Salmeterol

Długo działający, wybiórczy lek pobudzający receptory beta-2-adrenergiczne (LABA), stosowany wziewnie w astmie oskrzelowej i przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci aerozolu wziewnego (zawiesina) oraz proszku do inhalacji. W przeciwieństwie do krótko działających beta-2-mimetyków i szybko działającego formoterolu salmeterol ma powolny początek działania, dlatego nie służy do przerywania ostrego skurczu oskrzeli. W astmie stosuje się go tylko łącznie z wziewnym kortykosteroidem, nigdy w monoterapii.

Działanie salmeterolu

Salmeterol jest długo działającym, wybiórczym lekiem pobudzającym receptory beta-2-adrenergiczne, który rozluźnia mięśnie gładkie oskrzeli i rozszerza drogi oddechowe u pacjentów z odwracalną obturacją. Jego cechą wyróżniającą jest długi czas działania, wynoszący co najmniej 12 godzin, co pozwala na dawkowanie dwa razy na dobę.

Salmeterol nie jest lekiem ratunkowym, lecz podtrzymującym i profilaktycznym. Pełne działanie lecznicze może wystąpić dopiero po przyjęciu kilkunastu dawek, dlatego lek należy stosować regularnie i nie wolno nim rozpoczynać leczenia w czasie zaostrzenia astmy^1,2. W astmie należy go stosować wyłącznie jako lek dodany do wziewnego kortykosteroidu, ponieważ sam nie leczy zapalenia leżącego u podłoża choroby.

Farmakologia

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptora beta-2-adrenergicznego (kod ATC R03AC12), o długim łańcuchu bocznym wiążącym się z miejscem pozareceptorowym. Te właściwości zapewniają bardziej skuteczne zapobieganie wywoływanemu przez histaminę skurczowi oskrzeli i rozszerzenie oskrzeli utrzymujące się co najmniej 12 godzin, dłużej niż po zwykle stosowanych dawkach krótko działających beta-2-mimetyków^1,2.

U ludzi salmeterol hamuje wczesną i późną fazę reakcji na alergeny wziewne, a działanie to utrzymuje się do 30 godzin po podaniu pojedynczej dawki, nawet gdy działanie rozszerzające oskrzela już ustąpi. Pojedyncza dawka zmniejsza nadreaktywność oskrzeli. Mechanizm działania salmeterolu różni się od przeciwzapalnego mechanizmu kortykosteroidów, dlatego nie należy przerywać stosowania kortykosteroidów ani zmniejszać ich dawki, gdy zaleca się salmeterol^1,2.

Farmakokinetyka

Salmeterol działa miejscowo w płucach, dlatego jego stężenie w osoczu nie jest wskaźnikiem działania terapeutycznego. Ze względu na bardzo małe stężenia w osoczu (około 200 pikogramów/ml lub mniej) podczas stosowania dawek leczniczych oraz wynikające z nich trudności techniczne w oznaczeniu substancji czynnej dostępnych jest niewiele danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych salmeterolu^1,2.

Wskazania leków z salmeterolem

Oba preparaty salmeterolu są wydawane na receptę i mają dwa wspólne obszary zastosowania: astmę oskrzelową oraz przewlekłą obturacyjną chorobę płuc. W astmie salmeterol jest wskazany do regularnego, objawowego leczenia odwracalnej obturacji dróg oddechowych w skojarzeniu z wziewnymi kortykosteroidami, u pacjentów (w tym z dusznościami nocnymi), u których objawy nie są odpowiednio kontrolowane samym wziewnym kortykosteroidem^1,2.

Charakterystyka produktu Serevent (aerozol wziewny) dodatkowo wyszczególnia jako osobne wskazanie zapobieganie astmie wywołanej wysiłkiem fizycznym¹. Charakterystyka produktu Serevent Dysk ujmuje duszność powysiłkową wśród objawów w obrębie wskazania astmatycznego, bez wyodrębniania osobnego wskazania profilaktycznego².

W przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc salmeterol stosuje się w leczeniu pacjentów z POChP. Stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w tym wskazaniu^1,2.

Dawkowanie salmeterolu

Dawkowanie zależy od preparatu, ponieważ postacie różnią się mocą pojedynczej dawki. Aerozol wziewny Serevent dostarcza 25 mikrogramów salmeterolu w jednej inhalacji, dlatego dawkę standardową (50 mikrogramów) uzyskuje się z dwóch inhalacji. Serevent Dysk dostarcza 50 mikrogramów w jednej inhalacji.

Preparat i grupa	Dawka	Maksymalnie na dobę
Serevent aerozol – dorośli i młodzież od 12 lat, astma	2 inhalacje po 25 mcg (50 mcg) dwa razy na dobę, w ciężkiej obturacji do 4 inhalacji dwa razy na dobę	200 mcg
Serevent aerozol – dzieci od 4 lat, astma	2 inhalacje po 25 mcg (50 mcg) dwa razy na dobę	100 mcg
Serevent aerozol – dorośli od 18 lat, POChP	2 inhalacje po 25 mcg (50 mcg) dwa razy na dobę	100 mcg
Serevent Dysk – dorośli, astma	1 inhalacja 50 mcg dwa razy na dobę, w ciężkiej obturacji 2 inhalacje po 50 mcg dwa razy na dobę	200 mcg
Serevent Dysk – dzieci powyżej 4 lat, astma	1 inhalacja 50 mcg dwa razy na dobę	100 mcg
Serevent Dysk – dorośli, POChP	1 inhalacja 50 mcg dwa razy na dobę	100 mcg

Obu postaci nie zaleca się u dzieci w wieku poniżej 4 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, a o zwiększeniu dawki lub częstości stosowania decyduje wyłącznie lekarz^1,2. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku ani u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, a dla pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby brak jest danych^1,2.

Istotne przeciwwskazania do stosowania salmeterolu

Charakterystyki obu preparatów wymieniają jako jedyne przeciwwskazanie nadwrażliwość na salmeterolu ksynafonian lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Salmeterol nie ma innych bezwzględnych przeciwwskazań, natomiast szereg stanów wymaga szczególnej ostrożności przy wydawaniu (patrz sekcja o środkach ostrożności)^1,2.

Środki ostrożności przy wydawaniu salmeterolu

⚠ Konieczność jednoczesnego stosowania wziewnego kortykosteroidu w astmie

W astmie salmeterol wolno wydawać wyłącznie jako lek dodatkowy do wziewnego kortykosteroidu, nigdy w monoterapii, i nie jest on odpowiedni do rozpoczynania leczenia astmy. Salmeterol nie zastępuje kortykosteroidów, a pacjentów należy uprzedzić, żeby nie przerywali stosowania steroidów ani nie zmniejszali ich dawki bez porozumienia z lekarzem, nawet jeśli odczuwają poprawę. Długo działających leków rozszerzających oskrzela nie należy stosować jako jedynych lub podstawowych preparatów w leczeniu podtrzymującym astmy^1,2.

Lek podtrzymujący, nie do przerywania ostrego zaostrzenia

Salmeterol ma powolny początek działania, a pełne działanie lecznicze może wystąpić dopiero po przyjęciu kilkunastu dawek, dlatego nie należy nim rozpoczynać leczenia u pacjentów w czasie ciężkiego zaostrzenia astmy ani gdy nastąpiło znaczące lub ostre pogorszenie jej przebiegu. Nagłe i szybko postępujące nasilenie objawów astmy jest stanem mogącym zagrażać życiu i wymaga pilnej konsultacji lekarskiej oraz rozważenia zwiększenia dawki kortykosteroidów^1,2.

Nasilające się zapotrzebowanie jako objaw pogorszenia kontroli

Zwiększenie częstości stosowania krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu złagodzenia objawów świadczy o pogorszeniu kontroli astmy. Pacjenta należy poinformować, aby w takiej sytuacji zasięgnął porady lekarskiej i kontynuował leczenie^1,2.

