Metronidazol

Metronidazol to chemioterapeutyk z grupy pochodnych 5-nitroimidazolu, o działaniu przeciwbakteryjnym wobec bakterii beztlenowych oraz przeciwpierwotniakowym. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w wielu postaciach o różnym przeznaczeniu: doustnej (tabletki), dopochwowej (żel, globulki), na skórę (żel, krem, emulsja) oraz stomatologicznej (maść na dziąsła i do kanałów zębowych).

Działanie metronidazolu

Metronidazol jest lekiem przeciwdrobnoustrojowym z grupy pochodnych 5-nitroimidazolu. Sam w sobie jest nieaktywny – działa dopiero po wniknięciu do wnętrza drobnoustroju, gdzie w warunkach beztlenowych dochodzi do redukcji jego grupy nitrowej. Powstałe reaktywne produkty uszkadzają DNA bakterii lub pierwotniaka i hamują syntezę kwasów nukleinowych, co prowadzi do śmierci komórki¹.

Cechą wyróżniającą metronidazol jest wybiórczość wobec beztlenowców i pierwotniaków. Tylko one potrafią w wystarczającym stopniu zredukować, a tym samym uaktywnić lek, dlatego metronidazol nie działa na większość bakterii tlenowych, grzyby ani wirusy².

Zakres zastosowań zależy od postaci. Preparaty doustne i dopochwowe zwalczają zakażenia beztlenowcami i pierwotniakami, natomiast w preparatach na skórę stosowanych w trądziku różowatym mechanizm nie jest w pełni poznany i wiąże się prawdopodobnie z działaniem przeciwbakteryjnym i (lub) przeciwzapalnym³.

Farmakologia

Metronidazol należy do leków przeciw pierwotniakom z grupy pochodnych nitroimidazolu i działa pełzakobójczo oraz pierwotniakobójczo wobec Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica i Balantidium coli, a także silnie bakteriobójczo na bakterie beztlenowe: Gram-ujemne pałeczki (Bacteroides, Fusobacterium), Gram-dodatnie pałeczki (Eubacterium, Clostridium) oraz beztlenowe ziarniaki (Peptococcus, Peptostreptococcus). Nie działa bakteriobójczo na większość bakterii tlenowych ani na grzyby i wirusy².

Metronidazol działa w sposób zależny od stężenia, a o jego skuteczności decyduje iloraz maksymalnego stężenia w surowicy i minimalnego stężenia hamującego dla danego drobnoustroju¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym metronidazol szybko się wchłania, co najmniej w 80%, a jego biodostępność sięga 100% i nie zmienia się istotnie pod wpływem pokarmu¹. Stężenie maksymalne (C_max) w osoczu występuje po 1–3 godzinach i po dawce 500 mg wynosi średnio około 10 µg/ml^2,1.

Metronidazol tylko w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (poniżej 20%) i rozmieszcza się w większości tkanek oraz płynów ustrojowych, w tym w żółci, kościach, ślinie, płynie mózgowo-rdzeniowym i wydzielinie pochwy. Objętość dystrybucji wynosi około 40 l (0,65 l/kg), a lek przenika przez barierę łożyska i do mleka matki¹.

Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie na drodze utleniania i sprzęgania z kwasem glukuronowym, a główny metabolit (2-hydroksymetronidazol) zachowuje działanie przeciwbakteryjne i przeciwpierwotniakowe². Okres półtrwania (t_½) u osób z prawidłową czynnością nerek i wątroby wynosi 6–8 godzin według jednej charakterystyki i 8–10 godzin według innej^2,1. Eliminacja odbywa się głównie przez nerki (60–80% dawki), a mocz może przybierać ciemne lub czerwono-brązowe zabarwienie z powodu barwnych metabolitów².

Po podaniu dopochwowym i na skórę wchłanianie jest minimalne – stężenia w surowicy stanowią zaledwie kilka procent (dopochwowo) lub ułamek procenta (na skórę) wartości uzyskiwanych po podaniu doustnym, dlatego powyższe parametry dotyczą przede wszystkim postaci doustnej^4,3.

Wskazania leków z metronidazolem

Wskazania zależą od postaci i drogi podania.

