśnienie tętnicze

Niedociśnienie tętnicze jest u pacjentów z niewydolnością serca działaniem częstym ()¹.

⚠ Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek u podatnych pacjentów, są w leczeniu nadciśnienia tętniczego działaniem bardzo rzadkim (), a u pacjentów z niewydolnością serca występują często ()³.

⚠ Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza

Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza są działaniem bardzo rzadkim ()².

Kaszel

Kaszel jest u dorosłych działaniem bardzo rzadkim ()¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności są działaniem bardzo rzadkim (), obrzęk naczynioruchowy jelit w leczeniu nadciśnienia tętniczego również bardzo rzadkim (), a biegunka ma nieznaną częstość ()¹.

⚠ Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zaburzenie czynności wątroby oraz zapalenie wątroby są działaniem bardzo rzadkim ()².

⚠ Obrzęk naczynioruchowy i reakcje skórne

Obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka i świąd są działaniem bardzo rzadkim ()¹.

Bóle mięśniowo-szkieletowe

Ból pleców, ból stawów i ból mięśni są działaniem bardzo rzadkim ()².

Różnice u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży ogólny profil bezpieczeństwa nie różni się znacząco od profilu u dorosłych, jednak niektóre działania są częstsze. Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, zakażenia górnych dróg oddechowych oraz kaszel występują u dzieci bardzo często (), wysypka często (), a hiperkaliemia, hiponatremia i zaburzenia czynności wątroby niezbyt często ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a kandesartan

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie zaleca się stosowania kandesartanu w pierwszym trymestrze ciąży, a w drugim i trzecim trymestrze jest on przeciwwskazany. Ekspozycja na antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze wywiera toksyczny wpływ na płód, w tym pogorszenie czynności nerek, małowodzie i opóźnienie kostnienia czaszki, oraz na noworodka, u którego może wystąpić niewydolność nerek, hipotonia i hiperkaliemia. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby wdrożyć alternatywne leczenie¹.

Karmienie piersią a kandesartan

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych z powodu braku informacji na temat stosowania kandesartanu cyleksetylu podczas karmienia piersią lek nie jest wskazany w tym okresie. Preferowane są alternatywne leki o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa, szczególnie podczas karmienia noworodków i wcześniaków¹.

Produkty handlowe z kandesartanem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Carzap	tabletki 8 mg	Rp
Carzap	tabletki 16 mg	Rp
Carzap	tabletki 32 mg	Rp