⚠ Zwiększone ryzyko u pacjentów pochodzenia afroamerykańskiego

Dane z dużego badania klinicznego SMART sugerują, że u pacjentów pochodzenia afroamerykańskiego występuje zwiększone ryzyko ciężkich objawów związanych z układem oddechowym lub zgonu przy stosowaniu salmeterolu w porównaniu z placebo. Pacjentów o pochodzeniu afrykańskim lub afrokaraibskim należy poinformować, że w razie nasilenia objawów astmy lub braku ich kontroli powinni kontynuować leczenie i zasięgnąć porady lekarskiej^1,2.

Choroby układu sercowo-naczyniowego i nadczynność tarczycy

Objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, takie jak zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca, mogą wystąpić po lekach sympatykomimetycznych, zwłaszcza w dawkach większych niż terapeutyczne, dlatego salmeterol należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze współistniejącą chorobą układu sercowo-naczyniowego. Ostrożność zaleca się także u pacjentów z nadczynnością tarczycy^1,2.

Cukrzyca i stężenie glukozy we krwi

Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi, co należy wziąć pod uwagę, przepisując salmeterol pacjentom z cukrzycą w wywiadzie^1,2.

⚠ Ryzyko hipokaliemii

Leczenie beta-2-mimetykami może wywołać potencjalnie ciężką hipokaliemię, zwiększającą podatność na zaburzenia rytmu serca. Szczególną ostrożność należy zachować w ostrej, ciężkiej astmie, w której niedotlenienie oraz jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub diuretykami dodatkowo nasila hipokaliemię – w takich sytuacjach należy kontrolować stężenie potasu w surowicy^1,2.

⚠ Paradoksalny skurcz oskrzeli

Podobnie jak po innych lekach wziewnych, po podaniu salmeterolu może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli, objawiający się nagłym wystąpieniem lub nasileniem świstów oraz zmniejszeniem szczytowego przepływu wydechowego bezpośrednio po inhalacji. W takim przypadku należy niezwłocznie podać szybko działający wziewny lek rozszerzający oskrzela, natychmiast przerwać stosowanie salmeterolu i w razie potrzeby wprowadzić leczenie alternatywne^1,2.

Zawartość laktozy i białka mleka w Serevent Dysk

Każda dawka produktu Serevent Dysk zawiera około 12,5 mg laktozy, która zawiera niewielkie ilości białek mleka mogące wywołać reakcje alergiczne. Produktu nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ostrzeżenie to dotyczy proszku do inhalacji, natomiast aerozol wziewny nie zawiera laktozy².

Technika inhalacji i komora inhalacyjna

Pacjentów należy poinstruować, jak właściwie stosować inhalator, i sprawdzić technikę inhalacji, aby zapewnić optymalne dostarczenie leku do płuc. Charakterystyka produktu Serevent (aerozol wziewny) zwraca uwagę, że stosowanie z komorą inhalacyjną może zwiększać ilość leku dostarczaną do płuc, co może zwiększać ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych i wymagać dostosowania dawki¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu salmeterolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn^1,2.

Interakcje salmeterolu

Leki beta-adrenolityczne + salmeterol

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, zarówno wybiórcze, jak i niewybiórcze, mogą osłabiać lub antagonizować działanie salmeterolu, dlatego nie powinny być stosowane, chyba że istnieją inne przyczyny uzasadniające ich użycie^1,2.

Pochodne ksantyny, steroidy i leki moczopędne + salmeterol

Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub diuretykami może nasilać potencjalnie ciężką hipokaliemię wywołaną przez salmeterol, zwłaszcza w ostrej, ciężkiej astmie. W takich sytuacjach zaleca się szczególną ostrożność^1,2.