Preparaty doustne (tabletki, na receptę) mają najszersze zastosowanie: leczenie zakażeń bakteriami beztlenowymi (m.in. posocznica, zapalenie otrzewnej, ropień mózgu, zapalenie płuc, zapalenie szpiku, ropień w obrębie miednicy mniejszej), zapobieganie zakażeniom pooperacyjnym, rzęsistkowica układu moczowo-płciowego, bakteryjne zapalenie pochwy, pełzakowica, giardiaza, ostre wrzodziejące zapalenie dziąseł, ostre zakażenia okołozębowe, owrzodzenia kończyn dolnych i odleżyny oraz, w skojarzeniu z innymi lekami, eradykacja Helicobacter pylori w chorobie wrzodowej^2,1.

Postacie dopochwowe zawężają wskazania do zakażeń ginekologicznych. Żel dopochwowy stosuje się w bakteryjnym zapaleniu pochwy⁴, a globulki – w bakteryjnym zapaleniu pochwy oraz rzęsistkowicy wywołanej przez Trichomonas vaginalis⁵.

Postacie na skórę służą do miejscowego leczenia zmian zapalnych o charakterze grudek i krostek w przebiegu trądzika różowatego, przy czym żel i krem są dodatkowo wskazane w miejscowym leczeniu zakażeń skóry^3,6,7.

Maść stomatologiczna przeznaczona jest do stosowania w jamie ustnej: w leczeniu endodontycznym zgorzeli miazgi, w zaawansowanym zapaleniu przyzębia, w ropniach przyzębnych oraz we wrzodziejącym zapaleniu dziąseł⁸.

Dawkowanie metronidazolu

Wskazanie (postać)	Dawka	Czas leczenia
Zakażenia beztlenowcami – dorośli i młodzież powyżej 12 lat (tabletki)	250–500 mg 3 razy na dobę	zwykle do 7 dni
Rzęsistkowica – dorośli i dzieci powyżej 10 lat (tabletki)	2000 mg jednorazowo lub 250 mg 3 razy na dobę	dawka jednorazowa lub 7 dni
Bakteryjne zapalenie pochwy – dorośli (tabletki)	500 mg rano i wieczorem lub 2000 mg jednorazowo	7 dni lub dawka jednorazowa
Pełzakowica – dorośli (tabletki)	750 mg 3 razy na dobę	5–10 dni
Giardiaza – dorośli (tabletki)	250 mg 3 razy na dobę lub 2000 mg raz na dobę	5–7 dni lub 3 dni
Eradykacja Helicobacter pylori – dorośli (tabletki, w skojarzeniu)	500 mg 2–3 razy na dobę	7–14 dni
Ostre wrzodziejące zapalenie dziąseł – dorośli (tabletki)	250 mg 2–3 razy na dobę	3 dni
Bakteryjne zapalenie pochwy (żel dopochwowy)	5 g (jeden aplikator) raz na dobę przed snem	5 dni
Rzęsistkowica i bakteryjne zapalenie pochwy (globulki)	1 globulka 500 mg na noc	10 dni
Trądzik różowaty (żel, krem, emulsja na skórę)	cienka warstwa 2 razy na dobę (rano i wieczorem)	zwykle 3–4 miesiące
Choroby przyzębia (maść stomatologiczna)	smarowanie dziąseł 2–3 razy na dobę	7–10 dni

U dzieci dawkę doustną ustala się na podstawie masy ciała, a u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby całkowitą dawkę dobową zmniejsza się do jednej trzeciej i podaje raz na dobę^2,1. Tabletki przyjmuje się niezależnie od posiłków, a przeciętny czas leczenia zakażeń beztlenowcami nie powinien przekraczać 7 dni².

Postacie dopochwowe i maść stomatologiczną dawkuje się miejscowo, zgodnie z powyższą tabelą^4,5,8. Preparaty na skórę stosuje się w cienkiej warstwie dwa razy na dobę, zwykle przez 3 do 4 miesięcy, bez przedłużania tego okresu bez zalecenia lekarza³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania metronidazolu

Pierwszy trymestr ciąży

Stosowanie metronidazolu w postaci doustnej oraz w globulkach dopochwowych jest przeciwwskazane w pierwszym trymestrze ciąży^2,1,5.

Ciąża i karmienie piersią przy leczeniu chorób przyzębia

Maści stomatologicznej nie należy stosować w leczeniu chorób przyzębia u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią, ponieważ metronidazol przenika przez łożysko i do mleka kobiet karmiących⁸.

Wyniszczenie organizmu (kacheksja)

W leczeniu chorób przyzębia maści nie należy stosować u pacjentów wyniszczonych, szczególnie u dzieci i osób w podeszłym wieku⁸.

Środki ostrożności przy wydawaniu metronidazolu

Zakaz spożywania alkoholu

Pacjenta należy poinformować, że nie wolno spożywać alkoholu podczas leczenia metronidazolem oraz przez co najmniej 48 godzin po jego zakończeniu, gdyż grozi to reakcją disulfiramową objawiającą się uderzeniami gorąca, poceniem, bólem głowy, nudnościami, wymiotami, bólem w nadbrzuszu i przyspieszeniem czynności serca^2,1,5.

Ciężkie pęcherzowe reakcje skórne

Podczas stosowania metronidazolu zgłaszano ciężkie, niekiedy śmiertelne reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz ostrą uogólnioną osutkę krostkową), przy czym większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 7 tygodni leczenia. Po pojawieniu się objawów grypopodobnych i postępującej wysypki z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych lek należy odstawić^2,1.

Choroby układu nerwowego i objawy neurologiczne

Metronidazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną lub przewlekłą chorobą ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego ze względu na ryzyko zaostrzenia objawów. Wystąpienie neuropatii obwodowej, drgawek, ataksji, parestezji lub zawrotów głowy wymaga ponownej oceny stosunku korzyści do ryzyka dalszego leczenia^2,1.

Ograniczenie czasu leczenia

Ze względu na niemożność wykluczenia działania mutagennego u ludzi oraz zwiększenie częstości nowotworów u zwierząt czas leczenia metronidazolem nie powinien przekraczać 10 dni, a powtarzanie kuracji należy ograniczyć do niezbędnych przypadków¹.

Kontrola morfologii krwi

U pacjentów z zaburzeniami składu krwi w wywiadzie oraz przy leczeniu dużymi dawkami lub długotrwałym zaleca się regularną kontrolę morfologii, zwłaszcza liczby leukocytów, a przy leczeniu dłuższym niż 10 dni kontrola jest bezwzględnie konieczna^2,1. Również postać dopochwową należy stosować ostrożnie u pacjentek z dyskrazjami krwi w wywiadzie⁴.

Zakażenia grzybicze po leczeniu

Po zastosowaniu metronidazolu może dojść do kandydozy jamy ustnej, pochwy lub przewodu pokarmowego, wymagającej odpowiedniego leczenia przeciwgrzybiczego^2,5.

Niewydolność wątroby i zespół Cockayne’a

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i encefalopatią wątrobową metronidazol kumuluje się i wymaga zmniejszenia dawki, a u pacjentów z zespołem Cockayne’a opisano przypadki ciężkiej, niekiedy śmiertelnej hepatotoksyczności, dlatego w tej grupie lek podaje się tylko przy braku alternatywy i pod kontrolą prób wątrobowych^1,5.

Ciemniejsze zabarwienie moczu

Należy uprzedzić pacjenta, że metronidazol może powodować ciemniejsze zabarwienie moczu, wynikające z obecności barwnych metabolitów^2,1.

Stosowanie postaci na skórę

W trakcie leczenia preparatami na skórę należy unikać ekspozycji na światło słoneczne i sztuczne źródła promieniowania UV, ponieważ metronidazol jest pod ich wpływem przekształcany w nieaktywny metabolit, co zmniejsza skuteczność leczenia. Preparaty te są przeznaczone wyłącznie na skórę i nie mogą dostać się do oczu ani na błony śluzowe^3,6,7.

Stosowanie postaci dopochwowych

Żelu dopochwowego nie zaleca się stosować podczas krwawienia miesiączkowego, a w czasie leczenia i trwania infekcji odradza się współżycie płciowe⁴.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Po podaniu doustnym metronidazol może powodować senność, zawroty głowy, dezorientację, omamy, drgawki lub przemijające zaburzenia widzenia, dlatego w razie ich wystąpienia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn^2,1. Postacie na skórę, dopochwowe oraz maść stomatologiczna nie mają wpływu lub wywierają nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn^3,4,8.

Interakcje metronidazolu

Alkohol + metronidazol

Metronidazol nasila toksyczne działanie alkoholu. Spożycie alkoholu w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 48 godzin po jego zakończeniu może wywołać reakcję disulfiramową (uderzenia gorąca, poty, ból głowy, nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu, przyspieszenie czynności serca)^2,1,5.