Silne inhibitory CYP3A4 + salmeterol

Silne inhibitory CYP3A4 znacząco zwiększają ekspozycję ogólnoustrojową na salmeterol i mogą nasilać objawy jego działania ogólnoustrojowego, takie jak wydłużenie odstępu QTc i kołatanie serca. Jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramów dwa razy na dobę wziewnie) przez 7 dni u 15 zdrowych osób powodowało 1,4-krotne zwiększenie stężenia maksymalnego (C_max) oraz 15-krotne zwiększenie AUC salmeterolu w surowicy. Należy unikać jednoczesnego stosowania salmeterolu z ketokonazolem i innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (na przykład itrakonazolem, telitromycyną, rytonawirem), chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem ogólnoustrojowych działań niepożądanych^1,2.

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanej sile działania + salmeterol

Jednoczesne podawanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramów dwa razy na dobę wziewnie) przez 6 dni u 15 zdrowych osób powodowało jedynie małe, nieistotne statystycznie zwiększenie ekspozycji na salmeterol (1,4-krotne zwiększenie stężenia maksymalnego (C_max) i 1,2-krotne zwiększenie AUC) i nie wiązało się z wystąpieniem ciężkich działań niepożądanych^1,2.

Działania niepożądane salmeterolu

Częstości działań niepożądanych podane w charakterystykach obu preparatów są zgodne i dotyczą standardowej dawki 50 mikrogramów dwa razy na dobę. Drżenia i tachykardia występują częściej po dawkach większych niż standardowa.

Ból głowy i drżenia

Ból głowy oraz drżenia mięśni są działaniem częstym (). Zwykle są przemijające i ulegają złagodzeniu w czasie regularnego stosowania^1,2.

⚠ Kołatanie serca, tachykardia i zaburzenia rytmu serca

Kołatanie serca jest działaniem częstym (), a tachykardia niezbyt częstym (). Zaburzenia rytmu serca, w tym migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy i skurcze dodatkowe, są działaniem bardzo rzadkim ()^1,2.

⚠ Hipokaliemia i hiperglikemia

Hipokaliemia jest działaniem rzadkim (), a hiperglikemia bardzo rzadkim (). Hipokaliemia może mieć ciężki przebieg i sprzyjać zaburzeniom rytmu serca^1,2.

⚠ Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości w postaci wysypki (świąd i zaczerwienienie) są działaniem niezbyt częstym (), natomiast reakcje anafilaktyczne, w tym obrzęk i obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli i wstrząs anafilaktyczny, są działaniem bardzo rzadkim ()^1,2.

⚠ Paradoksalny skurcz oskrzeli

Podobnie jak po innych lekach wziewnych, paradoksalny skurcz oskrzeli może wystąpić bardzo rzadko ()^1,2.

Zawroty głowy i zaburzenia psychiczne

Zawroty głowy są działaniem rzadkim (). Nerwowość występuje niezbyt często (), a bezsenność rzadko ()^1,2.

Kurcze i bóle mięśni oraz stawów

Kurcze mięśni są działaniem częstym (), a bóle stawów bardzo rzadkim ()^1,2.

Podrażnienie jamy ustnej i gardła, nudności oraz bóle w klatce piersiowej

Podrażnienie jamy ustnej i gardła, nudności oraz niespecyficzne bóle w klatce piersiowej są działaniem bardzo rzadkim ()^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a salmeterol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych umiarkowana liczba danych klinicznych dotyczących kobiet w ciąży nie wskazuje, aby salmeterol wywoływał wady rozwojowe lub działał szkodliwie na płód i noworodka, a badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję, z wyjątkiem szkodliwego działania na płód po bardzo dużych dawkach. W celu zachowania ostrożności zaleca się jednak unikanie stosowania salmeterolu w okresie ciąży^1,2.

Karmienie piersią a salmeterol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dane farmakodynamiczne i toksykologiczne dotyczące zwierząt wskazują, że salmeterol przenika do mleka, i nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie salmeterolu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety^1,2.

Produkty handlowe z salmeterolem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Serevent	aerozol inhalacyjny, zawiesina 25 mcg/dawkę	Rp
Serevent Dysk	proszek do inhalacji 50 mcg/dawkę	Rp