Disulfiram + metronidazol

Jednoczesne podawanie metronidazolu i disulfiramu może wywołać ostre psychozy i stany dezorientacji, dlatego leczenie metronidazolem można rozpocząć dopiero po upływie 2 tygodni od zakończenia stosowania disulfiramu^2,1,5.

Warfaryna i pochodne kumaryny + metronidazol

Metronidazol nasila działanie przeciwzakrzepowe warfaryny i pochodnych kumaryny, wydłużając czas protrombinowy i zwiększając ryzyko krwawienia, dlatego może być konieczne zmniejszenie dawki leku przeciwzakrzepowego i kontrola czasu protrombinowego. Interakcji nie stwierdzono z heparyną^2,1.

Lit + metronidazol

Podczas jednoczesnego stosowania soli litu obserwowano zwiększenie stężenia litu w surowicy z ryzykiem uszkodzenia nerek, dlatego przed leczeniem metronidazolem należy zmniejszyć dawkę litu lub go odstawić, a w trakcie kontrolować stężenie litu, kreatyniny i elektrolitów^2,1,5.

Fenytoina i fenobarbital + metronidazol

Leki aktywujące enzymy wątrobowe, takie jak fenytoina i fenobarbital, przyspieszają wydalanie metronidazolu i skracają jego okres półtrwania, zmniejszając stężenie w surowicy, a jednocześnie metronidazol może hamować metabolizm fenytoiny i zwiększać jej stężenie^2,1.

Cymetydyna + metronidazol

Cymetydyna, hamując enzymy wątrobowe, może zmniejszać eliminację metronidazolu i wydłużać jego okres półtrwania, prowadząc do zwiększenia stężenia w surowicy^2,1.

Busulfan + metronidazol

Metronidazol może znacznie zwiększać stężenie busulfanu w osoczu, co grozi ciężką toksycznością, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania obu leków^2,1.

Cyklosporyna i takrolimus + metronidazol

Metronidazol może zwiększać stężenie cyklosporyny i takrolimusu we krwi, dlatego konieczne jest częste kontrolowanie ich stężenia oraz stężenia kreatyniny^2,1.

Fluorouracyl + metronidazol

Metronidazol zmniejsza klirens 5-fluorouracylu i może nasilać jego toksyczność^2,1.

Karbamazepina + metronidazol

Metronidazol może hamować metabolizm karbamazepiny i zwiększać jej stężenie w osoczu¹.

Leki wydłużające odstęp QT + metronidazol

Metronidazol może wchodzić w interakcje z lekami wydłużającymi odstęp QT (m.in. amiodaronem, terfenadyną, astemizolem, fluorochinolonami, erytromycyną, klarytromycyną), zwiększając ryzyko zaburzeń rytmu serca, w tym torsade de pointes^2,1.

Doustne środki antykoncepcyjne + metronidazol

Podobnie jak inne antybiotyki, metronidazol może w wyjątkowych przypadkach osłabiać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych¹.

Mykofenolan mofetylu + metronidazol

Metronidazol, zmieniając florę przewodu pokarmowego, może zmniejszać biodostępność mykofenolanu mofetylu i osłabiać jego działanie immunosupresyjne, co wymaga ścisłego monitorowania¹.

Działania niepożądane metronidazolu

⚠ Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Agranulocytoza, neutropenia, trombocytopenia i pancytopenia występują bardzo rzadko (), a leukopenia ma nieznaną częstość (). Długotrwałe leczenie może wiązać się z depresją szpiku kostnego^2,1.

⚠ Reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwości

Anafilaksja, aż do wstrząsu anafilaktycznego, występuje rzadko (), a obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka i gorączka mają nieznaną częstość ()^2,1.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i rumień wielopostaciowy mają nieznaną częstość (), natomiast wysypka, wykwity krostkowe, świąd i zaczerwienienie skóry występują bardzo rzadko ()^2,1.

⚠ Encefalopatia i inne zaburzenia neurologiczne

Encefalopatia, podostry zespół móżdżkowy, drgawki oraz senność i zawroty głowy występują bardzo rzadko (), a obwodowa neuropatia czuciowa, mioklonie, przemijające napady padaczkopodobne i aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych mają nieznaną częstość (). Neuropatia zwykle ustępuje po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki leku^2,1.

⚠ Zaburzenia wątroby i trzustki

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, cholestatyczne lub mieszane zapalenie wątroby, żółtaczka i zapalenie trzustki występują bardzo rzadko (), a ciężka hepatotoksyczność oraz ostra niewydolność wątroby u pacjentów z zespołem Cockayne’a mają nieznaną częstość ()^2,1.

⚠ Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, najczęściej wywołane przez Clostridium difficile i objawiające się ciężką, uporczywą biegunką, występuje rzadko () i może zagrażać życiu¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zaburzenia smaku, metaliczny posmak w ustach, zapalenie języka i błony śluzowej jamy ustnej, włochaty język, nudności, wymioty, ból nadbrzusza oraz biegunka mają przy leczeniu doustnym nieznaną częstość ()^2,1.

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia psychotyczne, w tym stany splątania i omamy, występują bardzo rzadko (), a nastrój depresyjny ma nieznaną częstość ()^2,1.

Zaburzenia oka

Przemijające zaburzenia widzenia, takie jak podwójne widzenie i krótkowzroczność, występują bardzo rzadko (), a neuropatia lub zapalenie nerwu wzrokowego mają nieznaną częstość ()^2,1.

Ciemne zabarwienie moczu

Ciemniejsze zabarwienie moczu, spowodowane metabolitami metronidazolu, występuje bardzo rzadko ()^2,1.

Nadkażenia grzybicze

Nadkażenia grzybicze Candida, w tym zakażenia narządów płciowych, są przy leczeniu doustnym częste ()¹.

Działania niepożądane postaci dopochwowych

Po podaniu dopochwowym do krwi przenika tylko część dawki, dlatego działania ogólnoustrojowe są rzadkie. Przy stosowaniu żelu dopochwowego często () występują kandydoza pochwy, bóle i zawroty głowy, dolegliwości żołądkowo-jelitowe oraz świąd, pieczenie i dyskomfort w obrębie pochwy, a niezbyt często () nudności, biegunka, parestezje, przebarwienie moczu i zaburzenia miesiączkowania⁴. Przy stosowaniu globulek opisano m.in. kandydozę narządów płciowych, metaliczny smak w ustach, nudności, ból głowy, ciemne zabarwienie moczu oraz podrażnienie i świąd pochwy⁵.

Działania niepożądane postaci na skórę

Preparaty na skórę powodują głównie objawy miejscowe: często () suchą skórę, rumień, świąd, uczucie dyskomfortu (pieczenie, kłucie), podrażnienie skóry oraz przejściowe pogorszenie objawów trądziku, a niezbyt często () niedoczulicę, mrowienie i drętwienie kończyn, metaliczny smak w ustach i nudności^3,6,7.

Działania niepożądane maści stomatologicznej

Po podaniu maści na dziąsła działania niepożądane występują rzadko () i obejmują głównie zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, bóle brzucha)⁸.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a metronidazol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych metronidazol przenika przez barierę łożyska, dlatego jego stosowanie w postaci doustnej oraz w globulkach dopochwowych jest przeciwwskazane w pierwszym trymestrze ciąży, a w drugim i trzecim trymestrze dopuszczalne tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu^2,1,5. Preparaty na skórę można stosować w ciąży wyłącznie w razie zdecydowanej konieczności, a maści stomatologicznej w leczeniu chorób przyzębia nie należy stosować u kobiet w ciąży^3,8.

Karmienie piersią a metronidazol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych metronidazol przenika do mleka kobiecego, osiągając w nim stężenia zbliżone do stężeń w osoczu, dlatego w okresie karmienia piersią nie należy go podawać, a jeśli leczenie jest konieczne, trzeba przerwać karmienie^2,1,5. Również maści stomatologicznej w leczeniu chorób przyzębia nie zaleca się kobietom karmiącym piersią⁸.

Produkty handlowe z metronidazolem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Metronidazol Aurovitas	tabletki powlekane 250 mg	Rp
Metronidazol Chema	maść stomatologiczna 100 mg/g	Rp
Metronidazol Polpharma	tabletki 250 mg	Rp
Metronidazol Ziaja	żel dopochwowy 7,5 mg/g	Rp
Rozex	emulsja na skórę 7,5 mg/g	Rp
Rozex	krem 7,5 mg/g	Rp
Rozex	żel 7,5 mg/g	Rp
Vilantrin	globulki 500 mg	Rp